原發(fā)性肝癌微創(chuàng)治療的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

李 志，張劍權(quán)，周 帥

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院肝膽外科，海南 ?？?570208)

原發(fā)性肝癌微創(chuàng)治療的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

李 志，張劍權(quán)，周 帥

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院肝膽外科，海南 海口 570208)

原發(fā)性肝癌(PLC)包括肝細(xì)胞肝癌(HCC)、膽管細(xì)胞肝癌(cholangiocarcinoma)及二者混合型，其中，肝細(xì)胞肝癌(常簡稱肝癌)是最常見的肝臟惡性腫瘤，占肝癌的95%左右。肝癌是全球第五大惡性腫瘤，其死亡率排在所有腫瘤的第三位，僅次于胃癌和食管癌。近年來，隨著微創(chuàng)技術(shù)的廣泛發(fā)展，無論是外科的腫瘤根治性切除，還是中晚期肝癌的介入治療，以及最近興起的干細(xì)胞“移植”治療等，均為肝癌的診療提供了具有創(chuàng)傷小、安全性高、療效確切、組織損傷小、患者容易接受等優(yōu)勢的各種治療方法，在肝癌的常規(guī)及術(shù)前、術(shù)后治療中擁有廣泛的應(yīng)用前景。

原發(fā)性肝癌；微創(chuàng)治療；研究進(jìn)展

肝癌是全世界第五大常見癌癥，是男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，而對于女性來說，它是常見癌癥和癌癥相關(guān)死亡的第六大原因[1]。除了肝移植外，手術(shù)切除腫瘤已被接受作為肝癌的有效局部治療方法，肝癌治療技術(shù)創(chuàng)新和外科技術(shù)的進(jìn)步提高了肝癌手術(shù)切除的安全性[2]。此外，腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic hepatectomy，LH)作為肝癌的微創(chuàng)治療方法之一正在日益普及[3]。本文重點(diǎn)討論肝癌微創(chuàng)治療方法的最新進(jìn)展，包括LH、機(jī)器人肝切除術(shù)(robotic liver resection)、肝分隔與門靜脈結(jié)扎術(shù)分期肝切除術(shù)(ALPPS)及干細(xì)胞移植等微創(chuàng)治療技術(shù)。

1 外科手術(shù)-微創(chuàng)治療進(jìn)展

1.1 腹腔鏡肝切除術(shù) 一般來說，手術(shù)切除是治療肝癌的首選方法[4-5]。自20世紀(jì)90年代Gagner等[6]報道以來，肝膽外科醫(yī)生越來越多地采用腹腔鏡肝切除術(shù)。日本的一項(xiàng)國際調(diào)查[7]顯示，88%的參與中心現(xiàn)已采用腹腔鏡肝切除術(shù)，而其中的大多數(shù)(76%)中心將LH的適應(yīng)證限于左半肝肝段切除或肝周圍部分切除，而其他四分之一的機(jī)構(gòu)已經(jīng)應(yīng)用腹腔鏡完成肝臟后部的肝大部分切除術(shù)或腫瘤切除，一些機(jī)構(gòu)也認(rèn)為腹腔鏡方法對于供肝切除術(shù)也是可行的。其他許多研究也表明，對于嚴(yán)格選擇的病例行LH是安全可行的[7-9]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腹腔鏡可切除的肝段在肝臟的外周段(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段)，而肝臟右側(cè)的高段和深段(Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ段)的腫瘤不能行腹腔鏡切除[7，10]。而新的研究認(rèn)為，肝臟的所有部分都可以行LH[10-11]。Parks等[10]于2013年完成了對1 002例患者肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)的腹腔鏡與開放性肝切除術(shù)的長期預(yù)后的Meta分析，得出腹腔鏡和開放性肝切除術(shù)術(shù)后一年生存率沒有差別的結(jié)論。Rao等[9]的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述也表明，與開腹肝切除術(shù)相比，LH術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率更低，術(shù)中術(shù)后輸血需求更少。此外，Cheung等[12]的研究不僅認(rèn)為肝癌LH患者住院時間較短、失血量較少，手術(shù)時間也縮短，并且術(shù)后無病存活期更長。然而，目前肝癌腹腔鏡肝切除術(shù)的長期益處仍有爭議。

1.2 機(jī)器人肝切除術(shù) 由于達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)的商業(yè)化，機(jī)器人系統(tǒng)現(xiàn)在正用于甚至是最復(fù)雜的微創(chuàng)外科手術(shù)。肝臟機(jī)器人手術(shù)于2003年第一次被報道以來[13]，許多研究表明機(jī)器人肝切除是安全可行的[14-15]。與傳統(tǒng)腹腔鏡相比，機(jī)器人系統(tǒng)更便于外科醫(yī)生進(jìn)行精細(xì)的解剖和精確的體內(nèi)縫合操作，可進(jìn)行所有肝段的切除和復(fù)雜的肝門解剖，以及膽道腸的重建[16]?？偟膩碚f，肝癌機(jī)器人肝切除的手術(shù)適應(yīng)證與LH相同，但是機(jī)器人系統(tǒng)的使用可以改進(jìn)微創(chuàng)性肝大部切除術(shù)的某些方式[15]。對于肝臟后上段的病變，機(jī)器人系統(tǒng)手術(shù)比腹腔鏡更容易[17]，由于機(jī)器人系統(tǒng)的設(shè)備和超聲引導(dǎo)下專用機(jī)器人探針等技術(shù)，克服了LH在后上部肝臟切除安全性上的技術(shù)限制[18]。Wakabayashi等[19]報道了使用機(jī)器人系統(tǒng)經(jīng)胸腔鏡通過隔膜的方法切除位于Ⅷ段的肝癌。最近有機(jī)器人輔助下腹腔鏡肝尾狀葉部分切除術(shù)的報道[20]。因此，隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加，腫瘤位置不再是機(jī)器人手術(shù)的禁忌證。但由于機(jī)器人手術(shù)費(fèi)用高、操作要求高等，限制了其廣泛應(yīng)用。

1.3 ALPPS 肝癌的主要根治性治療是R0切除，而術(shù)后肝衰竭(PLF)是肝切除術(shù)后最常見的死亡原因，因此PLF是肝癌根治性切除的最大障礙[21]。Makuuchi等[22]1990年首次報道了門靜脈栓塞(PVE)用于誘導(dǎo)左半肝肥大，以增加肝大部分切除治療肝門膽管癌的安全性。后來，Adam等[23]使用了2期肝切除術(shù)(TSH)在雙側(cè)肝腫瘤患者中實(shí)現(xiàn)了R0切除。作為一種替代技術(shù)，門靜脈結(jié)扎(PVL)可獲得與PVE相似或更好的效果[24]。2012年，Schnitzbauer等[25]率先提出了一種新的方法：將肝分區(qū)和門靜脈結(jié)扎聯(lián)合用于分期肝切除術(shù)，即ALPPS。然而，該方法的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)68%，住院患者死亡率高達(dá)12%，引起了很大爭議。在2015年，Petrowsky等[26]根據(jù)前人的研究使用了ALPPS的改進(jìn)方法，稱之為部分ALPPS(p-ALPPS)，這種方法降低了原始ALPPS術(shù)后的死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率，但是由于病例數(shù)較少，目前還不能推薦使用。盡管ALPPS有其獨(dú)特的優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)它可促進(jìn)腫瘤生長。Oldhafer等[27]最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，7例患者中有6例在ALPPS后腫瘤復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間為8個月，同時，他們發(fā)現(xiàn)ALPPS與PVE對促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面有相似的作用。目前對于ALPPS和TSH，尚無有力的證據(jù)來證實(shí)哪種方法對有未來殘留肝臟不足的肝癌患者更有利，此外，ALPPS術(shù)后患者5年生存率也需要進(jìn)一步研究，以證實(shí)ALPPS的有用性，以及確定其適應(yīng)證，以便選擇更合適的患者。

2 消融治療技術(shù)進(jìn)展

2.1 射頻消融(RFA)RFA目前臨床上應(yīng)用最廣泛的消融方法之一。Peng等[28]的研究表明，對于直徑≤2.0 cm的肝癌，尤其是中央型，RFA的療效甚至優(yōu)于手術(shù)治療。Lencioni等[29]則認(rèn)為，RFA對不超過2.0 cm的早期肝癌治療效果較好，而不適合于直徑＞5 cm者，可作為前者的一線療法。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，靠近膽囊窩、膈肌、腸管等部位的肝癌是經(jīng)皮RFA相對禁忌證，隨著RFA技術(shù)的改進(jìn)，現(xiàn)在也可以行RFA治療，而且治療效果也較理想[30]。Mizandari等[31]的研究證實(shí)，對于肝癌合并門靜脈癌栓的患者，使用血管內(nèi)RFA可使門靜脈獲得不同程度的再通。

2.2 經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI) PEI目前廣泛應(yīng)用于臨床，對小肝癌療效確切。由于無水乙醇在腫瘤組織內(nèi)彌散能力有限且分布不均勻，尤其有瘤內(nèi)間膜存在時，因而腫瘤壞死率較低，治療效果不佳，需反復(fù)多次多點(diǎn)注射治療[32]。Matayoshi等[33]最新研究認(rèn)為，在治療得當(dāng)?shù)那闆r下，PEI可達(dá)到與手術(shù)治療相同的治療效果，患者治療后5年生存率可達(dá)70%左右。Lin等[34]研究表明，聯(lián)合使用RFA和PEI，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，可擴(kuò)大腫瘤的消融范圍，這種聯(lián)合療法能縮小肝癌治療禁忌證，對于5 cm以上的肝癌也有較好的效果。研究還表明，聯(lián)合療法還可降低RFA能量輸出，減少RFA和PEI治療的次數(shù)和酒精用量，并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之降低[35]。

2.3 經(jīng)皮微波消融(PMWA)PMWA廣泛用于肝癌的治療，具有升溫較快、瘤內(nèi)溫度高、治療時間較短及不易受血流影響等優(yōu)勢[36]。一般來說，對于直徑＜2 cm的肝癌，PMWA的治療效果較好，一次PMWA可使癌灶完全滅活；而對于直徑＞3 cm的腫瘤，一次PMWA治療效果不佳，需用多針、多點(diǎn)的穿刺方式治療。有研究表明PMWA可用于治療位置不佳或直徑＞3 cm的腫瘤，且無治療部位腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[37]。盡管完全消融率可達(dá)90%以上，但腫瘤復(fù)發(fā)率較高的問題有待進(jìn)一步解決。

2.4 不可逆性電穿孔(IRE) IRE又被稱為納米刀消融，是近年來出現(xiàn)的一種新型非熱能消融治療方法，由不可逆性電穿孔的原理而來。IRE具有其他微創(chuàng)療法不具備的優(yōu)點(diǎn)：對于含膠原較多的組織結(jié)構(gòu)如血管、膽道及神經(jīng)不易產(chǎn)生損傷；治療徹底、邊界清晰、時間短；無熱沉效應(yīng)、療效過程可實(shí)時監(jiān)控等。重要的是，IRE對靠近膽囊窩、膈肌、肝內(nèi)膽管、腸管等部位的腫瘤也有較好的療效。Cheung等[38]的研究表明，在靠近肝內(nèi)膽管、腸管、大血管等不適合手術(shù)及RFA等治療者，IRE治療的總體反應(yīng)率約為72%，對于直徑＜3 cm的腫瘤消融率可達(dá)93%以上。有報道也表明，對于臨近大血管等重要結(jié)構(gòu)的腫瘤實(shí)施IRE治療，癌灶消融率也很高，療效也很顯著，并且?guī)缀醪粫l(fā)生膽管狹窄、門靜脈血栓等并發(fā)癥[39]。然而，IRE也有其缺陷，治療過程中可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如心率失常、出血、氣胸及肌肉強(qiáng)烈收縮等，若處理不當(dāng)也會造成嚴(yán)重后果[40]。

2.5 氬氦刀冷凍 氬氦刀冷凍是肝癌冷凍療法的典型方法，具有超低溫冷凍和免疫增熱的微創(chuàng)靶向治療作用，通過冷凍腫瘤細(xì)胞使其迅速形成冰晶，從而使腫瘤細(xì)胞脫水、壞死。其具有對腫瘤周圍正常肝組織及大血管損傷小、操作簡便安全等優(yōu)點(diǎn)。

3 介入治療進(jìn)展

動脈栓塞(TAE)和動脈化療栓塞(TACE)是兩種廣泛使用的肝癌的微創(chuàng)治療方法，特別是不可切除的肝癌和晚期肝癌[41]。動脈放射栓塞(TARE)是一種新興的介入治療技術(shù)，對中晚期肝癌療效較好[42]。TACE是使用載體試劑將化療藥物(如多柔比星、順鉑或絲裂霉素C等)注入腫瘤組織，使用化療藥物需預(yù)防性用藥以避免化療相關(guān)的副作用[43]。相比之下，TAE不需預(yù)防性使用藥物，僅使用明膠海綿、Lipiodol或直徑小至40 μm的微粒實(shí)現(xiàn)超選擇性血管栓塞[44]。新的研究表明，與TAE相比，TACE使用化療藥物并沒有給肝癌患者帶來生存獲益[45]。與TAE和TACE相反，TARE通過局部放射損傷實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞死亡，因此其被認(rèn)為是一種沒有顯著栓塞效應(yīng)的近距離放射治療的方法。研究已經(jīng)證明，TARE是安全的，并且對不可切除的肝癌患者也可能有效[46]。最近一項(xiàng)薈萃分析表明，在肝癌患者的生存、進(jìn)展時間、住院時間、以及并發(fā)癥發(fā)生率等方面，TARE顯著優(yōu)于TACE[47]。TACE或TAE治療肝癌的另一個值得研究的問題是與索拉非尼聯(lián)合治療的益處。最近，Lencioni等[48]研究表明，與單獨(dú)使用TACE治療相比，TACE使用多柔比星洗脫珠加索拉非尼治療肝癌在患者生存率方面無差異。關(guān)于聯(lián)合治療的益處有待進(jìn)一步研究。

4 干細(xì)胞移植與細(xì)胞免疫治療進(jìn)展

許多研究證實(shí)，干細(xì)胞對肝癌有一定的治療作用。在臨床上，干細(xì)胞移植主要作為TACE、手術(shù)切除的一種輔助手段。對于肝功能較差不適合TACE的患者，使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植和肝動脈栓塞的聯(lián)合治療能取得一定的療效[49]。有研究表明，對肝功能較差不適合手術(shù)切除的患者，在TACE后，將含有干細(xì)胞的自體骨髓單核細(xì)胞層注入到相應(yīng)的肝葉，其肝功能和體積參數(shù)明顯比單行TACE治療好[50]。對于適合行手術(shù)治療的肝癌患者，自體干細(xì)胞移植也可作為肝切除術(shù)患者的輔助治療。研究表明，肝癌患者術(shù)前輸注自體干細(xì)胞，3周后行肝部分切除術(shù)，術(shù)后肝功能明顯改善[51]。對于已經(jīng)行廣泛肝切除術(shù)的肝癌患者，術(shù)后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植可改善肝臟體積儲備和肝功能等[52]。對于不適合手術(shù)治療的肝癌患者，自體骨髓干細(xì)胞移植可有效提高患者癥狀緩解率，延長生存期，為晚期肝癌治療的一種新方法。

除了干細(xì)胞治療，免疫治療作為一種新的肝癌微創(chuàng)治療手段，越來越受到關(guān)注。研究證明，樹突狀細(xì)胞(DC)的整體安全性和耐受性良好，可延長終末期肝癌患者的整體生存時間[53]。手術(shù)治療后再接受IL-2和抗CD3活化的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)過繼性免疫治療可以明顯降低肝癌的復(fù)發(fā)率。對于腫瘤直徑超過5 cm的患者，與單獨(dú)手術(shù)治療相比，CIK治療可以延長患者生存期[54]。有研究表明，CIK聯(lián)合其他療法可取得較好的療效。例如TACE、RFA、CIK聯(lián)合法可以使疾病控制率達(dá)到95.3%，與使用TACE聯(lián)合RFA治療相比，有更長的總生存期和無病生存期[55]。薈萃分析亦表明，CIK治療能夠延長接受TACE或RFA的肝癌患者的生存期[56]。雖然DC-CIK具有無可比擬的治療優(yōu)勢，但是也存在著如靶標(biāo)不夠確切、治療方案設(shè)計(jì)和實(shí)施不夠合理規(guī)范、療效評價體系不完善、費(fèi)用較高等問題。相信隨著對免疫治療方案及技術(shù)的不斷探索，免疫治療會給越來越多的肝癌患者帶來益處。

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R735.7

A

1003—6350（2017）19—3198—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.034

海南省自然科學(xué)基金(編號：817382)；海南省科技資助項(xiàng)目(編號：ZDXM2015082)

張劍權(quán)。E-mail：zjq197015@126.com

2017-01-16)