丁苯酞膠囊聯(lián)合氟西汀對(duì)卒中后抑郁患者的療效及神經(jīng)功能缺損的影響

吳迎春

【摘要】 目的：探討丁苯酞膠囊聯(lián)合氟西汀對(duì)卒中后抑郁（PSD）患者抑郁和神經(jīng)功能缺損的臨床療效。方法：將最后確定的80例PSD患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。兩組患者都給予氟西汀治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊治療，治療8周后分別用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）、臨床神經(jīng)功能缺損量表（CSS）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)價(jià)兩組患者的療效。結(jié)果：兩組患者治療前后NIHSS、CSS、HAMD評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論：丁苯酞軟膠囊聯(lián)合氟西汀治療PSD后抑郁癥狀和神經(jīng)功能的康復(fù)療效更加顯著，有協(xié)同治療效果。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞軟膠囊； 氟西??； 卒中后抑郁； 神經(jīng)功能； 療效

【Abstract】 Objective：To explore the clinical effect of combination of Butylphthalide capsule and Fluoxetine in the treatment of post-stroke depression （PSD）.Method：Eighty PSD patients were randomly divided into observation group and control group，40 cases in each group.Both the groups were given Fluoxetine，the observation group was given additional Butylphthalide capsule.After treatment 8 weeks，the clinical effects of two groups were measured by National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS），Chinese Stroke Scale（CSS） and Hamilton Depression Scale （HAMD） .Result：Compared before and after treatment，the clinical effects of the NIHSS， CSS and HAMD in two groups，there were significantly difference（P<0.01），and the observation group of those were better than control group （P<0.01）.Conclusion：Butylphthalide capsule combined with Fluoxetine shows better clinical efficacy in the treatment of depressive symptoms and neurological function.

【Key words】 Butylphthalide capsule； Fluoxetine； Post-stroke depression； Nervous function； Effect

First-authors address：Ordos Central Hospital，Ordos 017000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.032

卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是腦卒中后常見并發(fā)癥，可影響患者的生活質(zhì)量和肢體功能恢復(fù)[1]，增加認(rèn)知功能損害及死亡率[2]。PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，新版指南推薦首選選擇性五羥色胺再攝取抑制劑SSRIs進(jìn)行治療[3]，氟西汀被廣泛應(yīng)用于臨床治療PSD，療效肯定，不良反應(yīng)少。大量的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)丁苯酞具有獨(dú)特的、明顯的抗急性腦缺血作用[4]，但它對(duì)PSD的療效國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，兩藥聯(lián)合使用治療PSD的研究還未見報(bào)道，本研究探討丁苯酞膠囊聯(lián)合氟西汀治療卒中后抑郁的臨床療效及神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月-2014年5月本科收入院治療的急性缺血性卒中患者312例，根據(jù)PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)共86例患者被診斷為PSD并隨機(jī)分為兩組，每組各43例。觀察組采用丁苯酞聯(lián)合氟西汀治療，其中男28例，女15例，年齡45～74歲，平均64.7歲；對(duì)照組采用為氟西汀治療，其中男26例，女17例，年齡47～68歲，平均66.1歲。對(duì)所有患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)的評(píng)估，兩組患者性別、年齡、治療前病情程度（NIHSS和CSS評(píng)分）及HAMD抑郁評(píng)定比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄂爾多斯市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT和/或MRI證實(shí)的缺血性卒中患者[5]；②抑郁癥符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)評(píng)分≥18分；③患者及家屬同意本試驗(yàn)治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神疾病病史或家族史；②存在明顯智能障礙，失語，嚴(yán)重構(gòu)音障礙及意識(shí)障礙患者；③嚴(yán)重的肝、腎功能病變患者。

1.3 方法 兩組患者治療前均給予心理疏導(dǎo)、血糖控制、血壓控制、營(yíng)養(yǎng)支持及血脂調(diào)節(jié)等常規(guī)治療措施，對(duì)照組每天早餐后服用氟西汀治療，起始劑量20 mg/d，2周內(nèi)根據(jù)病情變化需要調(diào)整給藥劑量加至40 mg/d。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用氟西汀（服藥方法與劑量同對(duì)照組），同時(shí)加用丁苯酞軟膠囊200 mg/次，3 次/d，兩組療程均為8周。

1.4 療效評(píng)定 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）和1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》（China Stroke Scale，CSS）對(duì)患者神經(jīng)功能缺失進(jìn)行評(píng)價(jià)，用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）對(duì)患者抑郁癥狀改善進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)兩組患者在治療前（卒中發(fā)病2周內(nèi)）和治療后8周的指標(biāo)變化，同時(shí)進(jìn)行血液常規(guī)和血生化檢查，觀察不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組各有3例脫落，完成80例。治療后兩組NIHSS、CSS及HAMD評(píng)分均有不同程度改善，其中觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。兩組治療前及治療后8周患者的血常規(guī)及肝腎功能均無異常，無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，以心境低落、興趣減退或精力疲乏為主要的臨床特征，如果不能得到及時(shí)有效與規(guī)范治療，會(huì)導(dǎo)致巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)WHO疾病負(fù)擔(dān)報(bào)道，抑郁癥所致疾病負(fù)擔(dān)在全球非感染性疾病中列首位，占10%，近似于所有癌癥所致疾病負(fù)擔(dān)（11%）[7]。卒中后抑郁（PSD）是腦卒中后常見并發(fā)癥，發(fā)病率更高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和肢體功能恢復(fù)[1]，增加認(rèn)知功能損害及死亡率[2]。2015年加拿大卒中最佳實(shí)踐推薦：鑒于PSD的高患病率，所有卒中患者都應(yīng)視為有PSD高風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)行篩查[8]，早期識(shí)別、準(zhǔn)確診斷和及時(shí)治療具有十分重要的臨床意義。

PSD治療的總體原則，綜合運(yùn)用心理治療、藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練等多種治療手段，以期達(dá)到最佳的治療效果[9]。在參照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時(shí)，充分遵循個(gè)體化治療的原則并考慮風(fēng)險(xiǎn)因素及患者（家屬）意愿等，選擇治療手段及治療藥物，應(yīng)注意監(jiān)控和評(píng)估治療的依從性、療效、不良反應(yīng)及癥狀復(fù)發(fā)的可能性。選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑類（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）能選擇性抑制突觸前5-HT神經(jīng)末梢，對(duì)5-HT的再攝取而產(chǎn)生療效，為目前一線抗抑郁藥，其中氟西汀作為SSRI的代表藥物，被國(guó)內(nèi)外指南一致推薦用于PSD的首選藥物之一而廣泛應(yīng)用于臨床，其主要藥理作用可阻斷突觸前膜對(duì)5-羥色胺的再攝取，提高突觸間隙5-羥色胺的含量而達(dá)到抗抑郁作用，副作用較小。氟西汀不但可以緩解抑郁癥狀，而且可以改善患者日常生活能力和神經(jīng)功能缺損，可能與其在5-羥色胺再攝取抑制中作用較強(qiáng)，選擇性較高，可使腦中去甲腎上腺素受體下調(diào)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。臧麗娥等[10]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀能不同程度減少PSD模型大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞中TNF-α、IL-1含量，提高IL-6的含量而發(fā)揮作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀在改善腦卒中患者抑郁及神經(jīng)功能缺損中效果理想[11-12]。腦卒中患者多為老年人群，新一代抗抑郁藥氟西汀更適合老年人腦卒中后抑郁，它的半衰期長(zhǎng)，安全性好[13]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，氟西汀可明顯降低漢密爾頓抑郁量表分值[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用氟西汀治療PSD后8周患者的NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分及HAMD評(píng)分改善明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），進(jìn)一步證實(shí)了對(duì)PSD的患者使用氟西汀不僅可以改善抑郁癥狀，同時(shí)可以促進(jìn)神經(jīng)功能缺失的恢復(fù)。

大量的研究證實(shí)丁苯酞直接作用于缺血區(qū)腦線粒體，提高線粒體膜流動(dòng)性及呼吸鏈復(fù)合酶活性，減輕線粒體膜電位的下降，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，提高腦內(nèi)ATP和磷酸肌酸水平，提高缺血耐受，調(diào)節(jié)腦缺血狀態(tài)下腦能量代謝，減少自由基的生成，增加缺血區(qū)腦血流量，減小梗死面積，減輕腦水腫，從而改善腦缺血后神經(jīng)功能缺損[15]。另外丁苯酞有促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，增加微血管數(shù)量，重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)微血管結(jié)構(gòu)形態(tài)相對(duì)完整 增加缺血區(qū)灌注，減少梗死后出血的作用[16]，從而通過多途徑、多環(huán)節(jié)阻斷腦缺血引起的病理生理過程，保護(hù)神經(jīng)元，修復(fù)神經(jīng)功能。丁苯酞對(duì)PSD中的作用國(guó)內(nèi)報(bào)道少見，隋汝波等[17]研究發(fā)現(xiàn)恩必普可明顯降低PSD時(shí)某些致炎性細(xì)胞因子水平，而增加抗炎性細(xì)胞因子水平從而穩(wěn)定細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，證實(shí)恩必普的抗炎作用為PSD的防治提供了新的思路及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)帕羅西汀、丁苯酞軟膠囊聯(lián)合治療療效優(yōu)于單獨(dú)使用帕羅西汀，相比于帕羅西汀，氟西汀臨床應(yīng)用更廣泛且更加價(jià)廉，但是關(guān)于氟西汀聯(lián)合丁苯酞治療PSD卻鮮有報(bào)道[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合氟西汀治療PSD患者的療效較單純使用氟西汀癥狀改善更明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明長(zhǎng)期聯(lián)合治療對(duì)抑郁癥狀的改善具有更好的效果，兩藥聯(lián)合治療PSD有協(xié)同治療效果，與陸強(qiáng)彬等[19]研究結(jié)果相似。

臨床研究已經(jīng)明確丁苯酞主要的副作用是引起ALT和AST不同程度的升高，但以輕度和中度升高為主，超過正常者2倍以上者較少，停藥后可恢復(fù)至正常水平，對(duì)血常規(guī)和其他血液的生化指標(biāo)無明顯影響，本研究中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。符達(dá)峰等[20]報(bào)道丁苯酞治療急性腦梗死患者60例，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高3例，經(jīng)停藥及予以護(hù)肝治療1周后恢復(fù)正常，與本研究相似。

綜上所述，丁苯酞膠囊聯(lián)合氟西汀對(duì)卒中后抑郁患者的抑郁癥狀及神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)具有較好的改善作用，可以發(fā)揮協(xié)同作用，而且不良反應(yīng)少。本研究存在一些不足，本研究為單中心設(shè)計(jì)，樣本量相對(duì)較小，且觀察時(shí)間較短，今后應(yīng)開展多中心大樣本長(zhǎng)期隨訪研究，以期得到更加詳實(shí)的觀察資料。另外患者因卒中所致神經(jīng)功能損害程度不同，以及綜合治療的不同可能對(duì)后期結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

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