白介素—31與特應(yīng)性皮炎的相關(guān)性研究進(jìn)展

焦春秀+趙鋆+劉桂芬

【摘要】 白介素-31（interleukin-31，IL -31）是新近發(fā)現(xiàn)的一種與皮膚慢性炎癥、瘙癢相關(guān)細(xì)胞因子。特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹、變應(yīng)性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、皮膚原發(fā)性淋巴瘤和肥大細(xì)胞增多癥的患者表現(xiàn)出血清中IL-31水平升高和皮膚中IL-31 mRNA增加，而且血清中IL-31水平與特應(yīng)性皮炎的活動(dòng)性相關(guān)。在本綜述中，筆者總結(jié)IL-31與特應(yīng)性皮炎的相關(guān)性研究進(jìn)展，通過(guò)了解其受體和信號(hào)通路可以更好地了解AD的發(fā)病機(jī)制，為開(kāi)發(fā)出新的治療方法提供思路。

【關(guān)鍵詞】 特應(yīng)性皮炎； 濕疹； 白介素-31； 瘙癢

【Abstract】 Interleukin-31（IL-31） is a newly discovered cytokine associated with chronic skin inflammation and pruritus.Patients with atopic dermatitis，chronic spontaneous urticaria，allergic contact dermatitis，prurigo nodularis，primary cutaneous lymphoma and mastocytosis exhibit increased serum levels of IL-31 protein and elevated IL-31 mRNA in the skin.And，IL-31 serum levels have been reported to be correlate with disease activity in atopic dermatitis.In the present review，we particularly focus on studies investigating the role of IL-31 in atopic dermatitis.We conclude that growing knowledge about IL-31，its receptors and signaling pathways serve to better understand the pathogenesis of atopic dermatitis and may lead to the development of novel treatment approaches.

【Key words】 Atopic dermatitis； Interleukin-31； Eczema； Pruritus

First-authors address：Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.36.039

IL-31屬于IL-6細(xì)胞因子家族，目前的研究表明，IL-31對(duì)慢性炎癥的誘導(dǎo)起主要作用[1]，當(dāng)組織暴露于環(huán)境中，IL-31調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫和獲得性免疫的免疫進(jìn)程[2]。在不同的皮膚疾病以及炎癥性腸道疾病中發(fā)現(xiàn)血清IL-31水平升高[3]。此外，IL-31進(jìn)一步刺激分泌的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶[4]。

1 IL-31的細(xì)胞來(lái)源

Dillon等[1]最早從人活化T細(xì)胞和小鼠睪丸cDNA文庫(kù)中分別克隆出人源性和鼠源性IL-31 cDNA，發(fā)現(xiàn)IL-31主要表達(dá)于激活的Th2細(xì)胞，其功能受體為A型IL-31受體（Interleukin-31 Receptor A，IL-31RA）與抑瘤素M受體（oncostatin M receptor，OSMR） 結(jié)合組成的異源二聚體復(fù)合物。此后的研究證實(shí)CD4+T細(xì)胞特別是活化的Th2細(xì)胞、外周血和皮膚歸巢CD45R0 CLA+T細(xì)胞是IL-31主要的細(xì)胞來(lái)源[5]。另一項(xiàng)研究顯示，人外周血單個(gè)核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、未成熟及成熟樹(shù)突狀細(xì)胞經(jīng)紫外線照射或過(guò)氧化氫處理后產(chǎn)生IL-31 mRNA和IL-31蛋白，同時(shí)過(guò)氧化氫可導(dǎo)致表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚纖維母細(xì)胞中IL-31 mRNA的表達(dá)適度上調(diào)[6]。IL-31延遲嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，顯著激發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞分泌促炎癥細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6以及特應(yīng)性皮炎相關(guān)趨化因子CXCL1、CXCL8、CCL2和CCL18，但對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞無(wú)影響[5]。Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)表明，嗜酸性粒細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的直接相互需要IL-31誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[7]。

IL-31受體A（IL-31RA）、GPL130樣受體（gp130-like receptor，GPL）和gp130 樣單核細(xì)胞受體（gp130-like monocyte receptor，GLM-R）為3種不同的IL-31受體變異體[8]，前兩種又各有4種不同的剪接變體?；罨膯魏思?xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、背根神經(jīng)節(jié)和角質(zhì)形成細(xì)胞可表達(dá)IL-31受體復(fù)合物[2]。此外，有報(bào)道稱原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞構(gòu)成表達(dá)IL-31功能性復(fù)合物，而且發(fā)現(xiàn)皮膚纖維母細(xì)胞表達(dá)IL-31RA[9]。IL-31與其功能受體復(fù)合物IL-31RA和 OSMR結(jié)合后，可不同程度的激活JAKSTAT、MAPK和Pi3K/Akt三條通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)功能[10]。

IL-31激活人原代角質(zhì)形成細(xì)胞中STAT-3磷酸化，當(dāng)IL-31被TLR-2配體或Th1和Th2相關(guān)細(xì)胞因子預(yù)激活后作用增強(qiáng)，CCL2分泌增多。而在特應(yīng)性皮炎患者的角質(zhì)形成細(xì)胞表現(xiàn)為TLR-2表達(dá)受損。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)IL-31是人原始角質(zhì)形成細(xì)胞中的一個(gè)功能角色，而且TLR-2配體與IL-31有一定關(guān)聯(lián)性[11]。endprint

在一項(xiàng)采用多克隆純化的結(jié)核菌素特異的T細(xì)胞克隆蛋白衍生物的實(shí)驗(yàn)中[12]，IL-31在所有Th2克隆實(shí)驗(yàn)中都被表達(dá)，但在Th1、Th17、Th22克隆實(shí)驗(yàn)中不表達(dá)。而當(dāng)Th1克隆加入IL-4培養(yǎng)后能夠表達(dá)IL-31，說(shuō)明這些克隆表達(dá)IL-31依賴IL-4的自分泌[12]。而金黃色葡萄球菌外毒素可顯著上調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-31RA，同時(shí)IL-31mRNA和IL-31蛋白水平也增加[13]。此外，IL-31增強(qiáng)IL-1β、IL-6和IL-18的分泌，提示在金黃色葡萄球菌外毒素刺激活化的人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，IL-31具有誘導(dǎo)促炎反應(yīng)的功能[13]。在后續(xù)的研究中，金黃色葡萄球菌外毒素刺激人巨噬細(xì)胞后引起IL-31和IL-31受體上調(diào)[14]。因此，IL-31來(lái)源于多種活化或未活化的免疫細(xì)胞。

2 特應(yīng)性皮炎與IL-31

特應(yīng)性皮炎又稱異位性皮炎、過(guò)敏性濕疹，伴有顯著瘙癢，反復(fù)發(fā)作，是急性及慢性炎癥混合存在的濕疹性皮膚病。在世界范圍內(nèi)普遍發(fā)病，大多出現(xiàn)在出生后的第1年，兒童發(fā)病率10%～20%，成人發(fā)病率2%～9%[15]。

2.1 IL-31與特應(yīng)性皮炎病情嚴(yán)重程度相關(guān)且參與皮膚瘙癢的進(jìn)程 IL-31被認(rèn)為在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用。有研究者發(fā)現(xiàn)在AD患者的皮損處發(fā)現(xiàn)IL-31升高，而且這些AD患者病情嚴(yán)重程度與血清中IL-31水平呈正相關(guān)[16]。而Katarzyna Siniewicz-Luzeńczyk等[17]研究發(fā)現(xiàn)AD患兒血清IL-31水平顯著高于健康兒童。嚴(yán)重的瘙癢是特應(yīng)性皮炎的主要癥狀，IL-31通過(guò)活化感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞上的IL-31受體導(dǎo)致瘙癢[13]。近來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)IL-31和胃泌素釋放肽參與皮膚瘙癢的進(jìn)程，在不遠(yuǎn)的將來(lái)可能可以通過(guò)監(jiān)測(cè)IL-31和胃泌素釋放肽進(jìn)行瘙癢的評(píng)估 [18]。

以往的研究中觀察到特應(yīng)性皮炎患者的血漿或血清IL-31水平升高，不僅是特應(yīng)性皮炎患者IL-31表達(dá)增加，而且在變應(yīng)性接觸性皮炎患者中也增加[19]。在這兩種疾病中，IL-31的表達(dá)與Th2型細(xì)胞因子IL-4和IL-13的表達(dá)相關(guān)[19-20]。此外，已知的特應(yīng)性皮炎相關(guān)的細(xì)胞因子有IL-5、IL-13和TNF-α，以及新發(fā)現(xiàn)的重要的細(xì)胞因子IL-17。當(dāng)皮膚接觸抗原后IL-17可能是驅(qū)動(dòng)氣道炎癥反應(yīng)[21]。對(duì)特應(yīng)性皮炎患者以及變應(yīng)性接觸性皮炎患者皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，不考慮疾病的嚴(yán)重程度及血清IgE水平，IL-31 mRNA水平增加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。另一方面，在特應(yīng)性皮炎患者血清IL-31水平與疾病的活動(dòng)性及嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。

同樣，在另一項(xiàng)研究中，調(diào)查55例特應(yīng)性皮炎患者，與對(duì)照組相比，IL-31血清水平顯著升高[22]。此外，血清IL-31水平與血清總IgE水平和瘙癢的主觀強(qiáng)度有關(guān)。而且，血清IL-31水平與血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、病情嚴(yán)重程度、瘙癢的程度之間的具有特定的關(guān)系。在經(jīng)金黃色葡萄球菌外毒素刺激實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)金黃色葡萄球菌外毒素刺激后特應(yīng)性皮炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞與健康對(duì)照組外周血單個(gè)核細(xì)胞相比IL-31的分泌明顯增加[23]。

在兒童特應(yīng)性皮炎患者中，與對(duì)照組相比，無(wú)論是活躍期還是靜止期血清IL-31水平顯著升高[16]。特應(yīng)性皮炎病情嚴(yán)重的患者與疾病的嚴(yán)重程度中等或較輕的患者相比，血清IL-31水平顯著增高，血清IL-31水平增加與嚴(yán)重程度評(píng)分呈正相關(guān)[16]。

其他調(diào)查結(jié)果顯示，與其他皮膚病相比，在特應(yīng)性皮炎浸潤(rùn)細(xì)胞中IL-31免疫反應(yīng)性增加[24]。例如，在特應(yīng)性皮炎患者炎性浸潤(rùn)的皮膚活檢標(biāo)本中IL-31表達(dá)增加，而在其他Th2誘導(dǎo)皮膚瘙癢疾病患者（包括蕈樣肉芽腫病、惡性網(wǎng)狀細(xì)胞血癥性紅皮病和斑禿）的皮膚活檢中IL-31和IL-31RA蛋白的免疫反應(yīng)性均未增加[24]。

2.2 IL-31間接通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞和次級(jí)介質(zhì)發(fā)揮其瘙癢效應(yīng) Szegedi等[25]觀察到特應(yīng)性皮炎患者產(chǎn)生IL-31的T細(xì)胞數(shù)增加，而且在這些患者血液中IL-31水平與CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-31的頻率以及與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。而且，在與嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的直接相互作用共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)IL-31刺激后顯著誘導(dǎo)和增強(qiáng)釋放特應(yīng)性皮炎有關(guān)炎癥趨化因子CXCL1、CXCL8、CXCL10、CCL2和CCL5，以及促炎細(xì)胞因子IL-6[9]。在通過(guò)IL-31激發(fā)特應(yīng)性皮炎患者的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)中， IL-31不能誘導(dǎo)即刻的瘙搔癢反應(yīng)，IL-31發(fā)揮其瘙癢效應(yīng)是間接通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞和次級(jí)介質(zhì)而并非通過(guò)刺激其自身在皮膚神經(jīng)上的受體[26]。李曉靜等[27]用不同濃度的IL-31作用于人角質(zhì)形成細(xì)胞株（Hacat細(xì)胞），IL-31作用Hacat細(xì)胞后，細(xì)胞NT4 mRNA表達(dá)和上清NT4含量均增加。提示IL-31可能與Hacat細(xì)胞上IL-31受體功能復(fù)合物結(jié)合影響Hacat細(xì)胞功能，促進(jìn)NT4表達(dá)，IL-31可能通過(guò)NT4途徑參與瘙癢。

2.3 特應(yīng)性皮炎發(fā)病IL-31的表達(dá)相關(guān) 對(duì)整個(gè)IL-31基因序列進(jìn)行測(cè)序可證實(shí)IL-31的多態(tài)性。一項(xiàng)關(guān)于特應(yīng)性皮炎和非過(guò)敏性濕疹與IL-31基因變異的關(guān)聯(lián)分析中，證實(shí)普通IL-31單體與非過(guò)敏性濕疹顯著相關(guān)[28]。此外，分析外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）在健康個(gè)體中可以誘導(dǎo)IL-31 mRNA的表達(dá)興奮，在某些高度單倍型純合子個(gè)體中，這一現(xiàn)象更為顯著，這表明改變IL-31基因表達(dá)是一種疾病因素促進(jìn)因子。有研究表明不同的IL-31多態(tài)性與特應(yīng)性皮炎和非特應(yīng)性手部濕疹的病情進(jìn)展有關(guān)[29]。在特應(yīng)性皮炎中，IL-31基因變異頻率顯著高于的對(duì)照組，而且，在變異基因型與中度特應(yīng)性皮炎病情嚴(yán)重程度相關(guān)，中度瘙癢和IL-31基因型之間的關(guān)聯(lián)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。

3 IL-31相關(guān)的AD動(dòng)物模型endprint

IL-31和IL-31受體表達(dá)的作用也被研究在動(dòng)物模型中。NC/Nga小鼠被認(rèn)為是理想的人類AD模型。在自發(fā)性特應(yīng)性皮炎NC/Nga小鼠模型中，可觀察到瘙癢引起的頻繁搔抓行為，且高IL-31 mRNA的表達(dá)與頻繁的搔抓行為有關(guān)[31]。此外，高表達(dá)IL-31的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)類似人類的特應(yīng)性皮炎癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重瘙癢性、脫毛、濕疹性皮膚損害[1，32]。而在特應(yīng)性皮炎小鼠模型中抗IL-31抗體有明顯的抑制小鼠搔抓行為的作用[33-34]，再次證明，IL-31調(diào)節(jié)瘙癢起著重要的作用。同時(shí)有研究者通過(guò)單一的皮內(nèi)注射IL-31誘導(dǎo)小鼠持續(xù)的搔抓行為[35]。此外，57%自然發(fā)生的特應(yīng)性皮炎的狗檢測(cè)出血清IL-31水平顯著增多，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)Beagle犬注射IL-31可引起短暫的瘙癢行為[36]。

4 展望

IL-31和IL-31 mRNA水平已在不同的疾病尤其是過(guò)敏性疾病進(jìn)行了深入的研究。在特應(yīng)性皮炎疾病的研究中，IL-31的表達(dá)最主要與瘙癢有關(guān)，IL-31水平與特應(yīng)性皮炎疾病的嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)，但I(xiàn)L-31在特應(yīng)性皮炎疾病中發(fā)揮瘙癢的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究?？傊壳暗臄?shù)據(jù)表明血清IL-31和IL-31 mRNA水平是特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度的潛在的診斷指標(biāo)。此外，針對(duì)IL-31靶向治療策略是有望成為治療特應(yīng)性皮炎的一種有效方法。

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（收稿日期：2016-10-19） （本文編輯：程旭然）endprint