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    HPV感染與人類學(xué)相關(guān)因素的研究進(jìn)展

    2017-03-01 21:10:56王樂肖長義
    海南醫(yī)學(xué) 2017年18期
    關(guān)鍵詞:性伴侶年齡組感染率

    王樂,肖長義

    (三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室,湖北宜昌443003)

    HPV感染與人類學(xué)相關(guān)因素的研究進(jìn)展

    王樂,肖長義

    (三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室,湖北宜昌443003)

    人乳頭瘤病毒(HPV)是引起宮頸癌的重要致病因素,弄清HPV在人群中的感染流行與人類學(xué)相關(guān)因素之間的關(guān)系也一直是人們關(guān)注的問題。我們通過文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn),不同的地區(qū),年齡與HPV的檢出率及多型別檢出率的趨勢(shì)不同。大部分地區(qū)呈現(xiàn)出隨著年齡的增長,HPV感染率呈現(xiàn)出兩頭高中間低,雙峰分布的特點(diǎn)。妊娠數(shù)與HPV檢出率及多型別檢出率也可出現(xiàn)多種相關(guān)性。大致呈現(xiàn)出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者,生育數(shù)越多,感染率越高。對(duì)于大多數(shù)人群,性伴侶數(shù)越多其HPV檢出率及多型別檢出率也越高。不同的種族的HPV檢出率及HPV多型別感染檢出率有較大的差異。

    人類乳頭瘤病毒;人類學(xué)因素;年齡;妊娠

    人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)作為引起宮頸癌的重要致病因素,多年來,關(guān)于HPV在人群中的感染流行與人類學(xué)相關(guān)因素之間的關(guān)系,如年齡、性伴侶數(shù)、妊娠及種族等,一直是領(lǐng)域里的研究熱點(diǎn),并已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的研究成果。但是,仍然存在諸多問題有待弄清,尤其是在確定HPV感染與宮頸癌發(fā)生高危人群之間關(guān)系方面,仍然沒有達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)。本文擬就上述相關(guān)問題的近期研究進(jìn)展作一綜述,并作相應(yīng)的討論。

    1 與年齡之間的關(guān)系

    Camargo等[1]對(duì)2110名哥倫比亞婦女進(jìn)行了8個(gè)型別的HPV感染情況研究,發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長,各年齡組HPV總檢出率均較高,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但多重感染的檢出則是呈現(xiàn)了兩頭高、中間低的雙峰現(xiàn)象。結(jié)果顯示,897例HPV DNA陽性,陽性率為49.6%,581例為共感染,占HPV陽性檢出的64.8%。對(duì)各年齡段的感染情況和共感染的情況進(jìn)行分析,≤24歲組和≥55歲組最高,感染檢出率分別為52.0%和51.6%,HPV多重感染占比也最高,分別為70.4%和72.6%。第一高峰出現(xiàn)的原因?yàn)槭茉囌叩拿庖咔宄始白陨頎顩r較成熟女性低,所以更容易發(fā)生HPV感染。而老年組感染率升高可能與群體的免疫力下降有關(guān)。

    Liu等[2]在中國浙江省對(duì)15 267例婦科門診受檢者進(jìn)行研究,對(duì)收集到的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)和普通的HPV篩查,用芯片雜交檢測(cè)對(duì)檢測(cè)到的HPV進(jìn)行18個(gè)HR-HPV和5個(gè)LR-HPV基因分型。研究發(fā)現(xiàn)HPV總檢出率及多型別感染檢出率呈雙峰年齡分布??侶PV檢出率為22.8%(3 486/15 267),其中HPV多重感染占HPV檢出的17.4%(604/3 486)。HPV總檢出率呈雙峰年齡分布,在≤20歲年齡組有一個(gè)峰值(55.7%,54/152),而>60歲年齡組(35.5%,54/152)又有一個(gè)峰值。多型別感染的雙峰性更明顯。研究者認(rèn)為形成≤20歲年齡組的檢出率高峰的原因可能是低年齡的女性有更多的性伴侶,同時(shí)也可能與針對(duì)HPV的免疫未形成有關(guān);>60歲年齡組的檢出率高峰可能與更年期前后生理與免疫的失調(diào)有關(guān)。

    Otero-Motta等[3]對(duì)3 480例西班牙西北部的人群進(jìn)行研究,用低密度微排列法(low-density microarrays)進(jìn)行了35個(gè)HPV型別的分型檢測(cè)。根據(jù)其研究發(fā)現(xiàn),HPV檢出率隨年齡的增長也大致呈現(xiàn)雙峰分布,20~29歲組最高,隨后隨著年齡的增長逐漸下降,在45~55歲組再次出現(xiàn)一個(gè)小高峰。共有891例HPV檢測(cè)陽性,總檢出率為20.3%。在891例HPV陽性受檢者中,49.8%為多重感染。20~29歲年齡組HPV檢出率最高為49.6%,30~39歲年齡組HPV檢出率為21.7%,40~54歲年齡組HPV檢出率為17.7%。各年齡組多型別感染檢出的構(gòu)成比比較,20~29歲組最高,占53.4%(236/442),30~39歲組為47.2%,40~54歲組為44.9%。該研究顯示20~29歲組HPV總檢出率最高,隨著年齡的增長后逐漸降低,其原因可能是機(jī)體良好的免疫反應(yīng)對(duì)短暫的HPV感染產(chǎn)生了應(yīng)答。45~55歲出現(xiàn)的小高峰與更年期免疫力下降、HPV再感染及再活化有關(guān)。

    也有一些文獻(xiàn)顯示,HPV感染率呈現(xiàn)單峰分布的特點(diǎn),即感染高峰僅出現(xiàn)在青年階段。聶雙雙等[4]對(duì)成都地區(qū)2007-2011年間采集的9 399例臨床標(biāo)本的用反向點(diǎn)雜交法檢測(cè)顯示,陽性檢出率為36.94%。對(duì)2 751例HPV陽性的受檢者進(jìn)一步分析,≤20歲感染者占陽性檢出的14.39%,>20~30歲感染者占陽性檢出的44.02%,>30~40歲感染者占陽性檢出的25.30%,>40歲感染者占陽性檢出的16.28%。HPV檢出的主要年齡階段在21~30歲,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,呈現(xiàn)單峰分布的特點(diǎn),與上述調(diào)查的結(jié)果類似。Alhamlan等[5]對(duì)400例年齡25~65歲的女性進(jìn)行研究,其研究也顯示出單峰分布的特點(diǎn),在25~29歲年齡組HPV多型別檢出率最高,隨著年齡的增加其HPV檢出率降低。同時(shí)Brogaard等[6]對(duì)1 577例老年婦女(40~50歲)和2 920例年輕女性(22~32歲)進(jìn)行7年前瞻性的研究,其研究顯示中老年婦女和年輕婦女的HPV感染率分別為6.4%和10.7%,研究中老年婦女也沒有出現(xiàn)高峰。這兩個(gè)大齡組沒有出現(xiàn)高峰的原因可能是受檢老年女性未達(dá)到現(xiàn)在定義的老年60歲有關(guān)。

    同時(shí)也有文獻(xiàn)顯示與上述結(jié)果相反,即高峰僅出現(xiàn)在高齡組。Chen等[7]對(duì)48 559例中國潮州農(nóng)村婦女的宮頸細(xì)胞進(jìn)行收集,檢測(cè)是否有HR-HPV感染并確定其型別。研究將35~60歲每5歲分為一組,共分為五組,在35~55歲各段年齡組,檢出率為7.28%~7.88%,均低于總檢出率的7.89%,且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在55~60歲組的HR-HPV檢出率(9.39%,715/7 616)明顯高于其他組(P<0.001)。研究者認(rèn)為,中老年婦女出現(xiàn)的HPV檢出高峰,可能是因?yàn)樵诮^經(jīng)過渡期由生理及免疫紊亂造成的激素波動(dòng),引起HPV持續(xù)感染或者潛伏HPV再激活,使HPV檢出率出現(xiàn)一個(gè)高峰。而出現(xiàn)單峰可能是該研究所選取的研究對(duì)象的年齡偏大有關(guān)。

    Pista等[8]對(duì)2 326例葡萄牙本土、年齡18~64歲、來自于婦產(chǎn)科門診和性病門診婦女的宮頸標(biāo)本進(jìn)行了HPV感染及型別情況進(jìn)行了調(diào)查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示隨著年齡的增加,HPV的檢出率及多型別感染的檢出率基本保持隨年齡增加,比率逐漸下降的趨勢(shì)。18~19歲組和20~24歲組感染率(27.0%和28.8%)和多重感染率(35.1%和43.2%)最高,50~50歲組和60~64歲組感染率最低(5.7%和5.6%),但60~64歲組多重感染為何突然達(dá)到45.5%(5/11),研究者分析,可能與老年組HPV再活化有關(guān),也可能與樣本量有限有關(guān)。

    根據(jù)以上文獻(xiàn)可知,不同地區(qū),HPV的總檢出率與多重感染檢出率與年齡有趨勢(shì)差異。在大部分地區(qū)表現(xiàn)出一定的雙峰分布特點(diǎn)。HPV的檢出率與年齡的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究才能得出。同時(shí)以上結(jié)果也提示我們要更好的預(yù)防HPV感染,可以在第一次HPV感染高峰前進(jìn)行HPV疫苗接種,以降低HPV感染率。在更年期前后進(jìn)行多次HPV篩查同時(shí)結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè),來減低宮頸癌的發(fā)生率。

    2 與妊娠之間的關(guān)系

    Soto等[9]對(duì)1 810例具有不同文化背景的來自哥倫比亞不同地區(qū)婦女的宮頸癌篩查標(biāo)本進(jìn)行了研究,研究發(fā)現(xiàn)隨著妊娠次數(shù)的增加,HPV的總檢出率明顯呈下降的趨勢(shì),但多型別感染的比例未見明顯變化。HPV的總的檢出率為49.4%(894/1810),在HPV陽性人群中,多重檢出率占65.2%(583/894)。對(duì)受檢者妊娠經(jīng)歷進(jìn)行分析,HPV檢出率:無者為58.6%(68/116),1~2個(gè)者為48.9%(303/619),3~4個(gè)者為50%(309/618),≥4個(gè)者為22%(180/388)。多重檢出率:無者為63.2%(43/68),1~2個(gè)者為65.7%(199/303),3~4個(gè)者為63.4%(196/309),≥4個(gè)者為67.2%(121/180)。該研究者分析認(rèn)為,研究中出現(xiàn)無生育者的HPV總檢出率較生育≥4個(gè)者高的情況,可能系無生育者存在更多的危險(xiǎn)性性行為,例如在一生中有更多的性伴侶。同時(shí)無生育者也可能同時(shí)服用了激素類避孕藥以避免生育,而服用的雌激素和/或孕激素可能在增加新的HPV和/或HPV持續(xù)感染中有作用(例如,增加癌基因的表達(dá)及降低自身免疫應(yīng)答),也有研究表明激素類避孕藥主要是增加了HPV的持續(xù)感染[10]。

    Chaturvedi等[11]對(duì)5 871例有性生活的哥斯達(dá)黎加?jì)D女用SPF10/LiPA25方法對(duì)HPV進(jìn)行25個(gè)型別的分型確定,結(jié)果:不同妊娠數(shù)組HPV感染率的檢出無明顯變化,但在多型別感染方面有差異。按妊娠經(jīng)歷劃分,多型別檢出率無者為41.5%(505/1 218),1個(gè)者為26.7%(355/1 328),2個(gè)者為22.1%(133/601),≥3個(gè)者為31.4%(77/245)。與前一研究相比,其趨勢(shì)大致相同,隨著妊娠數(shù)目的增加,多型別的檢出率降低,無妊娠者HPV多型別感染高于其他組。

    而一項(xiàng)來自尼日利亞的研究與前面的報(bào)道完全不同,Manga等[12]對(duì)209例在尼日利亞東北部岡貝進(jìn)行HPV篩查的女性進(jìn)行研究,檢出率為48.1%。結(jié)果,HPV檢出率未生育者為54.5%(6/11),生育一胎者為15.4%(2/13),多產(chǎn)者為35.6%(32/90),更多產(chǎn)者為62.3%(48/77),極多產(chǎn)者為80.0%(12/15)。研究結(jié)果顯示,未生育者的HPV檢出率較高,且隨著妊娠數(shù)的增加HPV檢出率越來越高。出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因可能與該實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)不充足,存在抽樣誤差;同時(shí)也可能因?yàn)槎啻蔚纳a(chǎn),造成了宮頸的損傷,而宮頸的損傷進(jìn)一步增加了HPV感染的概率,最終導(dǎo)致隨著妊娠數(shù)的增加,HPV感染率出現(xiàn)了增加。

    根據(jù)以上的文獻(xiàn),我們可以得出結(jié)論;在妊娠數(shù)為零的婦女中,因?yàn)榭赡艽嬖诟唢L(fēng)險(xiǎn)性行為;或長期使用避孕藥,引起激素變化等一系列原因致使HPV檢出率明顯高于其他組。而隨著妊娠數(shù)的增加,HPV檢出率無明顯變化,但是多次妊娠造成的宮頸損傷可能會(huì)增加HPV感染幾率,致使HPV檢出率增加。對(duì)于這種狀況,我們需要進(jìn)一步增加HPV知識(shí)的宣傳,加大HPV疫苗的覆蓋面,增加篩查力度,生產(chǎn)時(shí)保護(hù)產(chǎn)道等有利措施,以此來降低HPV感染率。

    3 與性伴侶數(shù)量之間的關(guān)系

    Winer等[13]對(duì)420例進(jìn)行HPV檢測(cè),其結(jié)果顯示相對(duì)于6個(gè)月之內(nèi)無性伴侶的女性,擁有新的、臨時(shí)的、隨意的性伴侶或者同時(shí)擁有≥1位性伴侶,其感染高型別HPV的幾率大于2.81倍(95%CI,1.38~5.69倍)。Bannurah等[14]對(duì)537例埃塞爾比亞的婦女進(jìn)行混合捕獲DNA測(cè)試(Hybrid Capture 2 DNA test),結(jié)果顯示:1位性伴侶、2位、≥3位HR HPV的檢出率分別為13%(55/414)、24%(25/106)、35%(6/17)。該研究同樣發(fā)現(xiàn)隨著性伴侶數(shù)目的增加,HR-HPV的檢出率上升。

    Howell Jones等[15]的研究也顯示了相似的規(guī)律,隨著性伴侶數(shù)目的增加,HR HPV的檢出率上升。Howell Jones等[15]收集全英格蘭各地、年齡低于25歲的進(jìn)入全國衣原體篩查項(xiàng)目(NCSP)或骨盆腔感染預(yù)防項(xiàng)目(POPI)的一部分婦女殘余的外陰-陰道式子標(biāo)本,用HC2和Roche Linear Array(LA)HPV Genotyping Test進(jìn)行HPV DNA測(cè)試。結(jié)果,多型別HPV檢出率與多性伴侶高度相關(guān),無論是NCSP各組(39.6%),還是POPI組(25.4%),多性伴侶者的HPV檢出率明顯高于單一性伴侶人群(27.2%和12.2%,P<0.01)。

    得出相似規(guī)律的還有Couture等[16],他對(duì)220例在不同場(chǎng)地從事性工作的年輕女性(15~29歲)進(jìn)行HPV分型研究。過去的一個(gè)月調(diào)查者的HPV總檢出率及HPV多型別檢出率分別為:新的伴侶數(shù)≤5為31.3%(31/99)和9.1%(9/99);新的伴侶數(shù)6~15為38.0%(27/71)和11.3%(8/71);新的伴侶數(shù)≥16為65.3%(32/49)和40.0%(20/49)。該研究顯示隨著新增性伴侶數(shù)增加,其HPV總檢出率和多型別檢出率均增加。

    以上研究都提示我們,隨著性伴侶數(shù)的增多,HPV的感染率增高。出現(xiàn)這一現(xiàn)象與受檢者的危險(xiǎn)性性行為有關(guān)。性伴侶越多其HPV感染幾率也越大,多型別感染幾率也越大。

    4 與種族之間的關(guān)系

    Rettig等[17]對(duì)620例(79%)白人婦女和161例(21%)黑人婦女進(jìn)行研究,其結(jié)果顯示至少有三種HPV型別感染白人的感染率明顯低于黑人。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因與黑人的行為習(xí)慣(如更多的性伴侶,更早的發(fā)生性交等),兩者所處的生活環(huán)境的差別,兩者的文化教育程度的差異有關(guān)。

    Moosa等[18]在巴林王國2010年10月和2011年11月間對(duì)571例門診患者進(jìn)行的相關(guān)研究。最終檢測(cè)571例患者中有57例(9.8%)HPV DNA檢測(cè)陽性,這57例中28例(4.9%)為單型別感染,15例(2.6%)為多型別感染,13例(2.3%)為未知?jiǎng)e型別感染。巴林婦女的HPV陽性比例為6.7%(31/464),非巴林婦女的HPV陽性比例為23.4%(25/107)。對(duì)其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后,研究者認(rèn)為,非巴林婦女感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)較巴林婦女高(調(diào)整比值比:3.7,95%CI:1.9~7.6,P=0.000 2)。出現(xiàn)這一現(xiàn)象是否與種族優(yōu)勢(shì)有關(guān)或者與種族自身的生活習(xí)慣有關(guān)還需進(jìn)一步研究證明。

    Grimminger等[19]研究分析了2006-2008年年齡18~65歲的來自兩所鄉(xiāng)村美洲印第安人(AI)保留區(qū)診所的AI婦女(n=235)和同一地區(qū)的一所城鎮(zhèn)診所的白人婦女(n=246)宮頸標(biāo)本內(nèi)HPV存在的狀況。共檢測(cè)36個(gè)型別的HPV。AI婦女HPV感染的陽性率相對(duì)于白人更高(42%vs23%,P<0.001),且包括更多的混合感染(19%vs7%,P=0.001)。使AI的HPV陽性率較白人高,考慮社會(huì)學(xué)因素,土著人表現(xiàn)出與多重感染高關(guān)聯(lián),可能歸于本民族的文化特性(如性活動(dòng)開始的早,性傳播疾病的預(yù)防少)。此外,還可能與不同種族和遺傳相關(guān)聯(lián)的行為上的差異(如HLA等位基因分布)有關(guān)。

    李麗等[20]對(duì)883例新疆維吾爾族婦女進(jìn)行研究,研究發(fā)現(xiàn)新疆維吾爾族婦女的HPV檢出率明顯低于中國漢族女性。結(jié)果,883例研究對(duì)象總HPV檢出率為8.27%(73/883)。這一結(jié)果可能與維吾爾族人群特定的宗教信仰與生活方式有關(guān)(維吾爾族很少與外族通婚,HPV感染率很少受到其他民族的影響),也可能與維吾爾族男性出生后均接受包皮環(huán)切減少了HPV的感染有關(guān),同時(shí)也可能與種族因素以外的因素有關(guān)。

    不同種族HPV感染率及HPV多型別感染率存有較大差異,可能的原因包括不同種族對(duì)HPV的易感性存在差異,也可能還包括不同種族的性行為習(xí)慣、生活方式和文化影響等。

    5 小結(jié)

    不同的地區(qū)、年齡與HPV的檢出率及多型別檢出率的趨勢(shì)不同。大部分地區(qū)呈現(xiàn)出隨著年齡的增長,HPV感染率呈現(xiàn)出兩頭高中間低,雙峰分布的特點(diǎn)。對(duì)于這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是否與女性本身隨年齡變化而變化的激素水平有關(guān),還需要研究人員進(jìn)一步的研究。

    妊娠數(shù)與HPV檢出率及多型別檢出率也可出現(xiàn)多種相關(guān)性。大致呈現(xiàn)出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者,生育數(shù)越多,感染率越高。對(duì)于未生育者HPV感染率較生育者高這一現(xiàn)象,我們應(yīng)進(jìn)一步對(duì)未生育者進(jìn)行更深入的研究,了解其更多相關(guān)信息,從而對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行合理的解釋。

    對(duì)于大多數(shù)人群,性伴侶數(shù)越多其HPV檢出率及多型別檢出率也越高,結(jié)果基本符合流行病學(xué)規(guī)律。HPV感染可以通過HPV相關(guān)知識(shí)的普及及減少性伴侶數(shù)來降低HPV的感染。

    不同種族的HPV檢出率及HPV多型別感染檢出率有較大的差異。這種種族差異現(xiàn)象首先要排除不同種族性行為習(xí)慣、生活方式和文化等對(duì)HPV感染的影響。有研究顯示同一族群的HPV型別之間可能有更高的共感染機(jī)會(huì)[21]。HPV感染與種族之間的關(guān)系可能還需更多、更精細(xì)化的研究予以證明。

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    A

    1003—6350(2017)18—3016—04

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    10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.027

    湖北省自然科學(xué)基金(編號(hào):2011CDC002)

    肖長義。E-mail:xiaochy@ctgu.edu.cn

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