糖皮質(zhì)激素聯(lián)合生長抑素、雷公藤多苷治療甲狀腺相關(guān)眼病臨床療效及安全性分析

岳筱 王妍妍 楊陽 文思忞 孫良閣(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合生長抑素、雷公藤多苷治療甲狀腺相關(guān)眼病臨床療效及安全性分析

岳筱 王妍妍 楊陽 文思忞 孫良閣
(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

目的 研究糖皮質(zhì)激素聯(lián)合生長抑素、雷公藤多苷治療甲狀腺相關(guān)眼病的療效及安全性。方法 回顧性分析2011年6月至2015年1月鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的53例甲狀腺相關(guān)性眼病患者應用甲波尼龍、生長抑素、雷公藤多苷聯(lián)合治療的資料，對其眼部癥狀(畏光、流淚、異物感等)、眼部軟組織充血、水腫及總體療效進行治療前后比較，統(tǒng)計分析總體不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復視等癥狀治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，眼球活動受限治療后未見明顯改善(P>0.05)；CAS評分眼瞼水腫、球結(jié)膜充血水腫、球后疼痛等治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。根據(jù)制定的療效標準，治療的總體有效率為73.6%?？傮w不良反應的發(fā)生率為67.9%，主要為一過性，給予對癥支持治療后不良反應可緩解。結(jié)論 甲波尼龍聯(lián)合生長抑素、雷公藤多苷是甲狀腺相關(guān)眼病安全有效的治療方案。

甲狀腺相關(guān)性眼??；甲波尼龍；生長抑素；雷公藤多苷；臨床活動評分

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated orbitopathy，TAO)，也稱甲狀腺眼病，是一種自身免疫介導的眼外肌和眶脂肪體積增大的炎癥性疾病，由于眼外肌纖維化，可能導致對稱性的框內(nèi)組織水腫、突眼、眼瞼回縮等癥狀[1]。TAO可見于50%甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)，也見于自身免疫性甲減和甲狀腺功能正常者[2]。流行病學資料顯示45～60歲為TAO發(fā)病高峰期，女多于男，但重癥患者中男患者是女患者的4倍[3]。TAO確切發(fā)病機制尚不清楚，目前臨床治療主要以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制及放射治療抑制活動期的嚴重反應，手術(shù)糾正非活動期的眼球活動障礙。對于活動期突眼患者，靜脈糖皮質(zhì)激素治療為一線用藥，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療效果更顯著，但長期聯(lián)合用藥的毒副作用需引起重視。鄭州大學第一附屬醫(yī)院采用甲波尼龍沖擊、生長抑素聯(lián)合雷公藤多苷等治療TAO，對其臨床療效和安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年5月至2015年5月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的53例TAO患者，男20例，女33例，平均年齡(40.2±14.1)歲，病程(10.5±15.4)個月，甲狀腺疾病史49例(92.5%)，放射碘治療史7例(13.2%)，吸煙史14例(26.4%)，飲酒史11例(20.8%)。實驗室?？茩z查：眼眶CT顯示49例(92.5%)均存在眼肌增粗；FT3(游離三碘甲腺原氨酸)(7.0±4.3)pmol/L、FT4(游離甲狀腺素)(16.3±11.1)pmol/L、TSH(促甲狀腺激素)(2.2±4.5)mU/L；抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)異常27例(50.9%)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)異常21例(39.6%)，TSH受體抗體(TRAb)異常34例(64.2%)。

1.2 標準 入選標準：TAO診斷成立，簽署激素治療、免疫抑制劑治療同意書。排除標準：炎性假瘤、球后占位性病變、青光眼等其他疾病或全身疾病引起的眼部病變以及伴有嚴重慢性消耗性疾病，包括惡性腫瘤、血糖控制較差的糖尿病患者、嚴重骨質(zhì)疏松、合并心腦血管疾病、合并結(jié)核，或者乙肝、丙肝攜帶者同時病毒復制，或肝腎功能不全等。

1.3 基線分析 一般資料的收集，包括性別、年齡、發(fā)病情況、診療經(jīng)過、生活習慣及既往疾病史、家族史等，并完善體格檢查、常規(guī)實驗室檢查及專科檢查(包括甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體譜檢查、胰島功能、眼眶CT等)，完善入選患者基本情況的登記整理。

1.4 治療方案 納入患者均進行如下治療：①常規(guī)治療：a.Graves病，低鹽忌碘高熱量飲食，同時行抗甲亢藥物治療，及予對癥支持治療；b.甲狀腺功能減退癥：補充甲狀腺激素“左甲狀腺素鈉”。②所有患者完善檢查后，靜脈應用甲潑尼龍250～500 mg/d，連續(xù)3 d，改用生長抑素(乙己蘇針)小劑量起始(一般起始量為0.5 mg/d)緩慢靜滴8 h以上，如無嚴重不適癥狀或不適癥狀可耐受則藥量逐漸加量至2.5 mg/d，持續(xù)2周，同時應用免疫抑制劑雷公藤多苷(20 mg)每日3次、小劑量利尿劑氫氯噻嗪(12.5 mg)每日2次 、氯化鉀緩釋片(500 mg)每日2次及補鈣、護胃等治療。③所有患者進行眼病常規(guī)護理指導，眼部局部給予人工淚液，佩戴有色眼鏡，有吸煙飲酒史者，需戒煙戒酒。出院時進行眼部癥狀、臨床活動評分，統(tǒng)計治療過程中的不良反應發(fā)生事件。

1.5 療效評價標準 眼部癥狀主要包括畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復視、眼球活動受限。EUGOGO總分7分評估法：自發(fā)性球后疼痛、眼球運動時疼痛、眼瞼充血、眼瞼水腫、球結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫、淚阜水腫，每項1分[4]。顯效：符合以下2條標準任何1條，即眼部癥狀完全消失、臨床活動評分減少3分或者以上；有效：臨床活動評分減少1分或者以上，且眼部癥狀減輕或者消失；無效：臨床活動評分減少不足1分，自主癥狀無改善或者惡化。

2 結(jié)果

2.1 療效 畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復視等癥狀治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，眼球活動受限治療后未見明顯改善(P>0.05)；CAS評分眼瞼水腫、球結(jié)膜充血水腫、球后疼痛等治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。根據(jù)制定的療效標準，治療的總體有效率為73.6%。

表1 53例患者治療前后療效比較[n(%)]

2.2 不良反應 不良反應主要出現(xiàn)于激素沖擊及生長抑素應用期間。消化系統(tǒng)不良反應(腹脹21例，腹瀉5例，惡心11例，嘔吐5例)主要出現(xiàn)生長抑素應用期間，給予護胃等對癥治療后可緩解；13例血糖異常：10例空腹血糖升高和3例凌晨低血糖，空腹血糖升高主要出現(xiàn)于激素沖擊治療期，1周后復查空腹血糖均在正常范圍，3例低血糖發(fā)生在應用生長抑素期間，進食后好轉(zhuǎn)。興奮失眠主要出現(xiàn)于激素沖擊治療期，沖擊治療結(jié)束后，該癥狀消失。其他不良反應主要包括一過性血壓升高4例，肝功能異常4例，低血鉀1例。該治療方案的總體不良反應發(fā)生率為75.5%(40/53)，在給予對癥支持治療后，癥狀均可得到緩解，不影響繼續(xù)治療。

3 討論

流行病學資料顯示TAO發(fā)病高峰在45～60歲，多見于女性，本研究中發(fā)現(xiàn)平均年齡為(40.2±14.1)歲，男女之比約為1∶1.6，與既往流行病學調(diào)查結(jié)果[3]大致相同。本研究發(fā)現(xiàn)92.5%的患者伴有甲狀腺疾病史，實驗室檢查結(jié)果顯示84.3%存在甲狀腺相關(guān)抗體的異常，提示TAO與甲狀腺相關(guān)抗體關(guān)系密切，與器官特異性自身免疫反應特征相符。因此，對于甲狀腺功能異?；颊撸绕涫羌卓夯颊?，需警惕TAO的發(fā)生。

目前，TAO的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、生長抑素、免疫抑制劑等。臨床上對于活動性TAO的治療，糖皮質(zhì)激素是目前公認的一線用藥[5]，糖皮質(zhì)激素可同時抑制T細胞及B細胞，減少免疫細胞活化，從而減少各種細胞因子、黏附分子、免疫調(diào)節(jié)蛋白的生成，降低機體免疫反應，減少成纖維細胞增殖、葡萄糖胺聚糖的生成[5]，減輕患者癥狀、抑制眼病的進一步發(fā)展，尤其是對局部炎癥反應和視神經(jīng)受累者效果最好。流行病學結(jié)果顯示口服糖皮質(zhì)激素治療TAO的有效率在33%～63%，而靜脈應用糖皮質(zhì)激素有效率更高，可以達到70%左右[6]。生長抑素對體內(nèi)的內(nèi)外分泌功能具有一定程度的抑制作用：①可直接阻斷胰島素樣生長因子-1(IGF-1)對組織的作用；②通過對IGF-1的影響，使血漿中生長激素(GH)的濃度減少；③通過抑制T淋巴細胞的活性，進而抑制淋巴因子的釋放，使糖胺聚糖(GAG)的生成減少[7]。免疫抑制劑雷公藤多苷具有抗炎、免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)的作用，在TAO治療中具有確切效果，可改善眼部異常感覺。本治療方法采用大劑量(250～500 mg/d，連續(xù)3 d)靜脈應用后，使用生長抑素聯(lián)合雷公藤多苷治療，總體有效率達73.6%，畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復視等癥狀治療后明顯減少，CAS評分、眼瞼水腫、球結(jié)膜充血水腫、自發(fā)性球后疼痛等也有明顯改善。

研究顯示，長期應用糖皮質(zhì)激素可造成高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等全身性不良反應[7]。靜脈大劑量應用糖皮質(zhì)激素有造成肝損傷風險，而本研究中也發(fā)現(xiàn)4例輕微的肝功能異常，但予保肝治療后均恢復正常。為減少長期應用糖皮質(zhì)激素的不良反應，本方案采用短期應用激素后，生長抑素和免疫抑制劑聯(lián)合應用，且針對可能出現(xiàn)的不良反應給予補鈣、護胃等預防治療。因此，本治療方案中53例患者不良反應主要以輕度的胃腸道反應為主，具體為腹脹21例，腹瀉5例，惡心11例，嘔吐5例，胃腸道不良反應發(fā)生率為47.2%，癥狀輕微，主要發(fā)生于生長抑素治療期間，予護胃等對癥治療后均能緩解，不影響繼續(xù)治療。其不良反應主要是由于生長抑素抑制5肽胃泌素刺激胃酸分泌、胃蛋白酶、胃泌素的釋放，減少胰腺內(nèi)外分泌以及胃小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，引起胃腸道不適[8-9]。

本方案主要采用聯(lián)合用藥，短期內(nèi)可發(fā)揮強大抗炎作用以改善眼部不適癥狀，提高患者生活質(zhì)量。但由于受限于回顧性資料分析，突眼度的資料尚不完善，且未進行長期隨訪，長期療效仍不明確，需進一步隨訪。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.01.012

2016-02-12)