IL—18及PAPP—A水平與冠心病患者冠脈病變程度相關(guān)性分析

辛瑞軍+王克志　王立波

【摘要】 目的：研究冠心病患者冠脈病變程度與血清白介素-18（IL-18）和妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）之間的關(guān)系，探討血清IL-18和PAPP-A在CHD發(fā)生發(fā)展中的可能作用以及它們在ACS早期診斷中的價值。方法：選取120例經(jīng)冠狀動脈造影證實的冠心病患者，其中穩(wěn)定型心絞痛組（SAP組）40例、不穩(wěn)定型心絞痛組（UAP組）40例、急性心肌梗死組（AMI組）40例，另選40例非冠心病患者為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測四組研究對象的血清IL-18與PAPP-A水平。比較冠心病不同病變程度與IL-18、PAPP-A水平的關(guān)系，以及冠狀動脈Gensini評分與IL-18、PAPP-A水平的相關(guān)性。結(jié)果：AMI組與UAP組的血清IL-18、PAPP-A水平及Gensini積分均顯著高于對照組與SAP組（P<0.05）。左主干病變組與三支病變組的血清IL-18、PAPP-A水平與單支病變組、雙支病變組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。IL-18、PAPP-A水平與冠狀動脈Gensini評分均呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：血清中IL-18、PAPP-A水平與冠狀動脈病變程度密切相關(guān)，可反應(yīng)心肌受損的嚴重程度，它們有可能成為動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的敏感指標，對冠心病的危險分層具有重要臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 急性冠脈綜合征； 白介素-18； 妊娠相關(guān)血漿蛋白A

冠心病（coronary heart disease，CHD）已成為目前威脅人類健康和生命的主要疾病之一，始終是醫(yī)學領(lǐng)域研究的熱點。冠心病患者發(fā)生急性冠脈事件的后果十分兇險，常危及生命，是冠心病患者死亡的主要原因。冠脈造影、血管內(nèi)超聲檢查雖然能準確診斷，但畢竟是有創(chuàng)檢查。如何在急性心血管事件發(fā)生前與發(fā)生早期準確地檢查出與冠脈病變的程度、心肌受損的嚴重程度有關(guān)的生化指標，對CHD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評估均有重要價值。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)炎癥和金屬蛋白酶可能參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成過程，并且可作為反映斑塊穩(wěn)定性的敏感標志物，在CHD的形成發(fā)展過程中起著重要的作用[1]。而動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）被認為是一個主動的有免疫系統(tǒng)參與的炎癥性過程，而不是單純的脂質(zhì)浸潤。白介素-18（Interleukin-18，IL-18）是近幾年來發(fā)現(xiàn)的一種多效能前炎癥因子和炎癥標記物，其與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2-4]。IL-18不但加速動脈粥樣硬化的進展，而且使AS不穩(wěn)定性增加，易于破裂[5]。妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）是一種與鋅結(jié)合的金屬基質(zhì)蛋白酶。并且發(fā)現(xiàn)PAPP-A參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，并且與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，能幫助醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)CHD高危組人群，是診斷反應(yīng)斑塊穩(wěn)定程度的一種新的血清學標志物[6-8]。目前，國內(nèi)關(guān)于血清IL-18、PAPP-A與CHD關(guān)系的研究的資料不多，同時檢測血清IL-18與PAPP-A水平與CHD的關(guān)系報道更少。本文通過檢測CHD患者入院后24 h內(nèi)血清IL-18和PAPP-A水平，探討它們在CHD發(fā)生發(fā)展中的可能作用以及它們在ACS早期診斷中的價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月-2016年3月在本院心內(nèi)科住院接受冠狀動脈造影的冠心病患者120例，其中男60例，女60例，年齡42～75歲，平均（60.40±7.60）歲，將其分為穩(wěn)定型心絞痛組40例、不穩(wěn)定型心絞痛組40例、急性心肌梗死組40例。確診為非冠心病患者40例作為對照組，其中男19例，女21例，年齡43～72歲。四組的年齡、性別、高血壓病、吸煙史、糖尿病等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。入選標準：（1）SAP的診斷標準：勞力性心絞痛持續(xù)3個月以上或心電圖負荷試驗陽性。（2）UAP的診斷標準：近48 h內(nèi)有靜息或自發(fā)性心絞痛發(fā)作至少1次，無或有輕微心肌壞死標記物的升高。（3）AMI的診斷根據(jù)WHO標準：最新的歐洲和美國心肌梗死定義，胸痛持續(xù)30 min以上；典型心電圖的改變；在癥狀發(fā)生后24 h內(nèi)，cTn的峰值超過正常對照值的99個百分位。（4）對照組：均為臨床癥狀不典型，且經(jīng)冠狀動脈造影或冠脈CTA檢查未發(fā)現(xiàn)任何可辨認斑塊或狹窄，并除外經(jīng)心電圖（包括Holter檢查等）證實的自發(fā)性心絞痛或變異型心絞痛患者。（5）近1個月內(nèi)未服用過阿司匹林、他汀類等降脂藥物。剔除標準：除外肝臟、腎臟以及甲狀腺疾病史，近3個月來有大手術(shù)史或嚴重創(chuàng)傷史、血栓栓塞性疾病、全身感染性疾病、惡性腫瘤、妊娠、自身免疫性疾病及血液系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法 所有患者于入院24 h內(nèi)采集靜脈血5 mL，置于分離膠真空采集管中，60 min后，3000 r/min離心10 min后取上清液，置于-70 ℃冰箱中待測，擇期采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測，各項指標均按照統(tǒng)一標準，一批次完成檢測。血清IL-18和PAPP-A水平測定應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）進行測定，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 評價標準 冠脈造影病變嚴重程度通過Gensini制定的冠狀動脈評分進行評估，采用Judkins法，依據(jù)冠脈造影結(jié)果，采用Gensini積分系統(tǒng)評估冠脈病變程度，對每支血管病變程度進行定量評定：無狹窄為0分，狹窄<25%為1分，狹窄程度在26%～50%為2分，狹窄程度在51%～75%為4分，狹窄程度在76%～90%為8分，狹窄程度在91%～99%為16分，全部狹窄為32分，每例患者冠脈病變程度的最終積分為各分支血管積分之和。

1.4 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，主要統(tǒng)計指標均進行正態(tài)檢驗及方差齊性檢驗，組間均數(shù)比較采用LSD法，相關(guān)性分析采用Pearson法，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，α=0.05（雙側(cè)）為檢驗水準，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。endprint

2 結(jié)果

2.1 四組IL-18、PAPP-A水平及Gensini積分比較 AMI組與UAP組中血清IL-18、PAPP-A水平及Gensini積分均顯著高于正常對照組與SAP組（P<0.05）；AMI組雖均略高于UAP組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；SAP組也均略高于正常對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 血清IL-18、PAPP-A水平與Gensini積分相關(guān)性分析 冠心病患者血清IL-18、PAPP-A水平與Gensini積分均呈正相關(guān)（P<0.05）。

3 討論

炎癥已成為冠心病發(fā)生發(fā)展過程中的核心因素，并且可能是冠心病早期最重要的始動環(huán)節(jié)。早在1999年美國哈佛大學心血管病學家Ross教授等人就提出了著名的ROSS理論，認為冠心病是血管壁的一種慢性炎癥性疾病，動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的每一個環(huán)節(jié)均與炎癥有關(guān)。IL-18是一個多效能的前炎性介質(zhì)，其通過炎癥或免疫調(diào)節(jié)等機制，參與冠心病動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展及破裂的整個過程[9]。Blankenberg等[10]經(jīng)過大規(guī)模前瞻性研究后提出IL-18水平是冠心病事件發(fā)生的一個獨立預(yù)測因子，并且價值高于CRP、纖維蛋白原、IL-6等其他炎癥因子。IL-18作為一種前炎性細胞因子，可激活單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和內(nèi)皮細胞而促發(fā)炎癥反應(yīng)，參與動脈粥樣硬化的過程[11-12]。并且發(fā)現(xiàn)隨著CHD病變程度的加重，IL-18表達量明顯增加[13]。研究表明，在CHD患者中，冠脈三支病變組IL-18水平顯著高于單支組和雙支組，雙支組高于單支組。顯示血清IL-18濃度與冠狀動脈的病變程度有其相關(guān)性[14-15]。通過本試驗研究發(fā)現(xiàn)，UAP組、AMI組血清中IL-18濃度均顯著高于SAP組和對照組（P<0.05），AMI組略高于UAP組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），SAP組與正常對照組比較，差異也無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；三支病變和左主干病變患者IL-18濃度均顯著高于單支和雙支病變患者（P<0.05）；冠心病患者的IL-18濃度與冠狀動脈造影Gensini積分均呈正相關(guān)（P<0.05）。提示血清中IL-18水平可反映冠狀動脈病變嚴重程度。

PAPP-A最初在孕婦的血液中發(fā)現(xiàn)，主要分布于多種組織尤其在巨噬細胞和成纖維細胞中。研究發(fā)現(xiàn)它在糜爛斑塊和破裂斑塊中大量表達，參與局部的炎癥反應(yīng)，可作為一種斑塊不穩(wěn)定的標記[16]。在冠心病的發(fā)展過程中，伴隨著慢性炎癥的發(fā)展及病情的加重，血清PAPP-A濃度逐漸升高[17]。文獻[6]研究顯示，PAPP-A與穩(wěn)定型心絞痛冠脈病變范圍與復(fù)雜程度有關(guān)，并且能夠早期發(fā)現(xiàn)高危急性冠脈綜合征患者。Cosin-Sales等[18]研究發(fā)現(xiàn)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者中PAPP-A多支病變明顯高于單支病變和對照組，推測PAPP-A是冠心病患者發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測因子，可用來識別存在易損斑塊的冠心病患者。楊慎先等[19]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈病變程度與PAPP-A有顯著相關(guān)性。同時PAPP-A還通過對胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4（IGFBP-4）的蛋白水解作用引起游離胰島素樣生長因子-I（IGF-I）釋放增加及其生物活性增強，也可導(dǎo)致纖維帽變薄，斑塊脆性增加和破裂[20-21]。通過本試驗研究發(fā)現(xiàn)UAP組、AMI組的血清PAPP-A濃度均明顯高于SAP組和正常對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三支病變和左主干病變患者PAPP-A濃度均顯著高于單支和雙支病變患者（P<0.05）；AMI組和UAP組的PAPP-A濃度與冠狀動脈造影Gensini積分均呈正相關(guān)（P<0.05）。在排除了其他可能影響PAPP-A水平升高的因素之后，血液中PAPP-A的水平越高，提示冠狀動脈病變程度可能越嚴重，發(fā)生ACS的可能性就越大。

通過本試驗觀察進一步表明IL-18與PAPP-A水平與冠狀動脈病變程度密切相關(guān)，可反應(yīng)心肌受損的嚴重程度，具有重要的臨床意義。

參考文獻

[1]田彩霞，李艷，夏尊恩，等.急性冠脈綜合征患者血漿炎性標志物及血脂水平分析[J].微循環(huán)學雜志，2006，16（2）：46-48.

[2] Ehrin J，David A，Marc S.Inflammatory biomarkers in acutecoronary syndromes[J].Circulation，2006，113（9）：e382-e385.

[3]周軍，鄧桂元，楊天倫，等.急性冠狀動脈綜合征患者血漿IL -18水平與全球急性冠狀動脈事件注冊評分的相關(guān)性[J].中南大學學報：醫(yī)學版，2014，39（6）：570-576.

[4] Liu Y，Jiang H，Liu W，et al.Effects of fluvastatin therapyon serum interleukin-18 and interleukin-10 levels in patients with acute coronary syndrome[J].Acta Cardiol，2010，65（3）：285-289.

[5] Blankenberg S，Tiret L，Bickel C.Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina[J].Circulation， 2002，106（1）：24-30.

[6]吳小凡，陳韻岱，王綠婭.新的易損斑塊血清標志物妊娠相關(guān)蛋白A研究進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2010，10（2）：359-361.

[7]金中淦，宗明，顧宇英，等.妊娠相關(guān)蛋白A在急性冠脈綜合征中的臨床應(yīng)用價值[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2012，35（4）：359-363.endprint

[8]吳凡，張薔，杜鑫，等.妊娠相關(guān)蛋白A對老年急性冠脈綜合征患者的預(yù)后價值[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（11）：1151-1154.

[9]付琳，欒穎.白介素-18與心血管疾病[J].心臟雜志，2014，26（1）：101-103.

[10] Blankenberg S，Luc G，Ducimetiere P，et al.Interleukin-18 and the Risk of Coronary Heart Disease in European Men：The Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction （PRIME）[J].Circulation，2003，108（20）：2453-2459.

[11]劉暢，肖晗，韓江莉，等.白細胞介素18與心血管疾病關(guān)系的研究進展[J].中國心血管雜志，2016，21（3）：251-255.

[12]黃瑛，林英忠，陸政德，等.急性冠脈綜合征患者血漿IL-18結(jié)合蛋白和IL-18水平變化及意義[J].臨床心血管病雜志，2015，31（1）：23-26.

[13]葉廣寧，黃曉渝，歐家滿，等.冠心病患者血清Cys C、IL-18水平及臨床意義探討[J].中華全科醫(yī)學，2012，10（6）：880，943.

[14]許愛華，李元紅，及心.白介素-18在急性心肌梗死患者冠脈血管病變中的濃度表達及臨床意義探討[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2011，10（23）：1824-1825.

[15]丁梟偉，楊新春，王華，等.白介素-18等炎性標記物與冠狀動脈病變程度的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，8（3）：177-179.

[16]朱雁洲，陳良龍.易損斑塊的診斷進展[J].心血管病學進展，2008，29（1）：67-70.

[17]代建軍，代鳳蓮，張曉春，等.冠心病患者高敏C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9及妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平及臨床意義[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2012，4（3）：240-242.

[18] Cosin-Sales J，Kaski J C，Christiansen M，et al.Relationship among pregnancy associated plasma protein-A levels，clinical characteristics， and coronary artery disease extent in patients with chronic stable angina pectoris[J].European Heart Journal，2005，26（20）：2093-2098.

[19]楊慎先，張艷霞.ACS患者血清Scd40L及PAPP-A水平與易損斑塊的相關(guān)性[J].重慶醫(yī)學，2015，44（10）：1401-1403.

[20] Consuegra-Sanchez L，F(xiàn)redericks S，Kaski J C.Pregnancy-associated plasma protein-A （PAPP-A） and cardiovascular risk[J].Atherosclerosis，2008，203（2）：346-352.

[21] Conover C A，Harrington S C，Bale L K，et al.Surface association of pregnancy-associated plasma protein-A accounts for its colocalization with activated macrophages[J].Ajp Heart & Circulatory Physiology，2007，292（2）：1360-1366.

（收稿日期：2016-09-02） （本文編輯：張爽）endprint