PFTK1與乳腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫炳芳 李靖若 王燕 閆園

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

·綜 述·

PFTK1與乳腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫炳芳 李靖若*王燕 閆園

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

PFTK1是一種新發(fā)現(xiàn)的Cdc2相關(guān)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶成員，參與多種和癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號(hào)通路，致使惡性腫瘤的增殖與侵襲。近年研究顯示，PFTK1在乳腺癌中過表達(dá)，上調(diào)PFTK1能促進(jìn)乳腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲。其與乳腺癌的發(fā)生進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。因此PFTK1有望成為乳腺癌新的腫瘤標(biāo)記物，為乳腺癌患者提供新穎的診斷及治療策略。

PFTK1；乳腺癌；腫瘤標(biāo)志物

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，占女性因癌癥原因死亡的第二位，嚴(yán)重危害著女性健康。盡管已確定激素、遺傳、環(huán)境等因素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，但是導(dǎo)致乳腺癌的機(jī)制目前仍不清楚。PFTK1是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中包括肝癌、食管癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等[1-4]。而PFTK1在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也起到一定的促進(jìn)作用。

1 PFTK1概述

PFTK1又稱為PFTAIRE1 CDK14，是一種新發(fā)現(xiàn)的Cdc2相關(guān)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶成員[5]，在老鼠的神經(jīng)系統(tǒng)中被首次發(fā)現(xiàn)。人類2號(hào)染色體上有PFTK1 基因，它的轉(zhuǎn)錄本約6000bp,共編碼了469個(gè)氨基酸。PFTK1在多種組織中能被檢測到轉(zhuǎn)錄本，但表達(dá)量存在顯著差異，其中在腦、胰臟、腎臟等部位中高表達(dá)，在脾臟和胸腺中表達(dá)甚少[6]。而正常細(xì)胞在癌變的過程當(dāng)中，除了受到癌基因的正性調(diào)控及負(fù)性調(diào)控外，細(xì)胞周期調(diào)控分子也與細(xì)胞發(fā)生癌變的過程密切相關(guān)。故一定程度上腫瘤可被認(rèn)為是一種與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的疾病，腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展與其失調(diào)密不可分[7]。PFTK1可能通過參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)而參與腫瘤的發(fā)展。文獻(xiàn)報(bào)道[8]，PFTK1參與了細(xì)胞周期的調(diào)控，其中比較明確的有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1/S過渡，其作用機(jī)制為PFTK1受Cyclin D3的正性調(diào)節(jié)，PFTK1與Cyclin D3相結(jié)合后可使Rb蛋白磷酸化，其中轉(zhuǎn)錄因子E2F在細(xì)胞周期調(diào)控的通路中起重要作用，其能促使Cyclin E和CDK2增加，并促其形成Cyclin E-CDK2復(fù)合體，Cyclin E-CDK2復(fù)合體又能使Rb蛋白進(jìn)一步的磷酸化，而磷酸化的Rb蛋白失去了與E2F結(jié)合的能力，游離的E2F增多，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的E2F可促進(jìn)基因表達(dá)，致使細(xì)胞增殖。另外PFTK1也接受p21cipi的負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制其激酶活性，阻滯G1/S過渡。還有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，若使在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中高表達(dá)Cyclin Y消失，則可使細(xì)胞周期被阻斷在S期。PFTK1與Cyclin Y相互作用能調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的M期[10]。雖然研究證實(shí)PFTK1為細(xì)胞周期蛋白激酶成員之一，但是PFTK1在細(xì)胞周期中的具體調(diào)控機(jī)制目前尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)PFTK1還能與Cyclin Y相結(jié)合磷酸化LRP5/6，LRP5/6與細(xì)胞膜上的Wnt蛋白及FZD家族特異受體相結(jié)合，激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，將信號(hào)傳遞給細(xì)胞內(nèi)的DVL并使其磷酸化，Axin、APC、GSK-3β可組成復(fù)合物使β-catenin 降解，而磷酸化的DVL可抑制其復(fù)合物的活性，從而導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞漿內(nèi)不被降解，使其逐漸增多，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合，激活TCF的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)， 包括cyclin D1， MMP-9和HEF1[11]。同時(shí)PFTK1與 Cyclin Y相結(jié)合還能磷酸化DVL激活非經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)肝癌的轉(zhuǎn)移。高表達(dá)的PFTK1能通過激活Wnt 信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。近些年研究表明，PFTK1還有其他重要的功能，PFTK1通過PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化[12]。PFTK1 能使TAGLN2磷酸化，而磷酸化的TAGLN2與微絲的結(jié)合能力減弱，致使肝癌細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng)[13]。PFFK1也能通過使CaD磷酸化，增強(qiáng)其與微絲的親和力，促使微絲聚合和產(chǎn)生應(yīng)力纖維，與肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。

2 PFTK1的表達(dá)與乳腺癌的相關(guān)性

2.1 PFTK1與乳腺癌發(fā)生發(fā)展 Gu等[15]用免疫印跡法研究8組乳腺癌組織及相鄰正常組織，分析了PFTK1的表達(dá)。結(jié)果顯示，PFTK1在癌組織中的蛋白含量高于正常組織。并通過定量RT-PCR檢測出mRNA的表達(dá)與PFTK1蛋白水平正相關(guān)。同時(shí)還用免疫印跡法比較乳腺癌細(xì)胞與人胚胎腎 239T 細(xì)胞中的PFTK1水平，結(jié)果顯示所有的乳腺癌細(xì)胞均高表達(dá)PFTK1。因此可知PFTK1與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)性。雖然PFTK1通過參與多種信號(hào)通路促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程，但關(guān)于在乳腺癌中的作用機(jī)制鮮有報(bào)道。Gu等首次發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了在MDA-MB231細(xì)胞株中一種與PFTK1相互作用的Cyclin B 蛋白，其PFTK1/Cyclin B復(fù)合物可能增加DVL2的數(shù)量，從而激活非經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路，參與乳腺癌的發(fā)展。并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)PFTK1通過參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)促進(jìn)MDA-MB231細(xì)胞株的增殖。由此，PFTK1在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到一定的促進(jìn)作用。

2.2 PFTK1與乳腺癌轉(zhuǎn)移 Gu等[15]用免疫組化及卡方檢驗(yàn)檢測分析研究107例乳腺癌樣本與16例正常樣本中PFTK1與患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，PFTK1高表達(dá)與乳腺癌患者的年齡、組織、ER、PR、HER-2、大小無關(guān)，與腫瘤的等級、Ki-67、腋窩淋巴結(jié)情況相關(guān)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示PFTK1可能會(huì)影響乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。盡管PFTK1的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不明確，但上述研究可以表明PFTK1在乳腺癌中的表達(dá)為臨床判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)提供了一個(gè)重要的參考依據(jù)。還有其他實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PFTK1蛋白在乳腺癌MDA-MB231細(xì)胞株中普遍表達(dá)，下調(diào)PFTK1能降低Cyclin D1和PCNA蛋白的數(shù)量，高表達(dá)的PFTK1能顯著提升MDA-MB231細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲能力。故PFTK1在乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲中同樣具有重要的作用。

2.3 PFTK1與乳腺癌預(yù)后 Gu等[15]通過研究分析123例標(biāo)本PFTK1的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系后，發(fā)現(xiàn)PFTK1高表達(dá)的患者與低表達(dá)的患者相比，淋巴結(jié)有明顯的轉(zhuǎn)移且生存率顯著降低 (P<0.01)，證實(shí)PFTK1對乳腺癌的預(yù)后有重要意義。雖然化療耐藥與乳腺癌患者的預(yù)后息息相關(guān)，然而并沒有實(shí)驗(yàn)研究PFTK1在乳腺癌中化療耐藥的相關(guān)性。Miyagaki等[9]通過免疫組織化學(xué)技術(shù)方法，分析研究了223例食管鱗狀細(xì)胞癌患者樣本的PFTK1蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PFTK1陽性患者的5 a生存率為43.6%，而陰患性者生存率為66.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而且發(fā)現(xiàn)在某些病例中的PFTK1蛋白水平在化療前后也發(fā)生改變，大約90%的患者在治療前PFTK1檢測是陽性表達(dá)，化療后檢測仍是陽性。而化療前PFTK1陰性表達(dá)的患者，化療后有超過30%的患者在被切除組織中檢測PFTK1表達(dá)呈陽性?；熐昂驪FTK1表達(dá)的改變揭示了PFTK1可能在腫瘤的化療耐藥中發(fā)揮作用，這可以為研究PFTK1在乳腺癌中化療耐藥的相關(guān)性提供參考，并為以后的臨床研究提供方向。PFTK1可以作為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的因素，為評估乳腺癌患者的預(yù)后情況提供參考。

3 小結(jié)與展望

PFTK1通過參與細(xì)胞周期調(diào)控、激活Wnt信號(hào)通路和非經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在乳腺癌中高表達(dá)，與腫瘤的等級、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki-67正相關(guān)，能夠調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲能力，并且其高表達(dá)與乳腺癌患者不良預(yù)后明顯相關(guān)。這些結(jié)果均表明，不僅能通過PFTK1的表達(dá)情況評估乳腺癌患者的惡性程度，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還能判斷患者預(yù)后。因此PFTK1在乳腺癌的臨床診斷與治療中有望成為一個(gè)新的獨(dú)立的腫瘤標(biāo)記物。研制出針對PFTK1的靶向治療藥物，可為乳腺癌的治療提供新的治療策略。然而對PFTK1在乳腺癌方面的研究甚少，PFTK1在乳腺癌化療中的耐藥需要進(jìn)一步的研究。除此以外，PFTK1在乳腺癌進(jìn)展中的機(jī)制更待進(jìn)一步完善。

[1] 關(guān)紅軍，魯俊華，李麗娟，等.應(yīng)用分類樹模型研究乳腺癌危險(xiǎn)因素[J].中華乳腺病雜志，2013，7(3)： 179-183.

[2] Liu H, Shi H., Fan Q, et al. Cyclin Y regulates the proliferation, migration, and invasion of ovarian cancer cells via Wnt signaling pathway[J]. Tumor Biol，2016, 37(8): 10 161-10 175.

[3] Miyagaki H, Yamasaki M, Miyata H, et al. Overexpression of PFTK1 predicts resistanceto chemotherapy in patients with oesophageal squamous cell carcinoma[J]. Br J Cancer，2012,106(5): 947-954.

[4] Liu MH, Shi SM, Li K, et al. Knockdown of PFTK1 Expression by RNAi Inhibits the Proliferation and Invasion of Human Non-Small LungAdenocarcinoma Cells[J].Oncol Res，2016, 24(3):181-187.

[5] Zhu J,Liu C, Liu F, et al. Knockdown of PFTAIRE Protein Kinase 1 (PFTK1) Inhibits Proliferation, Invasion, and EMT in Colon CancerCells[J]. Oncol Res，2016, 24(3):137-144.

[6] Fan S, Zhao C, Zhang L, et al. Knockdown of PFTK1 Inhibits the Migration of Glioma Cells[J]. J Mol Neurosci，2015 ,57(2):257-264

[7] 孫江濤，楚旭，陳建民，等.CDC2 和 PFTK1在食管鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2015,8(12):1 142-1 145.

[8] 朱軍，岳文濤.腫瘤相關(guān)基因PFTK1[J].國際腫瘤學(xué)雜志， 2013， 40(2)：100-102.

[9] Kaldis P, Pagano M. Wnt signaling in mitosis[J]. Developmental cell，2009, 17(6):749-750.

[10]Niehrs C, Acebron SP. Mitotic and mitogenic Wnt signalling[J]. EMBO J，2012, 31(12): 2 705-2 713.

[11]Sun T, Co NN, Wong N. PFTK1 interacts with cyclin Y to activate non-canonical Wnt signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Bio-chem Biophys Res Commun，2014, 449(1):163-168.

[12]Yang HJ, Wang L, Wang M, et al. Serine/threonine-protein kinase PFTK1 modulates oligodendrocyte differentiation via PI3K/AKT pathway[J]. Journal of molecular neuroscience：MN，2015,55(4):977-84.[13]Leung WK, Ching AK, Chan AW, et al. A novel interplay between oncogenic PFTK1 protein kinase and tumor suppressor TAGLN2 in the control of liver cancer cell motility[J]. Oncogene，2011, 30(44):4 464-4 475.

[14]Leung WK, Ching AK, Wong N. Phosphorylafion of Caldesmon by PFTAIREI kinase promotes aetin binding aml fimnation of stress fit,ers[J]. Mol Cell Biochem，2011, 350(1-2) 201-206.

[15]Gu X, Wang Y, Wang H, et al. Upregulated PFTK1 promotes tumor cell proliferation, migration, and invasion in breast cancer[J]. Med Oncol，2015, 32(7):195.

(收稿 2017-01-01)

R735.3

A

1077-8991(2017)03-0092-03

*通訊作者：李靖若，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，E-mail：jingruoli@163.com