光療法在銀屑病治療中的研究進展

魏輝

摘要：銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響患者心理及生活質(zhì)量，光療法在銀屑病治療中效果突出，副作用小，成為臨床治療的最佳選擇。本文將關(guān)注光療法在銀屑病治療方面的最新進展，包括紫外線對皮膚免疫的影響、紫外線光療法的高效和安全性，聯(lián)合光療法治療中重度的銀屑病等。

關(guān)鍵詞：光療法；銀屑病；準(zhǔn)分子激光；光化學(xué)療法

銀屑病是慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響患者心理及生活質(zhì)量，發(fā)病機理尚不完全清楚，越來越多的研究證實，銀屑病是一種T細胞異常的免疫性疾病，其發(fā)生、發(fā)展和消退的病程與遺傳、精神、神經(jīng)內(nèi)分泌及氣候等因素密切相關(guān)。光療法是通過紫外線（UV）反復(fù)照射皮膚，用于治療各種炎癥性皮膚病如銀屑病、濕疹和白癜風(fēng)等，這種療法是皮膚病治療的最古老的方法之一，可以追溯到古代埃及，那時候的人用自然光結(jié)合草藥提取物治療皮膚疾病[1]。最近的研究證實光療的效果可能源于光療對免疫方面的影響，其主要的免疫抑制機制是降低抗原提呈細胞的運動性和抑制T淋巴細胞的激活，光療法在銀屑病治療中效果突出，副作用小，成為臨床治療的最佳選擇。

1光療對皮膚免疫的影響

銀屑病發(fā)病機理尚不清楚，目前認(rèn)為銀屑病是免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，由于T細胞（Th1/Th17）的異?；罨尫偶毎蜃哟碳そ琴|(zhì)細胞過度增殖。紫外線光療法可以通過多種機制影響免疫進而阻斷銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié)，光療法通過紫外線照射可以誘導(dǎo)表皮角化細胞和T細胞的凋亡[2]，可使朗格漢斯細胞的抗原呈遞功能受到抑制，可使皮膚表面的尿刊酸變成順式結(jié)構(gòu)后抑制免疫活性細胞，可抑制角質(zhì)形成細胞的粘附分子表達，進而組織炎性細胞的浸潤，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生具有抗炎或免疫抑制特性的細胞因子產(chǎn)生免疫抑制。

光療通過Th1/Th17途徑抑制機體免疫應(yīng)答，Th1/Th17通路被抑制，導(dǎo)致白介素12（IL-12），IL-17，IL-20， IL-22和IL-23[3]水平減少，這些對細胞因子的影響是全身性的，而不僅限于銀屑病局部皮損。光療治療6 w后可以降低血漿腫瘤壞死因子-α，IL-17，IL-22，IL-23水平[4]。紫外線增加銀屑病患者皮損部位轉(zhuǎn)錄因子3的表達[5]，轉(zhuǎn)錄因子3表達的增加可以提高調(diào)節(jié)性T細胞的穩(wěn)定性和減少促炎Th1/Th17細胞因子在銀屑病皮損部位的釋放。

2單純光療法

2.1寬譜中波紫外線（BB-UVB） BB-UVB在上世紀(jì)40年代第一個被應(yīng)用，波長290～313 nm。BB-UVB由皮膚類型和皮膚最小紅斑量（MED）決定起始劑量。304 nm中波高能紫外線為一種特殊 BB-UVB，使用高能紫外線集中照射皮損部位，提高了皮損治療的選擇性，達到理想的治療效果，適用于治療銀屑病中的斑塊狀病癥，同時對某些特殊部位（如頭皮和反向型銀屑?。┩瑯佑行А＿m當(dāng)增加療程可提高療效，是一種安全、有效、方便的治療方法，有少數(shù)患者出現(xiàn)色素沉著，但會逐漸消退。

2.2窄譜中波紫外線（NB-UVB） NB-UVB在上世紀(jì)80年代開發(fā)，發(fā)射波長311～313 nm， 目前皮膚科NB-UVB應(yīng)用更為廣泛、副作用更少，在歐美國家目前已經(jīng)成為斑塊狀銀屑病和點滴型銀屑病的標(biāo)準(zhǔn)療法。NB-UVB可行性好、致癌風(fēng)險低，已成為主要的光療手段，不僅成人能安全的應(yīng)用，也適用于兒童，對眼睛的保護要求沒有長波紫外線那么嚴(yán)格。治療的起始劑量每個病人應(yīng)個體化，取決于病人的最小紅斑量（MED）或皮膚類型，隨后根據(jù)病人耐受程度增加劑量，需要治療至少3次/w，需要一個相當(dāng)長的療程才能取得一定的治療效果，然后是要維持治療，為1～2 次/w，可根據(jù)患者具體情況從幾個月到幾年不等。NB-UVB再復(fù)發(fā)的間隔時間較長，治療期間日曬傷的發(fā)生較少，幾乎沒有系統(tǒng)的副作用，最常見的不良反應(yīng)有皮膚干燥瘙癢、紅斑反應(yīng)、色素沉著，其次為皮膚灼熱感、灼痛感、水皰等，在停止照射后可逐漸緩解或消失。研究表明，約311 nm波長的紫外線比廣譜UVB更有效清除銀屑病皮疹。孫文蘭等[6]用NB-UVB治療尋常型銀屑病167例，有效率達96.4%，無明顯不良反應(yīng)。李小靜等[7]研究結(jié)果顯示，對銀屑病患者規(guī)律、適量、連續(xù)的NB-UVB治療，有起效快、副作用低的優(yōu)點，大約60%～75%的中重度患者皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）[8]得到改善，且改善達到至少75%。

2.3 308 nm準(zhǔn)分子激光治療 準(zhǔn)分子激光是1997年開發(fā)的308 nm的UVB，目前被用于治療白癜風(fēng)、銀屑病等疾病[9]。308 nmUVB穿透力較強，可深達1.5 mm 的真皮淺層。其優(yōu)點在于將能量集中在照射部位，針對皮損部位可以采用較高劑量的照射，相應(yīng)措施保護正常皮膚無損傷。其常見的不良反應(yīng)包括皮膚灼熱感、紅斑、色素沉著。當(dāng)劑量過高時，照射部位出現(xiàn)水皰。缺點是：對于中重度銀屑病皮損面積大，每次治療所用時間較長，影響其在臨床的應(yīng)用。

準(zhǔn)分子激光對于銀屑病患者消除皮損和長期緩解病情有明顯療效。在一項多中心開放性試驗中，72%的輕中度銀屑病患者病情獲得至少75%的改善[10]。在最初的研究顯示準(zhǔn)分子激光對輕中度銀屑病患者有效，后來的研究顯示其對中重度銀屑病患者同樣安全有效[11]。一項單中心的研究，皮膚受累面積達10%～30%的中重度銀屑病患者接受準(zhǔn)分子激光治療12 w，2次/w，結(jié)果顯示54%的患者銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)PASI-75，83%的患者PASI-50，該試驗沒有進一步研究對比6個月的治療效果[12]。

準(zhǔn)分子激光治療中重度銀屑病準(zhǔn)分子激光在擬定治療劑量上有新的研究進展。傳統(tǒng)的起始劑量是基于最小紅斑量（MED），或者是根據(jù)患者皮膚類型、皮損部位及厚度擬定的[9]。這種方法的缺點是往往低估起始劑量，需要經(jīng)過多次逐漸增加劑量，最后調(diào)整到最佳劑量。最近的研究嘗試尋找一種新的擬定劑量方法，這種方法逐漸遞增測試劑量，觀察導(dǎo)致照射部位的起泡劑量，然后采用低于起泡的劑量治療，可以更快的消除病變，這種方法的起始劑量往往是MED的8～16倍，而傳統(tǒng)的方法起始劑量是MED的2～4倍。該方法可以使中度銀屑病僅僅治療2次就達到PASI-75[12]。

2.4 LED 紫外線光療 LED 紫外線光療裝置是近些年新的紫外線治療設(shè)備，經(jīng)臨床觀察，療效可以和308 nm準(zhǔn)分子光媲美，安全性好，使用較大能量進行治療，也很少發(fā)生水皰等副作用，適合作為家庭治療銀屑病的光療設(shè)備。

3聯(lián)合光療

3.1補骨脂素聯(lián)合長波紫外線（PUVA） UVA波長320～400nm，多與補骨脂素聯(lián)合應(yīng)用 （PUVA）。補骨脂素與皮膚細胞DNA形成鏈間交聯(lián)反應(yīng)，這樣可以抑制表皮細胞DNA的合成與分裂，達到抑制表皮細胞過度增生的療效。PUVA是目前紫外線聯(lián)合藥物治療銀屑病的常用方法之一，研究顯示該治療對重度銀屑病患者有效。與NB-UVB相比，PUVA進入皮損組織程度更深，對于掌跖等皮損較厚部位療效更好，對于指甲病變通常也有良好效果，PUVA緩解期更長。研究顯示PUVA對重度銀屑病或者全身泛發(fā)銀屑病患者有效。PUVA的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、頭痛、灼傷、瘙癢和光敏性，其不良反應(yīng)與治療劑量相關(guān)，盡量避免長時間維持治療，現(xiàn)證實，只有白種人患者在長期應(yīng)用PUVA 后增加了發(fā)生皮膚鱗狀細胞癌的風(fēng)險，淺膚色白種人建議一生最多200 次的PUVA 治療。長期使用是否增加黑素瘤的風(fēng)險是有爭議的。到目前為止，長期使用PUVA 治療的非白種人患者沒有增加任何類型皮膚癌的風(fēng)險[13]。

3.2光動力療法（PDT） 近年來用于銀屑病的治療并取得一定療效。PDT是系統(tǒng)或外用光敏劑，在特定波長光或激光照射下激活光敏劑，產(chǎn)生激發(fā)態(tài)單態(tài)氧或其他自由基，引起組織損傷壞死，但對正常組織損傷降至最低，達到治療皮損的目的。PDT適用于局限性斑塊狀銀屑病。PDT優(yōu)勢是沒有全身性毒副作用，沒有傳統(tǒng)光療的潛在致癌的風(fēng)險。隨著療效好、不良反應(yīng)少的光敏劑（如亞甲藍和酞菁PC4）的不斷研發(fā)改進，PDT在銀屑病在治療中也將獲得更好的療效。

3.3卡泊三醇聯(lián)合光療 卡泊三醇是一種維生素D3衍生物，能夠抑制角質(zhì)形成細胞增值，并能調(diào)節(jié)細胞因子的釋放，抑制白介素-1對T細胞的刺激，起到抑制免疫反應(yīng)的作用。但是單獨應(yīng)用卡泊三醇起效慢，卡泊三醇與NB-UVB聯(lián)合治療銀屑病，有起效快，治療周期短的優(yōu)勢，可以減少紫外線照射累積劑量，Takahashi等臨床證實了卡泊三醇聯(lián)合NB-UVB治療時，每周至少進行2、3次光療才能獲得最佳療效。

3.4阿維A聯(lián)合光療 阿維A聯(lián)合光療，能夠減少阿維A 和光療的劑量，既可顯著增強療效，又可降低長期致癌風(fēng)險。在治療中重度斑塊狀和點滴狀銀屑病方面，PUVA聯(lián)合維A酸和NB-UVB聯(lián)合阿維A療效相當(dāng)，均比單用光療和阿維A的療效更好。

3.5依那西普聯(lián)合光療 依那西普為生物制劑，是一種重組人可溶性腫瘤壞死因子受體蛋白。相關(guān)研究證實依那西普聯(lián)合NB-UVB治療有更好的療效[14-15]。這些研究入選之前未接受治療的患者，或者單一依那西普治療（50 mg，1次/w或50mg，2次/w）療效不佳患者，或者單一NB-UVB治療效果欠佳患者，評估這些患者接受依那西普聯(lián)合NB-UVB治療，療效顯著，起效時間明顯縮短。

3.6阿法賽特與NB-UVB聯(lián)合治療 阿法賽特是一種選擇性免疫抑制劑，抑制T細胞和提呈細胞的協(xié)同刺激作用，用于治療銀屑病，UVB 聯(lián)合阿法賽特比單獨使用阿法賽特見效快、效果好。NB-UVB 和BB-UVB 聯(lián)合阿法賽特治療沒有增加皮膚癌或其他不良事件風(fēng)險。

4展望

銀屑病是臨床上常見的慢性炎癥性皮膚病，光療法是目前治療銀屑病的主要方法之一，它通過多種機制影響免疫而阻斷銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié)，大量的臨床研究證實了光療的安全性、有效性。但光療也有其局限性，因此需要根據(jù)患者的年齡、病變部位、皮損特點、既往治療情況等綜合因素，制定優(yōu)化治療方案，包括光療頻次、照射劑量、治療療程等，注意紅皮病型和膿皰型銀屑病患者急性期慎用光療。光療法聯(lián)合生物制劑有起效時間明顯縮短、療效顯著的優(yōu)勢。光動力療法沒有全身性毒副作用，沒有傳統(tǒng)光療的潛在致癌的風(fēng)險，隨著療效好不良反應(yīng)少的光敏劑的不斷研發(fā)改進，PDT在銀屑病在治療中也將獲得更好的療效。

參考文獻：

[1]Racz E，Prens EP.Phototherapy and photochemotherapy for psoriasis[J].Dermatol Clin，2015，33（1）：79-89.

[2] Weatherhead SC， Farr PM， Jamieson D， et al. Keratinocyte apoptosis in epidermal remodeling and clearance of psoriasis induced by UV radiation[J].Invest Dermatol，2011，131（9）： 1916-1926.

[3]Johnson-Huang LM，Suárez-Fari？as M，Sullivan-Whalen M，et al. Effective narrow-band UVB radiation therapy suppresses the IL-23/IL-17 axis in normalized psoriasis plaques[J]. Invest Dermatol，2010， 130（11）：2654-2663.

[4]Coimbra S，Oliveira H， Reis F， et al. Interleukin （IL）-22， IL-17， IL-23，IL-8，vascular endothelial growth factor and tumour necrosis factor-α levels in patients with psoriasis before， during and after psoralen-ultraviolet A and narrowband ultraviolet B therapy[J]. Br Dermatol，2010，163（6）： 1282-1290.

[5]Zhang D，Chen Y，Chen L，et al.Ultraviolet Irradiation Promotes FOXP3 Transcription via p53 in Psoriasis[J].Exp Dermatol，2016，25（7）： 513-518.

[6]孫文蘭，于騰陽，王善霞.NB-UVB治療尋常型銀屑病167例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，19（34）：8464.

[7]李小靜，李志鋒，王久江，等.中波紫外線聯(lián)合復(fù)方丙酸氯被他索軟膏治療尋常性銀屑病療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，23：34-37.

[8] Almutawa F， Alnomair N， Wang Y，et al.Systematic review of UV-based therapy for psoriasis[J].Am J Clin Dermatol，2013，14（2）： 87-109.

[9]Mehta D， Lim HW. Ultraviolet B Phototherapy for Psoriasis： Review of Practical Guidelines[J]. Am J Clin Dermatol.2016，17（2）： 125-133.

[10]Anderson KL， Feldman SR. A guide to prescribing home phototherapy for patients with psoriasis： the appropriate patient， the type of unit， the treatment regimen， and the potential obstacles[J]. Am Acad Dermatol，2015，72（5）：868-878.e1.

[11]Gattu S， Pang ML， Pugashetti R， et al. Pilot evaluation of supra-erythemogenic phototherapy with excimer laser in the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis[J]. Dermatolog Treat， 2010，21（1）：54-60.

[12]Debbaneh MG， Levin E， Sanchez Rodriguez R， et al.Plaque-based subblistering dosimetry： Reaching PASI-75 after two treatments with 308-nm excimer laser in a generalized psoriasis patient[J]. Dermatolog Treat，2015，26（1）：45-48.

[13]Murase JE， Lee EE， Koo J. Effect of ethnicity on the risk ofdeveloping nonmelanoma skin cancer following long-term PUVA therapy[J]. Int J Dermatol，2005，44（12）：1016-1021.

[14]Calzavara-Pinton PG， Sala R， Arisi M， et al. Synergism between narrowband ultraviolet B phototherapy and etanercept for the treatment of plaque-type psoriasis[J]. Br Dermatol，2013，169（1）：130-136.

[15]Park KK， Wu JJ， Koo J.A randomized，'head-to-head' pilot study comparing the effects of etanercept monotherapy vs. etanercept and narrowband ultraviolet B （NB-UVB） phototherapy in obese psoriasis patients[J]. Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27（7）：899-906.

編輯/申磊