甘草藥理作用研究進(jìn)展

姜 雪 孫森鳳 王 悅 任俊潔

(山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355)

甘草(GlycyrrhizaeRadixetRhizoma)是豆科植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch)、脹果甘草(G.InflataBat.)或光果甘草(G.glabraL.)的干燥根及根莖，又名甜草[1]，是我國(guó)醫(yī)藥管理部門(mén)作為藥用而收載和管理的四大藥材之一，有“中藥之王”之稱(chēng)[2]。甘草多生長(zhǎng)于黃土丘陵，干旱、半干旱草原荒漠以及沙漠的邊緣地帶。甘草在臨床的應(yīng)用已有兩千多年的歷史，被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，《名醫(yī)別錄》中記有“生河西谷積沙山”，漢后歷朝將優(yōu)質(zhì)者列為貢品[3]，主要用于治療脈管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面的疾病[4，5]。本文就甘草主要化學(xué)成分的藥理作用對(duì)近年來(lái)的文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)概括。

1 藥理作用

1.1 甘草次酸

1.1.1抗炎作用

Ohtsuki等[6]認(rèn)為甘草次酸(GA)的抗炎作用是選擇性地抑制與花生四烯酸發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)的代謝酶—磷酯酶A2和脂加氧酶的活性，使前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無(wú)法產(chǎn)生，抑制前列腺素的合成與釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。Matsui等[7]選用人胎兒肺成纖維細(xì)胞系人胚肺成纖維細(xì)胞，以腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素4刺激構(gòu)建肺炎體外模型，發(fā)現(xiàn)18α、β-GA可以抑制嗜酸粒細(xì)胞趨化因子1的生成。動(dòng)物注射醋酸模擬炎癥引起的腹腔毛細(xì)血管通透性增加，在給予不同結(jié)構(gòu)的11-脫氧 GA衍生物后，可明顯降低血管的通透性，使染料滲出減少[8]。研究發(fā)現(xiàn)GA對(duì)異硫氰酸-1-萘酯誘導(dǎo)的急性肝內(nèi)膽汁淤積型肝炎有顯著保護(hù)作用[9]。

甘草次酸發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制可能是由于甘草次酸與氫化可的松的結(jié)構(gòu)相似，因而在肝 內(nèi)的代謝中產(chǎn)生了競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，增加了皮質(zhì)激素的活性[10]。

1.1.2腎上腺皮質(zhì)激素樣作用

張明發(fā)等[11]報(bào)道了甘草酸和甘草次酸是甾體激素代謝失活酶抑制劑，可提高內(nèi)源性和外源性皮質(zhì)激素的活性，甘草酸和甘草次酸又可作為配體，與皮質(zhì)激素受體結(jié)合呈現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素樣作用。

1.1.3對(duì)心肌缺血的影響

王蕊等[12]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)18β甘草次酸可抑制KCl對(duì)腦血管的收縮作用，提示細(xì)胞間縫隙連接參與腦血管收縮活動(dòng)。張?chǎng)┑萚13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明18β-甘草次酸可抑制KCl對(duì)大鼠RIA的收縮作用，其機(jī)制可能涉及18β- GA對(duì)縫隙連接的抑制。

1.1.4抗癌、抗腫瘤作用

高振北等[14]研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻遏細(xì)胞周期、抑制腫瘤 細(xì)胞侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤多藥耐藥等途徑發(fā)揮抗癌作用。徐淑梅等[15]發(fā)現(xiàn)了甘草次酸可以抑制U266細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其作用呈時(shí)間和濃度依賴(lài)性，其機(jī)理可能與阻滯細(xì)胞周期于G0/G1時(shí)期和抑制survivin基因的表達(dá)有關(guān)。

1.2 甘草黃酮

1.2.1抗腫瘤作用

趙世元等[16]建立S180小鼠肉瘤觀(guān)察甘草總黃酮對(duì)S180小鼠肉瘤抑瘤率和對(duì)其胸腺和脾臟重量的影響，建立H22肝癌腹水瘤模型觀(guān)察其對(duì)H22肝癌腹水瘤生命延長(zhǎng)率的影響。結(jié)果表明，甘草總黃酮能抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的發(fā)生，明顯增加H22腹水瘤小鼠的生命延長(zhǎng)率，并能增加肉瘤小鼠的胸腺指數(shù)，降低S180小鼠肉瘤的脾指數(shù)。

1.2.2抗自由基作用

有實(shí)驗(yàn)采用線(xiàn)栓法建立大鼠大腦動(dòng)脈(MCA)缺血再灌注模型，并用3種劑量(10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg)的甘草總黃酮灌服后，測(cè)定缺血2 h再灌注24 h時(shí)血清和腦組織中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮、一氧化氮合酶的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中高劑量GF能促進(jìn)大鼠MCA缺血再灌注24h后神經(jīng)功能恢復(fù)，GF能明顯降低血清、腦組織中MDA和一氧化氮含量，提高體內(nèi)SOD的活性，說(shuō)明GF對(duì)缺血再灌注腦損害有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過(guò)有效地抗自由基來(lái)實(shí)現(xiàn)的[17]。

1.2.3抗衰老作用

葉懷義等[18]給小鼠注射100%大黃煎液0.8 mL /只8 d，創(chuàng)建小鼠衰老模型，實(shí)驗(yàn)組給2.4 mg/kg的甘草黃酮，對(duì)照組給生理鹽水10 d。給藥組小鼠血清中SOD酶活力升高，而MDA量下降，小鼠抗應(yīng)激能力增強(qiáng)，小鼠體重增長(zhǎng)也快于對(duì)照組。表明甘草黃酮具有抗衰老作用。

1.3 甘草多糖

1.3.1抑菌作用

甘草多糖對(duì)細(xì)菌有較強(qiáng)抑制作用，對(duì)枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和釀酒酵母MIC值分別為：枯草芽孢桿菌6.25 μg/mL、大腸桿菌12.5 μg/mL、釀酒酵母12.5 μg/mL。甘草多糖對(duì)霉菌的抑制作用不顯著，對(duì)青霉菌無(wú)抑制作用[19]。

1.3.2調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用

GP在體內(nèi)外可以提高自然殺傷細(xì)胞的活性和抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，具有激活小鼠淋巴細(xì)胞增殖的作用，選擇性增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖力與活性，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的生成與分泌[20]。

1.3.3抗病毒作用

甘草多糖作為抗病毒制劑，可抑制艾滋病病毒合胞體的形成，降低腺病毒和柯薩奇病毒的吸附及減弱其進(jìn)入細(xì)胞的功能，從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞作用[21]。

1.3.4防治骨關(guān)節(jié)炎作用

李小軍等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，GP可促進(jìn)正常軟骨細(xì)胞釋放硫酸化糖胺聚糖，對(duì)抗H2O2造成的氧化損傷，具有顯著的促軟骨細(xì)胞增殖作用，推測(cè)GP具有防治骨關(guān)節(jié)炎作用。

1.4 甘草酸

1.4.1抗纖維化作用

田靜等[23]分別以18α-甘草酸及γ-干擾素治療以二甲基亞硝基胺造膜的大鼠纖維化模型，發(fā)現(xiàn)18α-甘草酸預(yù)治療和治療組纖維化程度與γ-干擾素相近，且明顯小于染毒時(shí)照組， 肝羥脯氨酸(HYP)、血清透明質(zhì)酸(HA)較染毒組明顯降低。有研究者發(fā)現(xiàn)甘草酸能對(duì)成纖細(xì)胞I、III型前膠原mRNA表達(dá)有抑制作用，提示甘草酸可能通過(guò)抑制其mRNA表達(dá)而使I、III型前膠原的合成減少起到抗纖維化的作用[24]。

1.4.2免疫調(diào)節(jié)作用

通過(guò)分別給無(wú)胸腺的小鼠和有胸腺的小鼠靜脈注射等劑量的甘草酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有胸腺的小鼠免疫力增強(qiáng)情況遠(yuǎn)強(qiáng)于無(wú)胸腺的小鼠，認(rèn)為甘草酸的免疫增加作用是依賴(lài)于T細(xì)胞的功能增加干擾素γ實(shí)現(xiàn)的[25]。

1.5 甘草查爾酮A

1.5.1抗炎作用

崔永明等[26]以二甲苯所致的小鼠耳腫脹和角叉菜膠所致的大鼠足腫脹研究了甘草查爾酮A的抗炎效果，結(jié)果表明甘草查爾酮A可以有效治療二甲苯所致的小鼠耳腫脹。三個(gè)劑量2.5、5和10 mg/kg的甘草查爾酮A均能顯著抑制角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。而0.1、0.5和1 μg/mL劑量的甘草查爾酮A也能顯著抑制COX-2的合成和活性。

1.5.2抗菌作用

Jiazhang Qiu等[27]通過(guò)免疫印跡檢查、腫瘤壞死因子的釋放實(shí)驗(yàn)、小鼠T細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)用來(lái)評(píng)價(jià)甘草查爾酮A對(duì)由金黃色葡萄球菌分泌的SEA和SEB的抑制效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：甘草查爾酮A可以顯著減少用以抑制甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分泌SEA和SEB的用藥劑量。

1.5.3抗瘧抗寄生蟲(chóng)

Lin Zhai等[28]在沒(méi)有破壞噬菌細(xì)胞細(xì)胞器的情況下，觀(guān)察到甘草查爾酮A改變了杜氏利什曼原蟲(chóng)前鞭毛體和無(wú)鞭毛體線(xiàn)粒體的亞顯微結(jié)構(gòu)，表明甘草查爾酮A通過(guò)抑制氧氣的吸收和二氧化碳的排出來(lái)抑制寄生蟲(chóng)的呼吸，且甘草查爾酮A可以抑制寄生蟲(chóng)線(xiàn)粒體脫氫酶的活性，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證明了甘草查爾酮A 可以改變利什曼原蟲(chóng)的線(xiàn)粒體的亞顯微結(jié)構(gòu)和功能，從而起到抗寄生蟲(chóng)的作用。

1.6 甘草甜素

1.6.1抗過(guò)敏反應(yīng)

田莉等[29]的研究表明甘草的抗過(guò)敏作用主要是甘草甜素發(fā)揮的，甘草甜素通過(guò)抑制腎臟中PGE2的合成和磷脂酶A2的活性，能夠明顯的阻止組胺，乙酰膽堿等過(guò)敏介質(zhì)的釋放，從而抑制某些過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚過(guò)敏癥。在實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)甘草甜素還可抑制由DNFB(二硝基氟苯)誘發(fā)的小鼠接觸性超敏反應(yīng)[30]。

1.6.2抗腫瘤作用

楊道科[31]發(fā)現(xiàn)甘草甜素能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞SGC- 7901凋亡，凋亡率與劑量呈正比例關(guān)系，可以顯著抑制癌細(xì)胞的增殖，也可抑制二甲基苯蒽啟動(dòng)和佛波醇酯促進(jìn)小鼠皮膚癌形成。小鼠飲用含甘草酸的水可明顯延長(zhǎng)皮膚癌發(fā)生前的潛伏期，顯著減少實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)的腫瘤發(fā)生[32]。

1.6.3抗炎作用

甘草甜素能夠明顯改善右旋糖酐硫酸酯鈉所致的結(jié)腸炎，明顯降低促炎癥因子的表達(dá)水平，降低結(jié)腸髓過(guò)氧化物酶活性，減少活性氧化物質(zhì)導(dǎo)致的脂質(zhì)蛋白變性及器官損傷[33]。

1.6.4免疫調(diào)節(jié)作用

甘草甜素可以促進(jìn)細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL-12p 40和IL-12p 70。Raphael等報(bào)道，給BALB/c小鼠腹腔注射甘草酸九天后，可觀(guān)察到白細(xì)胞總數(shù)、骨髓細(xì)胞數(shù)和α酯酶陰性細(xì)胞數(shù)顯著增多；若與抗原共同給藥則可升高脾中特異性抗體和溶斑形成細(xì)胞的數(shù)量，并且還可顯著抑制遲發(fā)性超敏反應(yīng)[34]。

2 結(jié) 論

近年來(lái)，由于科學(xué)技術(shù)和分子生物等技術(shù)的發(fā)展，甘草化學(xué)成分和藥理作用的研究從宏觀(guān)和微觀(guān)方面均有很大的發(fā)展。甘草及其復(fù)方的藥理作用應(yīng)用廣泛，不僅有很高的臨床價(jià)值，還廣泛應(yīng)用于食品、化工、 生態(tài)保護(hù)等領(lǐng)域。隨著我國(guó)中藥的迅猛發(fā)展，科研人員結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)手段，對(duì)甘草進(jìn)行徹底深入的藥理作用和臨床治療的研究，推動(dòng)并促進(jìn)甘草的藥用價(jià)值在臨床中醫(yī)學(xué)及其他各個(gè)領(lǐng)域中充分發(fā)揮其作用。

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