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    多重耐藥及泛耐藥革蘭氏陰性桿菌治療藥物研究進(jìn)展

    2017-02-23 13:33:47高楊
    醫(yī)學(xué)信息 2016年35期
    關(guān)鍵詞:抗菌藥耐藥性耐藥

    高楊

    摘要:多重耐藥及泛耐藥G-桿菌感染是近年來感染性疾病治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一,臨床目前可用的針對G-桿菌耐藥菌的抗菌藥物較為稀少,抗菌藥物的研究與開發(fā)主要在于:①通過結(jié)構(gòu)修飾,獲得一些新產(chǎn)品;②對臨床現(xiàn)有藥物進(jìn)行重新評估,結(jié)合其PK/PD特點(diǎn)制定更有效的治療方案;③尋找新的抗菌靶位,設(shè)計(jì)新先導(dǎo)化合物,研發(fā)全新的抗菌藥物。本文綜述了近年來針對耐藥G-桿菌治療藥物的研究進(jìn)展,以期對未來抗菌藥物臨床應(yīng)用提供參考。

    關(guān)鍵詞:G-桿菌;耐藥;抗菌藥;耐藥性

    1 泛耐藥革蘭陰性菌耐藥現(xiàn)狀

    細(xì)菌耐藥性是自然界的生物現(xiàn)象,但是隨著廣譜抗菌藥物應(yīng)用所形成的選擇性壓力,多重耐藥的G-桿菌日趨增多。碳青霉烯類是治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的首選抗菌藥物之一,在所有β-內(nèi)酰胺類藥物中,碳青霉烯類藥物抗菌譜最廣,抗菌活性最強(qiáng)。然而隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用,不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類的敏感性在逐年下降[1]。同時(shí),近年來發(fā)現(xiàn)一些G-,對碳青酶烯類抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性,給臨床治療帶來極大困難。2012年中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)對15所醫(yī)院分離的7271株銅綠假單胞菌和7827例鮑曼不動(dòng)桿菌監(jiān)測結(jié)果顯示[2],泛耐藥菌均可能通過質(zhì)粒介導(dǎo)獲得NDM-1這樣的遺傳基因成為一種新的致病菌亞型。

    2 對耐藥G-桿菌有效的治療藥物研究進(jìn)展

    2.1通過結(jié)構(gòu)修飾,開發(fā)具有抗耐藥菌活性的新品種

    2.1.1 β-內(nèi)酰胺類藥物 多尼培南(doripenem)是日本鹽野義公司開發(fā)的碳青霉烯類新廣譜抗生素,具有抗菌譜廣、對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)。多尼培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌都有強(qiáng)大的抗菌活性,抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及厄他培南相當(dāng)。但多尼培南對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強(qiáng)于美羅培南,與已上市的其他碳青霉烯類藥物無質(zhì)的區(qū)別[3-4]。

    2.1.2喹諾酮類 喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用廣泛,抗菌譜廣,但細(xì)菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。雖然通過結(jié)構(gòu)改造可以獲得大量新型化合物,但其本身存在的嚴(yán)重交叉耐藥問題并未得以克服,對其他耐藥菌也不能發(fā)揮作用,近期難以獲得抗耐藥菌的喹諾酮類藥物。

    2.1.3甘氨酰胺環(huán)素類(glycylcyclines) 替加環(huán)素為輝瑞公司開發(fā)的四環(huán)素衍生物,具有超廣譜抗菌作用,但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抗菌作用較弱。細(xì)菌所產(chǎn)生的四環(huán)素主動(dòng)外排耐藥機(jī)制對替加環(huán)素?zé)o效,對四環(huán)素耐藥細(xì)菌有抗菌作用?;颊邔Ρ酒纺褪苄粤己?,不良反應(yīng)發(fā)生率約為3%,主要為頭痛、發(fā)熱、消化道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶增高等[5-6]。據(jù)報(bào)道產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌對替加環(huán)素有60%~100%的敏感性,但臨床缺乏系統(tǒng)研究,在個(gè)別病例報(bào)道中,也多采用聯(lián)合用藥的給藥方案,對部分患者治療有效,值得進(jìn)一步深入研究[7-8]。

    2.1.4氨基糖苷類 美國Achaogen公司通過西梭米星結(jié)構(gòu)修飾獲得的ACHN-490屬于neoglycosides,具有對產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶的葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌的抗菌活性。該藥物已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn),處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[9]。

    2.2開展抗菌藥物臨床研究,制訂針對耐藥菌感染的有效治療方案。近年來,由于多重耐藥細(xì)菌流行,老的抗菌藥物又重新進(jìn)入臨床視野,代表藥物多粘菌素得到了重新認(rèn)識與評估,作為針對泛耐藥菌感染的最后選擇。

    多粘菌素有A、B、C、D、E等五種,抗菌譜相互類似而范圍寬廣,特別對革蘭氏陰性細(xì)菌作用頗強(qiáng),毒性較弱。該藥口服不吸收,主要應(yīng)用于綠膿桿菌及其他假單胞菌引起的創(chuàng)面、尿路以及眼、耳、氣管等部位的感染,也可用于敗血癥,腹膜炎。截至目前,各種細(xì)菌耐藥率仍處于較低水平。多粘菌素與利福平、阿奇霉素等具有協(xié)同抗菌作用。有關(guān)多粘菌素的系統(tǒng)性研究很少,無標(biāo)準(zhǔn)的體外抗菌活性測定方法、缺乏公認(rèn)的敏感性折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)、無系統(tǒng)臨床研究結(jié)果及規(guī)范的用藥方案等問題都急需進(jìn)行深入研究,加以解決。

    2.3尋找新抗菌靶位,開發(fā)全新抗菌藥物 阿維巴坦(Avibactam,NXL-104)屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。與三種已上市的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比,具有長效的抑酶作用。能抑制A型 (包括ESBL 和KPC) 和C型的β-內(nèi)酰胺酶。因此,與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯(lián)合使用時(shí),具有廣譜抗菌活性,尤其是對含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC 酶的大腸桿菌以及同時(shí)含有AmpC 和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著,目前正處于臨床前研究中。

    參考文獻(xiàn):

    [1]王輝,孫宏莉,廖康,等.北京和廣州地區(qū)四家醫(yī)院不動(dòng)桿菌碳青霉烯酶基因型研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2005,28(6):636-64.

    [2]汪復(fù),朱德妹,胡付品,等.2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化學(xué)雜志,2013(5):321-330.

    [3]Bazan JA, Martin SI, Kaye KM. New beta -lactam antibiotics:doripenem, ceftobiprole, ceftaroline, and cefepime[J]. Infect Dis Clin North Am, 2009, 23(4):983-996.

    [4]Anderson DL. Doripenem[J]. Drugs Today (Barc), 2006, 42(6):399-404.

    [5]肖永紅.抗耐藥革蘭陽性菌藥物研究進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2010,8(3):38-43.

    [6]Bhattacharya M, Parakh A, Narang M. Tigecycline[J]. J Postgrad Med, 2009, 55(1):65-68.

    [7]肖永紅.新型抗菌藥物研究進(jìn)展[J].傳染病信息,2008,21(4):203-206.

    [8]Jansee-Ortho Inc. Zeftera, ceftobiprole medocaril for injection[EB/OL].[2010-11-20]. http://-www.janssen-ortho.com/joi/pdf_files/Zeftera_E.pdf.

    [9]Endimiani A, hujer KM, Hujer AM, et al. ACHN-490, a neoglycoside with potent in vitro activity against multidrug-resistant Kleb-siella pneumonia isolates[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009,53(10):4504-4507.

    編輯/周蕓霏

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