系統(tǒng)性紅斑狼瘡與自身抗體相關性研究進展

朱華強

【摘要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ˋID）， 由于遺傳、環(huán)境、體內的性激素及某些藥物等因素共同作用而引發(fā)，在體內產生多種自身抗體，導致患者全身各系統(tǒng)器官的損害。這些自身抗體的存在既是機體免疫功能紊亂的結果，又是引起組織病變的原因。某些自身抗體對SLE的診斷具有高度特異性，有些則與疾病的活動性有相關性。因此通過檢測血清中的SLE相關自身抗體，對SLE的診斷、治療及預后觀察具有重要意義。本文對近期SLE與自身抗體相關性方面的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 紅斑狼瘡； 系統(tǒng)性； 自身抗體； 相關性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.1.086 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）01-0154-03

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種具有遺傳傾向的AID，表現為多系統(tǒng)慢性系統(tǒng)性損害，發(fā)病機制復雜，大量自身抗體造成多系統(tǒng)和器官的損傷。近年來，隨著免疫學和分子生物學技術的不斷發(fā)展，與SLE相關的新抗體相繼被發(fā)現，其診斷技術也有了進步。本文就SLE與自身抗體相關性的研究進展進行綜述。

1 SLE概述

SLE是一種AID，患者血清中有多種自身抗體，其病因與家族遺傳、紫外線照射、體內雌激素水平、某些藥物、食物及感染有關。由于外來抗原引起B(yǎng)細胞、T細胞活化，在T 細胞活化刺激下，B細胞產生大量的不同類型的致病性自身抗體，在體內形成致病性免疫復合物并導致N、K細胞功能失調。主要病理改變?yōu)檠装Y反應和血管異常。免疫復合物引起組織損傷是主要致病機理，免疫調節(jié)障礙在SLE中表現突出。臨床表現多種多樣：反復高熱或長期低熱，面頰部蝴蝶形紅斑或盤狀紅斑，口腔黏膜點狀出血、糜爛或潰瘍，關節(jié)腫脹、酸痛，還常常侵犯胸膜、心包、心腔、腎臟，對神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)造成不同程度的損害。SLE的好發(fā)于青壯年，尤其是青年女性。

2 SLE相關自身抗體

自身抗體是一類針對自身組織、器官、細胞及細胞成分的抗體，通過參與自身免疫反應從而導致機體損傷，誘發(fā)疾病。產生自身抗體是AID的顯著特征。美國風濕病學會（ACR）于2009年對1997年SLE診斷標準進行了修訂，免疫學診斷標準變化較大，將抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性、抗心磷脂抗體均作為獨立的診斷標準， 對ELISA法檢測抗dsDNA抗體提出更高要求，抗磷脂抗體中增加了抗β2，糖蛋白Ⅰ抗體，抗心磷脂抗體中增加了IgA亞型[1]，表明免疫學檢查在SLE診斷中十分重要。因此一旦發(fā)現患者免疫學檢查異常，即便臨床診斷條件不夠，也應密切隨訪，以便盡早診斷和治療[2]。

SLE患者有多種自身抗體，臨床經常檢查的主要有：抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）和抗核提取物抗體（extractable nuclear antibody，ENA）。后者主要包括：抗U1核糖核蛋白抗體（抗U1RNP）、抗Smith抗體（抗Sm）、抗干燥綜合征A抗體（抗SSA/抗Ro）、抗干燥綜合征B抗體（抗SSB/抗La）、抗dsDNA抗體、抗Nuc（AnuA）、抗組蛋白抗體（抗His）、抗核糖體P蛋白（rRNP/ARPA/抗Rib）等[3]。研究表明，SLE患者血清抗核抗體譜呈現3種聚類特征，即抗Nuc/抗His/抗dsDNA聚類、抗low-Ro/抗low-La聚類和抗Ro/抗Sm/抗RNP聚類，且不同的抗體聚類特征與SLE臨床表現和并發(fā)癥存在一定的相關性 [4]。因此，綜合分析SLE患者血清中的多種自身抗體是SLE診斷的關鍵。

2.1 抗核抗體譜

2.1.1 ANA 其性質主要是IgG，其次是IgM、IgA和IgD，常見于多種AID，國內多以間接免疫熒光試驗（IIF）為主要的篩查技術。有研究者報道ANA（ⅡF法）陽性率達97.3%[4]。ANA對SLE的診斷特異性不強，但敏感性較高，可作為SLE的篩選試驗[5]。ANA陰性仍不能完全否定SLE，ANA在SLE的診斷中僅有篩查價值，而不能作為SLE的確診條件[6]。

2.1.2 抗核提取物抗體

2.1.2.1 抗U1RNP 僅能沉淀RNA蛋白所包含8個單元其中的U1部分，首先發(fā)現于混合性結締組織病，陽性率達100%[7]，是混合結締組織病的標志性抗體。在SLE中此抗體檢出率達30%～40%，且常合并有其他風濕類疾病[8]。常和抗Sm抗體同時出現，兩者均是SLE的標志性抗體，所以兩者聯合檢測對SLE診斷具有重要意義[9]。Hoffman認為抗u1RNP抗體與狼瘡的雷諾現象、白細胞減少及尿中的細胞管型相關[10]。

2.1.2.2 抗Sm 抗Sm抗體針對的是性核內小核糖體蛋白，幾乎總是伴隨有RNP抗體出現，特異性極高，但檢出率較低，為 30%～40% [11-12]，是SLE診斷標準之一?；颊哐逯谐霈F抗Sm抗體后持續(xù)陽性，適用于對疾病早期、不典型及抗dsDNA抗體陰性SLE病例的診斷，也可作為 SLE的回顧性診斷指標[13]。有研究表明抗Sm抗體的存在與關節(jié)炎、腎臟損害、顴部紅斑、血管炎、低補體C3相關，并與疾病活動性顯著相關[14]。

2.1.2.3 抗dsDNA 是SLE特征性抗體，在SLE發(fā)病機制中起到重要作用[15]，其陰性也不能排除SLE的存在。有研究表明，AnnexinⅡ（膜聯蛋白Ⅱ）介導抗dsDNA結合到腎小球系膜細胞，影響狼瘡性腎炎疾病活動性，是狼瘡性腎炎發(fā)病機制，這種相互作用也為干預治療提供了一個潛在靶向[16]。另有文獻報道，抗dsDNA侵入T細胞可抑制IL-2的產生并激活GSK-3，因此阻斷GSK-3及抑制抗dsDNA滲透是紅斑狼瘡的一種潛在的治療方法[17]。

2.1.2.4 AnuA 針對核小體的一種自身抗體，是SLE的早期指標，先于抗DNA抗體和抗組蛋白抗體，可作為SLE早期監(jiān)測指標。研究表明，AnuA與抗dsDNA抗體具有相同的特異性，但在敏感性及預測值方面，AnuA價值更高[18]。研究發(fā)現，AnuA與SLE患者疾病活動性相關，是SLE患者腎臟病早期識別和評估SLE疾病活動性的一種潛在的標志物[19]。

2.1.2.5 抗組蛋抗體（抗His） 是針對核小體中的組蛋白的抗體，可存在于多種AID中，約30%的SLE患者檢出該抗體，約90%的藥物誘導性狼瘡患者可檢測出抗His，是診斷藥物性狼瘡的重要抗體。抗甲狀腺藥物、抗結核藥異煙肼誘導的DIL（drug-induced lupus）更多表現在皮膚病變（蕁麻疹樣皮疹）[20]。

2.1.2.6 抗核糖體P蛋白抗體 核糖體P蛋白抗體（抗rRNP/ARPA/抗Rib） 是一種主要針對細胞漿60s核糖體亞單位磷酸蛋白P0、P1、P2的抗體，多見于SLE，較少見于其他風濕性疾病，與SLE臨床表現特別是神經系統(tǒng)損害有密切關系，其滴度與SLE的活動性相關，是SLE的高特異性指標。有研究發(fā)現ARPA的陽性率、腦脊液中ARPA的滴度明顯高于對照組[21]。

2.1.2.7 抗SSA/Ro抗體與抗SSB/La抗體 抗SSA/Ro抗體，分為抗Ro60和抗Ro52，多見于干燥綜合征（SS）和SLE，在SLE患者血清中陽性率為40%左右。有報道認為，抗SSA抗體影響免疫復合物的形成，可能參與了活動性狼瘡的炎癥性過程[22]。抗SSB抗體又稱為抗La抗體，該抗體僅在少數SLE患者中出現，陽性率為10%～15%，與頰部紅斑、脫發(fā)、漿膜炎有一定相關性，其機制不明?？筍SA和抗SSB對SLE的敏感度較高但特異性不強。

2.2 其他相關自身抗體

2.2.1 C1q抗體 常常存在于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者血清中，尤其是狼瘡性腎炎活動期，可作為SLE的預測因子和疾病活動的標志，尤其與狼瘡性腎炎的增生形式密切相關[23]，與腎臟疾病的活性比其他自身抗體之間的關系更為密切，和抗dsDNA抗體同時陽性提示腎疾病活動性較高和預示腎臟結局不佳[24]。

2.2.2 抗心磷脂抗體（ACA抗體） 是一種以血小板和內皮細胞膜上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，常見于SLE及其他AID， 與血栓形成、血小板減少、自然流產或宮內死胎關系密切，所參與的抗磷脂綜合征（APS）是SLE的常見并發(fā)癥；其特異性較高，敏感性較差，可與抗dsDNA抗體一起作為評價SLE患者腎臟損害嚴重程度的有用指標；可引起高凝狀態(tài)，造成腎小球毛細血管血栓和病變，進而出現蛋白尿，導致腎臟損傷[25]。

2.2.3 抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA） 分為胞質型（cANCA，即抗PR3抗體）、核周型（pANCA，即抗MPO抗體）及非典型ANCA，與原發(fā)性血管炎有關，而血管炎是SLE的主要病理特征之一。研究發(fā)現，SLE患者的ANCA抗體陽性率為37.3%，在LN患者中ANCA抗體陽性率高達54.5%，且SLE患者ANCA為核周型，未見胞漿型ANCA[26]，有研究者認為ANcA可能在SLE的發(fā)病中起一定的作用，并促進LN的發(fā)生，ANCA可能成為區(qū)分SLE的患者有無腎臟損害的血清學依據之一[27]。

3 結語

SLE是由遺傳、環(huán)境及體內的性激素水平共同作用引發(fā)免疫紊亂，導致在患者體內產生多種自身抗體，繼而造成全身各系統(tǒng)器官損害，預后的關鍵在于能否盡早正確診斷。與SLE相關性較好的自身抗體指標有ANA、抗dsDNA、抗Nuc（AnuA）、抗Sm、抗His、抗Rib、抗心磷脂抗體、抗C1q等，聯合檢測這些項目并結合臨床綜合考慮有助于SLE的早期診斷，避免誤診、減少漏診，對SLE活動度的判斷，療效觀察及指導臨床用藥等具有重要的臨床意義。同時，隨著學科發(fā)展和科技的進步，新的抗原抗體的發(fā)現，必將有利于SLE的早診早治，造福于患者。

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（收稿日期：2016-09-25）