丹參脂溶性成分的藥理學研究進展

陳兢++周靜++李國

摘要：丹參為多年生草本植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bunge）的干燥根及根莖，其有效成分根據(jù)溶解性可分為水溶性成分和脂溶性成分?，F(xiàn)代藥理學的研究表明，丹參脂溶性成分具有多方面的藥理作用，如具有增加冠脈流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性、對心肌缺血性損傷的保護作用、還具有抗菌消炎、抗氧化、抗腫瘤、改善腎功能、改善學習記憶以及對腦組織缺血/再灌注損傷的保護作用。本文就丹參脂溶性成分的藥理作用作一綜述。

關(guān)鍵詞：丹參；脂溶性成分；藥理作用

1 氧化作用

趙清等[1]發(fā)現(xiàn)丹參能提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，具有較強的抗脂質(zhì)過氧化和自由基清除作用。楊萍等[2]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可抑制過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細胞損傷，與模型組比較，丹參酮ⅡA可顯著增加心肌細胞活力，降低細胞凋亡率，并呈劑量依賴性顯著降低LDH活性及MDA含量，增加總抗氧化能力，以實現(xiàn)其對心肌細胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)的保護作用，這可能與其增強細胞抗氧化酶活力，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)。因此，在再灌注或恢復(fù)供氧早期給予丹參對于減輕心肌細胞損傷有著重要的意義。

2 抗菌、抗病毒作用

丹參復(fù)方常用于感染性疾病如肺炎、腹瀉、痤瘡、病毒性心肌炎和肝炎的治療。研究表明，丹參酮對多種細菌和病毒均有抑制作用，如丹參酮ⅡA、隱丹參酮對人型結(jié)核菌株H37Rv均有較強的抑制作用；隱丹參酮、丹參酮ⅡB具有抗金黃色葡萄球菌及其耐藥性菌株的活性。Ji-Young Park等[3]研究表明多種丹參酮包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA及隱丹參酮等能夠選擇性抑制SARS-CoV 3CLpro，PLpro和病毒半胱氨酸蛋白酶而發(fā)揮抗SARS冠狀病毒的作用。

3 抗炎作用

JIN Dao-Zhong等[4]研究表明隱丹參酮通過抑制環(huán)氧化酶COX-2的活性產(chǎn)生抗炎作用，大鼠口服較低劑量的隱丹參酮即能明顯減輕足腫脹，表明隱丹參酮具有顯著的抗炎作用。M-J Don等[5]實驗研究表明隱丹參酮可以通過抑制P13K信號通路的激活，降低Akt和ERK1/2的磷酸化而抑制巨噬細胞的趨化性遷移，從而發(fā)揮抗炎活性。Ren等[6]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA在用于心腦血管疾病時有抗氧化、抗炎活性，對大鼠心肌梗死的炎癥反應(yīng)有很強的抑制作用，這與減少MCP-1的表達有關(guān)。

4 抗阿爾茨海默病作用

隱丹參酮可以減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積，在Morris水迷宮實驗中，隱丹參酮顯著增強APP/PS1小鼠的空間學習和記憶能力，α-分泌酶活性增高，并在小鼠大腦皮層神經(jīng)細胞中加速APP向非淀粉基因產(chǎn)物的代謝，具有潛在抗阿爾茨海默病功能[7]。

5 抗腫瘤作用

現(xiàn)代藥理實驗表明，丹參酮ⅡA對多種人類腫瘤細胞系如HL-60細胞[8]、MNK-45細胞[9]、人乳腺癌細胞MDA-MB-231[10]和SGC7901人胃癌細胞株[11]等有細胞毒作用：丹參酮ⅡA通過調(diào)節(jié)與腫瘤細胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的多種基因的表達，抑制腫瘤細胞端粒酶的活性，改變腫瘤細胞表面抗原的表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞分化和凋亡，抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用具有劑量和時間依賴性[12-13]。葉因濤等[14]研究表明隱丹參酮對宮頸癌Hela細胞有較強的細胞毒性，其作用機制可能是使Hela細胞生長停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)細胞凋亡，降低S期細胞比例；抑制HPV E6的蛋白的表達，使p53功能恢復(fù)，啟動凋亡，從而起到殺傷腫瘤的作用。黃光琦等[15]實驗觀察到，在宮頸癌ME180細胞中，丹參酮ⅡA在1.3×10-8～1.3×10-9 mol/L具有明顯增強自殺基因HSV-tk/GCV旁觀者效應(yīng)的作用，為腫瘤的中藥-生物治療提供了新途徑，并進一步證實，丹參酮ⅡA在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)間隙連接蛋白Cx43 mRNA表達上調(diào)，與旁觀者效應(yīng)的增強作用密切相關(guān)。

張志超等研究人員發(fā)現(xiàn)了丹參酮ⅡA抗腫瘤的分子藥理學基礎(chǔ)：丹參酮ⅡA與細胞內(nèi)DNA小溝結(jié)合，導(dǎo)致的染色質(zhì)構(gòu)象損傷，誘發(fā)RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）的響應(yīng)，是決定丹參酮ⅡA發(fā)揮抗腫瘤活性的分子藥理學機制。細胞試驗表明：丹參酮ⅡA與經(jīng)典的DNA溝結(jié)合劑偏端霉素A類似，都能降低RNAPⅡ蛋白含量，并因此激活腫瘤抑制蛋白p53和誘導(dǎo)凋亡。而丹參酮ⅡA具有獨特的劑量依賴的凋亡誘導(dǎo)機制，在丹參酮ⅡA較低濃度范圍內(nèi)（0.2～4 μM），DNA構(gòu)象損傷會抑制RNAPⅡ與DNA的結(jié)合，并引發(fā)RNAPⅡ的磷化，但是并沒有p53激活和凋亡發(fā)生；只有更高的丹參酮ⅡA濃度（4～20 μM）導(dǎo)致RNAPⅡ完全磷酸化，并發(fā)生降解，因此導(dǎo)致p53的激活及細胞凋亡。在動物體內(nèi)同樣可以觀察到RNAPⅡ誘導(dǎo)的細胞凋亡，直到丹參酮ⅡA濃度高達40mg/kg體重，RNAPⅡ被下調(diào)，腹水瘤細胞才開始凋亡.他們認為，在溝結(jié)合后依賴于DNA構(gòu)象損傷的RNAPⅡ響應(yīng)是丹參酮ⅡA抗腫瘤特性的分子基礎(chǔ)，并提示丹參酮ⅡA發(fā)揮抗腫瘤活性具有劑量閾值，在低于這個閾值之下，丹參酮ⅡA可能可以更安全的應(yīng)用于其它疾病的治療。該研究結(jié)論不僅揭示了丹參酮ⅡA的抗腫瘤分子機制，也符合其廣泛應(yīng)用于非腫瘤性疾病治療的事實[16-17]。

6 對骨的影響

崔燎等[18]發(fā)現(xiàn)總丹參酮能夠保護性預(yù)防去卵巢大鼠所致的網(wǎng)狀骨丟失，主要機制可能與總丹參酮抑制去卵巢后骨吸收增強有關(guān)，另外，與雌激素替代療法相比，丹參酮不增加去卵巢大鼠子宮重量，這提示丹參酮較雌激素用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥有更好的安全性。丹參酮ⅡA磺酸鈉對兔下頜骨牽張成骨過程具有促進作用[19]，對肢體骨折創(chuàng)傷后患處腫脹有較好的改善作用[20]。

7 抗纖維化作用

丹參酮ⅡA對系統(tǒng)性硬皮病成纖維細胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型前膠原 mRNA 的表達有抑制作用，具有較強的抗纖維化作用[21]。丹參酮ⅡA能增強MMP-1 mRNA的表達[22]，抑制HSC活化和增殖，抑制膠原生成，促進ECM和肝內(nèi)膠原蛋白降解，從而抑制肝纖維化[23]。蘭海濤[24]也發(fā)現(xiàn)參酮ⅡA治療慢性乙型肝炎，不但具有較好的抗纖維化作用，而且對肝功能的恢復(fù)亦有滿意的療效。丹參酮ⅡA能夠抑制良性狹窄膽管成纖維細胞增殖及膠原的分泌，能誘導(dǎo)MMP-9 mRNA的表達而促進膠原降解，從而抑制膽道瘢痕的形成[25]。

8 抗糖尿病作用

隱丹參酮具有抗肥胖和抗糖尿病作用，研究顯示[26]，隱丹參酮能夠激活A(yù)MP-K通路，增加組織對葡萄糖的攝取和胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，用于Ⅱ型糖尿病的治療。丹參酮ⅡA磺酸鈉能顯著改善糖尿病患者無癥狀心肌缺血，同時具有一定的抗炎及穩(wěn)定斑塊的作用[27]。丹參酮ⅡA磺酸鈉與天麻素聯(lián)合治療能明顯減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀[28]。

9 雌激素樣作用

丹參酮Ⅰ能使成年去卵巢小鼠子宮重量增加， 說明具有雌激素樣活性；對去睪丸大鼠精囊重量和前列腺重量影響實驗結(jié)果表明，丹參酮Ⅰ具有抗雄激素丙酸睪丸酮的作用。丹參酮ⅡA能夠抑制雄性激素過多所導(dǎo)致的脂質(zhì)分泌旺盛，用于痤瘡和脂溢性皮炎等皮脂分泌過多皮膚病的治療[29]。隱丹參酮也具有抗雄性激素的作用[30]。

10 對藥物代謝酶的影響

潘瑩等[31]研究了隱丹參酮對大鼠肝微粒體CYP酶各亞型的影響，研究表明SD大鼠灌胃隱丹參酮后對大鼠肝微粒體CYP1A2有明顯的誘導(dǎo)作用，并呈劑量依賴性，對CYP酶其他亞型無明顯作用，提示經(jīng)CYP1A2代謝的藥物如利多卡因、對乙酰氨基酚、維拉帕米、β-受體阻斷劑等在臨床上與隱丹參酮合用時，可能發(fā)生藥物之間的相互作用。

11 結(jié)論與展望

綜上所述，丹參脂溶性成分具有廣泛的藥理學作用，不僅具有抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎抗纖維化、促進骨折愈合，抗骨質(zhì)疏松、雌激素樣作用，還在糖尿病和抗腫瘤方面有明顯的藥理作用。丹參酮的這些藥理作用較已知的化學藥和生物藥品有著天然藥物獨特的多靶點和安全性優(yōu)勢，但它們的作用機制還不夠完善，和目前臨床常用的經(jīng)典藥物療效整體評價也不充分，這些都有待進一步的研究。

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編輯/肖慧