AA-PNH綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳輝，陳森

(天津市兒童醫(yī)院血液科，天津 300134)

AA-PNH綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳輝，陳森

(天津市兒童醫(yī)院血液科，天津 300134)

再生障礙性貧血-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征；兒童；流式細(xì)胞學(xué)；診斷

再生障礙性貧血-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(AA-PNH)綜合征在兒科比較罕見(jiàn)，尤其是10歲以下兒童。天津市兒童醫(yī)院于2015年7月收治1例該病患者，報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，男，9歲，乏力半月，發(fā)現(xiàn)面色蒼白半天入院。既往體健，父母及兩個(gè)姐姐均體健，家族史陰性。入院查體：體溫37.3℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓：100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)，神清，反應(yīng)好，呼吸平穩(wěn)，面色蒼白，四肢散在針尖大小出血點(diǎn)，雙下肢可見(jiàn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺(-)，腹軟，肝脾無(wú)腫大，四肢活動(dòng)自如。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)39 g/L，白細(xì)胞(WBC)2.88×109/L，中性粒細(xì)胞(N)0.35，淋巴細(xì)胞(L)0.60，單核細(xì)胞(M)0.05，血小板(PLT)6×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞(RET)3.19%。尿常規(guī)(-)。入院后行肝腎功能，自身抗體相關(guān)檢查無(wú)明顯異常，結(jié)合貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)無(wú)腫大，血常規(guī)示三系明顯減低，不除外再生障礙性貧血，行髂骨骨髓檢查：增生減低，G=16.5%，E=19.5%，G/E=0.85/1，全片未見(jiàn)巨核細(xì)胞，骨髓小粒細(xì)胞面積20%，以非造血細(xì)胞為主。不除外再生障礙性貧血(AA)。胸骨骨髓：增生活躍，G=33.5%，E=15.5%，G/E=2.16/1，全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞12個(gè)，部分骨髓小?？仗摚?xì)胞面積20%～40%，以非造血細(xì)胞為主，不除外AA。骨髓活檢：HE及PAS染色示骨髓增生極度低下(＜20%)，少量偏成熟階段粒紅系細(xì)胞散在分布，未見(jiàn)巨核細(xì)胞，成熟淋巴細(xì)胞比例增高，網(wǎng)狀纖維染色(MF-0級(jí))。骨髓活檢診斷結(jié)果：骨髓增生極度低下，造血細(xì)胞少見(jiàn)，考慮再生障礙性貧血。骨髓染色體核型分析：46，XY。骨髓免疫分型(-)。絲裂霉素、彗星實(shí)驗(yàn)(-)。因患兒網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，完善以下檢查：庫(kù)姆試驗(yàn)(-)；酸溶血試驗(yàn)示極弱陽(yáng)性；流式細(xì)胞儀檢測(cè)提示存在PNH克?。杭t細(xì)胞PNH克隆30.30%(CD59部分缺失4.3%，CD59完全缺失26%)，粒細(xì)胞PNH克隆31.8%。診斷AA-PNH綜合征。住院后予洗滌紅細(xì)胞、血小板輸注及對(duì)癥治療，向家屬交待病情，家屬要求行骨髓移植治療，因與兩個(gè)姐姐基因配型失敗，最后選擇加用環(huán)孢素、康力龍治療。

2 討論

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)是一種表現(xiàn)復(fù)雜多樣的臨床綜合征。其典型的臨床表現(xiàn)包括三種血液系統(tǒng)改變，即溶血性貧血，骨髓衰竭和易栓癥。其名稱只能涵蓋這種疾病的一個(gè)特點(diǎn)，雖然這往往是此病患者的主要臨床證據(jù)，但確實(shí)不能揭示該病臨床及病生理的復(fù)雜性。PNH是一種罕見(jiàn)病，全球發(fā)病率為1/1 000 000～5/1 000 000[1]，好發(fā)于中年人，青少年兒童及老年人較少見(jiàn)。PNH患者的全部或部分血細(xì)胞膜表面的一種糖酯結(jié)構(gòu)，即糖基磷酯酰肌醇(GPI)錨的缺失及由此導(dǎo)致的細(xì)胞滅活補(bǔ)體能力的下降是其發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。GPI蛋白是由定位于X染色體短臂22區(qū)1帶的稱為PIG-A的管家基因編碼的一組蛋白。雖然女性有一對(duì)PIG-A等位基因，但只有發(fā)生于有功能的X基因的突變才表現(xiàn)臨床癥狀，所以男女發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PIG-A突變是臨床發(fā)生PNH的必要條件，但并非足夠條件。研究表明，PIG-A突變非常常見(jiàn)，但發(fā)生PNH者只占其中的很小部分，而對(duì)于正常人而言，PNH克隆并無(wú)理由具備擴(kuò)增優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該同時(shí)存在使PNH克隆成為優(yōu)勢(shì)克隆的其他機(jī)制才能發(fā)生臨床上的PNH。目前最廣為接受的理論是PNH克隆可以逃避免疫介導(dǎo)的造血系統(tǒng)破壞[2]；而最近也有越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為PIG-A突變的干細(xì)胞的克隆擴(kuò)增僅僅是隨機(jī)現(xiàn)象，稱其為＂中立選擇(neutral evolution)＂理論，并通過(guò)建立的數(shù)學(xué)模型模擬了PIG-A突變基因隨機(jī)的在骨髓干細(xì)胞池中成為優(yōu)勢(shì)克隆的過(guò)程，而這恰好可以解釋PNH較罕見(jiàn)而PIG-A突變很常見(jiàn)的現(xiàn)象[3]。

PNH雖然是一組以血管內(nèi)溶血，全血細(xì)胞減少和血栓形成為特點(diǎn)的三聯(lián)征，但對(duì)于個(gè)體而言其主要臨床表現(xiàn)可能是大相徑庭的，并由此分為以下三類：(1)經(jīng)典的PNH，即以溶血為表現(xiàn)而無(wú)其他的骨髓異常；(2)伴有其他骨髓異常的PNH，經(jīng)常合并再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合征；(3)亞臨床PNH，即有PNH細(xì)胞而無(wú)臨床的溶血等表現(xiàn)，比如伴有GPI缺陷細(xì)胞的再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合征[4]。間歇性發(fā)生的急性血管內(nèi)溶血是PNH最經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，對(duì)于個(gè)體而言其嚴(yán)重程度不同與PNH克隆的數(shù)量規(guī)模及補(bǔ)體活性水平均有關(guān)。骨髓衰竭雖然是第二常見(jiàn)癥狀，但事實(shí)上PNH患者或遲或早會(huì)發(fā)展成為真正意義的再生障礙性貧血(AA)[5]；相應(yīng)的，再障患者約40%可以發(fā)現(xiàn)PNH克隆[6]。由此可見(jiàn)，再生障礙性貧血和PNH也許就是臨床表現(xiàn)不同的同一疾病，即所謂的AA-PNH綜合征。故有學(xué)者進(jìn)一步指出，由于其造血細(xì)胞質(zhì)和量均與其他溶血性疾病不同，PNH必須被理解為一種骨髓造血異常性疾病[7]。從某種角度看PNH可能是再生障礙性貧血患者機(jī)體對(duì)該病進(jìn)展的代償性反應(yīng)，即通過(guò)PNH克隆制造一定數(shù)量的成熟血細(xì)胞，即便這種克隆可能導(dǎo)致其他的問(wèn)題。

國(guó)內(nèi)的專家共識(shí)指出，以下情況需進(jìn)行PNH克隆初篩：(1)以血紅蛋白尿、尿含鐵血黃素陽(yáng)性和(或)血清游離血紅蛋白增高為主要表現(xiàn)的血管內(nèi)溶血。(2)無(wú)法解釋的溶血伴有鐵缺乏、腹痛或食管痙攣、血栓栓塞、血小板減少和(或)白細(xì)胞減少。(3)庫(kù)姆試驗(yàn)陰性、無(wú)明顯肝脾腫大、極少見(jiàn)紅細(xì)胞碎片、非感染性溶血性貧血。(4)骨髓衰竭癥：①懷疑或確診的AA或低增生性貧血，②難治性血細(xì)胞減少伴一系發(fā)育異常，③不明原因的血細(xì)胞減少癥。(5)不同尋常的血栓形成：①非常見(jiàn)部位血栓形成；肝靜脈(Budd-Chiari綜合征)、其他腹腔內(nèi)靜脈(門(mén)靜脈、脾靜脈等)、海綿竇、皮膚靜脈，②伴有溶血征象的血栓形成；③伴有全血少的血栓形成[8]。由于Ham試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)其敏感度和特異度均低于流式細(xì)胞術(shù)，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)是否存在GPI錨蛋白異常的細(xì)胞，特別是測(cè)定紅細(xì)胞CD55與CD59缺失已幾乎成為PNH診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。流式細(xì)胞術(shù)熒光檢測(cè)氣單胞菌溶素(FLAER)可以特異性結(jié)合GPI錨，對(duì)于較少的PNH克隆細(xì)胞檢測(cè)的敏感度更高，但由于需要白細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白水解酶作用，所以不能用于檢測(cè)紅細(xì)胞和血小板的PNH克隆[10]。

PNH的治療除支持治療外尚有抗補(bǔ)體治療藥物(艾庫(kù)組單抗)，但抗補(bǔ)體治療從機(jī)制上有保護(hù)PNH克隆的作用[11]，故目前認(rèn)為骨髓移植是唯一的根治方法[12]。本病兒科較罕見(jiàn)，且以溶血為首發(fā)癥狀者較少，客觀上增加了誤診率。但大齡組兒童及青春期者發(fā)病率遠(yuǎn)高于小年齡組，以及GPI缺陷者要多于臨床PNH患者等因素都提示兒科醫(yī)生應(yīng)警惕本病。

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1003—6350（2017）21—3599—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.052

陳輝。E-mail：10811763@qq.com

2017-05-06)