精準(zhǔn)醫(yī)療的研究進(jìn)展

呂霽航,趙丹惠,韓 亮,田 宇,朱 哲，王治軍

(1.吉林大學(xué)馬克思主義學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春130012；2.中國(guó)光學(xué)科學(xué)技術(shù)館，吉林 長(zhǎng)春130117；3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130033；4.吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

精準(zhǔn)醫(yī)療的研究進(jìn)展

呂霽航1,2,趙丹惠1,韓 亮3,田 宇3,朱 哲1，王治軍4*

(1.吉林大學(xué)馬克思主義學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春130012；2.中國(guó)光學(xué)科學(xué)技術(shù)館，吉林 長(zhǎng)春130117；3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130033；4.吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine)的概念，最初由美國(guó)哈佛大學(xué)商學(xué)院商業(yè)戰(zhàn)略專家Clayton Christensen在2008年提出，用于表述通過分子診斷使得醫(yī)生不用依賴于直覺和經(jīng)驗(yàn)便可以得到疾病的明確診斷[1]。但這一概念在當(dāng)時(shí)并未引起醫(yī)療界的太多關(guān)注。繼而，在2011年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的“發(fā)展新疾病分類法框架委員會(huì)”發(fā)表了題為“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：建立一個(gè)生物醫(yī)學(xué)知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)新疾病分類法框架”的專著，將精準(zhǔn)醫(yī)療作為“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”進(jìn)行了新的表述[2]。2015年年初，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中將這一醫(yī)學(xué)概念展示在公眾的面前，并計(jì)劃投入2.15億美元啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃(Precision Medicine Initiative，PMI)”。此后，精準(zhǔn)醫(yī)療開始在全球被廣泛重視和關(guān)注。

精準(zhǔn)醫(yī)療，是一種以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的、新型的醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。精準(zhǔn)醫(yī)療的本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益[3]。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃

2015年1月，美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃出臺(tái)，其短期目標(biāo)是針對(duì)腫瘤防治，使腫瘤耐藥性難題得以攻克，進(jìn)而提高腫瘤防治水平。遠(yuǎn)期目標(biāo)是推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用到各種和健康相關(guān)的領(lǐng)域中。遵循這一目標(biāo)，精準(zhǔn)醫(yī)療被認(rèn)為在美國(guó)各類疾病治愈中都發(fā)揮潛在作用。

Victoria A等報(bào)道，乳腺癌中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的DNA或者是循環(huán)腫瘤細(xì)胞，通過專注于細(xì)胞，可以增強(qiáng)轉(zhuǎn)移性疾病的治療方案。一旦進(jìn)一步建立生物標(biāo)記物的循環(huán)分子特征，就會(huì)潛在的提供理想化的乳腺癌個(gè)體化治療[4]。

Mullane SA等報(bào)道，精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)前列腺癌有非常大臨床影響，但是精準(zhǔn)醫(yī)療在前列腺癌上的應(yīng)用還處于起步階段，面臨著一系列的困難[5]。一是基因組測(cè)序的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，包括收集組織、基因組變化測(cè)試、基因組分析和報(bào)告結(jié)果返還給病人。二是成本，盡管基因組測(cè)序的成本不斷降低，它很少被保險(xiǎn)覆蓋[6]，導(dǎo)致訪問許多病人受到了限制。三是一旦基因改變被發(fā)現(xiàn)，患者很難支付得起藥費(fèi)[7]。

Matthew WS等報(bào)道，關(guān)于個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療，在對(duì)阿茲海默病的干預(yù)治療上可能發(fā)揮巨大作用。多重營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的方法在治療阿茲海默病上是可用的，可以減少胰島素抵抗、血脂異常和氧化壓力的破壞影響，使用這些干預(yù)措施必須根據(jù)病人的臨床基因檔案。盡管某些生物標(biāo)志物對(duì)于阿次海默病的初級(jí)預(yù)防作用不大，但是通過全面的分析和個(gè)性化的干預(yù)，對(duì)于處在高風(fēng)險(xiǎn)中的病人是有益的[8]。

Fradkin J等報(bào)道，現(xiàn)在正是利用源于精準(zhǔn)醫(yī)療的知識(shí)對(duì)糖尿病問題進(jìn)行研究的時(shí)刻，精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃有潛力對(duì)糖尿病提出一個(gè)新穎的見解，使人們對(duì)于糖尿病的知識(shí)轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)醫(yī)療。NIDDK(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，國(guó)家糖尿病、消化系統(tǒng)病和腎病研究所)正在采取積極的措施來建立新技術(shù)團(tuán)體，這些努力開啟了生物學(xué)研究的一個(gè)新時(shí)代，擁有巨大的潛力確定更精確的預(yù)防和治療糖尿病疾病的個(gè)性化方法[9]。

2 英國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃

2012年12月，英國(guó)10萬(wàn)人基因組計(jì)劃(100，000 Genomes Project)被啟動(dòng)，主要是針對(duì)癌癥和罕見病患者。2015年9月，Nature上發(fā)表了群體基因組測(cè)序結(jié)果，該結(jié)果是迄今為止規(guī)模最大的基因組測(cè)序成果[10]。這說明英國(guó)10萬(wàn)人基因組計(jì)劃取得重大進(jìn)展。精準(zhǔn)醫(yī)療在多種疾病的作用得到了高度重視。

Martin J等報(bào)道，目前有大量的b細(xì)胞惡性腫瘤的精密藥物，包括傳統(tǒng)的激酶抑制劑，合理設(shè)計(jì)抗凋亡蛋白的抑制劑，帶有功能性質(zhì)的抗體或抗體藥物。其中一些展示了在早期的臨床研究中，可以減少、或者組合甚至消除化療的需要。然而，一個(gè)重大的問題依舊存在，就是這些藥物能否以一個(gè)合理的和負(fù)擔(dān)得起的方式引入到常規(guī)臨床實(shí)踐中。這些藥品必須與特定的疾病亞型相匹配，通過檢測(cè)關(guān)鍵突變或目標(biāo)分子預(yù)測(cè)靈敏度[11]。

Jamal-Hanjani M等報(bào)道，了解腫瘤克隆異質(zhì)性是如何影響治療結(jié)果的，仍然是臨床科學(xué)所需要的但卻沒有滿足的一個(gè)領(lǐng)域。TRACERx(TRAcking nonsmall cell lung Cancer Evolution through therapy [Rx])，通過治療方案追蹤非小型癌細(xì)胞的演進(jìn)，是對(duì)患有非小細(xì)胞肺癌患者的一項(xiàng)前瞻性研究，多區(qū)和縱向?qū)δ[瘤采樣和遺傳分析，來確定肺癌進(jìn)化的時(shí)間和空間的軌跡。TRACERx可能有助于對(duì)非小細(xì)胞肺癌確定新的治療靶點(diǎn)，也可以作為一種模型適用于其他癌癥類型[12]。

Myria G等報(bào)道，盡管前列腺癌的系統(tǒng)治療在過去十年間有了相當(dāng)大的進(jìn)展，但是轉(zhuǎn)移性前列腺癌仍然是一種致命的疾病?；蚪M測(cè)序的最新進(jìn)展已經(jīng)提高了前列腺癌的分子分類?；蚪M數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為臨床的相關(guān)預(yù)兆和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物治療仍處于起步階段，前列腺癌的治療仍用以往的治療經(jīng)驗(yàn)。基因組數(shù)據(jù)的整合在早期的臨床試驗(yàn)階段已經(jīng)展開，在推進(jìn)前列腺癌癥的個(gè)性化服務(wù)可能是十分重要的[13]。

West C等報(bào)道，個(gè)性化精確放射治療是可能的，未來不應(yīng)該是給病人治療無(wú)效的一刀切的方法，那是不可能有益處的，并且可能會(huì)增加毒性。隨著今天預(yù)期壽命的增加，開發(fā)生物標(biāo)記物，賦予個(gè)性放射治療，減少治療的死亡率和發(fā)病率共同協(xié)作努力是必要的[14]。

3 法國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃

2016年6月，法國(guó)基因組醫(yī)療2025項(xiàng)目被啟動(dòng)，法國(guó)政府對(duì)其投資6.7億歐元。癌癥、糖尿病和罕見病是該項(xiàng)目的初期目標(biāo)，2020以后，將擴(kuò)大到一般的疾病領(lǐng)域。

Yohann L等報(bào)道，帶有轉(zhuǎn)錄組和代謝組學(xué)信息的整個(gè)前列腺癌的基因組景觀，能夠用于為前列腺癌患者開發(fā)一個(gè)基于個(gè)性化的方法。一些學(xué)術(shù)中心目前進(jìn)行基于活組織檢查的分子分析，包括治療前后的腫瘤分子分析，來解讀獲得抗病性的機(jī)制。隨著治療方法的不斷演進(jìn)和前列腺癌的生物特征以及分子分型的廣泛研究，有希望進(jìn)行前列腺癌的臨床試驗(yàn)和個(gè)性化治療[15]。

Delaloge S等報(bào)道，PALB2在調(diào)節(jié)DNA的修復(fù)中是一個(gè)關(guān)鍵蛋白，它不僅在鏈間交聯(lián)和同源重組修復(fù)中發(fā)揮重要作用，而且也在腫瘤抑制中發(fā)揮功能。PALB2雙等位生殖細(xì)胞突變導(dǎo)致范科尼氏貧血，單等位基因突變導(dǎo)致增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)基因需要謹(jǐn)慎評(píng)估額外的回顧性和前瞻性群組，在不斷發(fā)展的精密醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，生殖細(xì)胞的狀態(tài)扮演一個(gè)重要角色。然而，PALB2基因的罕見突變排除了大量高水平的研究證據(jù)，因此應(yīng)該考慮一個(gè)新的觀察突變影響的方法，生殖細(xì)胞異常的面板測(cè)序，或許會(huì)促進(jìn)和加速我們的認(rèn)識(shí)[16]。

Sherwood A等報(bào)道，表皮生長(zhǎng)因子受體的發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的堿性變化和靶向治療的發(fā)展，針對(duì)這些突變，使治療景觀發(fā)生了革命性的突變。靶向治療的附加值和同伴識(shí)別患者可能反應(yīng)的能力是密不可分的[17]。

4 中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃

中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃在2015年3月被提出。短期目標(biāo)是針對(duì)惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、出生缺陷和罕見病，創(chuàng)制精準(zhǔn)治療方案，長(zhǎng)期目標(biāo)是擴(kuò)展到其他疾病領(lǐng)域[18]。

昌曉紅等報(bào)道，精準(zhǔn)治療在未來婦科腫瘤的診斷和治療將產(chǎn)生重大影響，隨著基因和標(biāo)記物研究的不斷進(jìn)展，影響將更加深遠(yuǎn)。在醫(yī)學(xué)生物學(xué)和大數(shù)據(jù)背景下，新型婦科腫瘤診療體系的建立大有可能。這個(gè)體系有益于婦科腫瘤的早期篩查，使女性生殖健康受到保護(hù)[19]。樊嘉等報(bào)道：肝臟外科和精準(zhǔn)醫(yī)療相結(jié)合，既在基因分子水平方面精準(zhǔn)，又在外科層面精準(zhǔn)。術(shù)前評(píng)估要精確、外科治療要精準(zhǔn)、術(shù)后治療也要精準(zhǔn)。肝臟外科將會(huì)在精準(zhǔn)醫(yī)療大背景下革故鼎新[20]。

余學(xué)清領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用先進(jìn)的基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)(GWAS)，首次發(fā)現(xiàn)了中國(guó)人群中IgA腎病獨(dú)有的兩個(gè)新易感基因位點(diǎn)，IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病[21]。證明了遺傳因素在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的重要作用，并能夠影響IgA腎病發(fā)病過程及臨床表現(xiàn)?迄今，GWAS研究發(fā)現(xiàn)的IgA腎病易感基因已增至11個(gè)[22]?

武劍等報(bào)道，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的整合式精準(zhǔn)醫(yī)療。隨著整合式醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，腦血管病的預(yù)警、診斷和治療走向精準(zhǔn)可能性大大提高。具體包括以大數(shù)據(jù)平臺(tái)信息為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)防治，多模式影像技術(shù)條件下的精準(zhǔn)診斷，以基因和蛋白組學(xué)個(gè)體信息為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)評(píng)估，區(qū)域化和組織化卒中中心管理為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)治療。武劍、馮新紅也認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)療在疾病的診斷、預(yù)后和治療發(fā)揮的作用很大，為未來疾病治療提供了機(jī)遇，但同時(shí)也要看到，精準(zhǔn)醫(yī)療剛剛起步，大量收集臨床資料必不可少，它的發(fā)展要走的路還很長(zhǎng)[23]。

5 精準(zhǔn)醫(yī)療治療效果

盡管精準(zhǔn)醫(yī)療現(xiàn)階段處于起步階段，但其發(fā)揮的效果已十分顯著。

5.1 肺癌方面 周霄報(bào)道，2005年隨著第一代肺癌靶向藥物進(jìn)入我國(guó)，非小細(xì)胞肺癌在我國(guó)的治療也走向靶向治療時(shí)代，十多年來，對(duì)于晚期肺癌患者來說，中位生存期由之前14.1個(gè)月提高到33.5個(gè)月[24]。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)2014年報(bào)道，Ramucirumab與多西他賽聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺癌的治療，無(wú)進(jìn)展生存期可以由3個(gè)月延長(zhǎng)至4.5個(gè)月[25]。

5.2 前列腺癌方面 葉定偉等報(bào)道：對(duì)于腫瘤的治療，想獲得最好的療效，要采用多種治療武器聯(lián)合的方法。隨著醫(yī)學(xué)分科越來越細(xì)，專業(yè)化程度不斷提高，MDT診治的理念十分必要。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)把現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法整合起來，運(yùn)用成熟規(guī)范的MDT模式，前列腺癌的五年生存率由40%提高到80%[26]。美國(guó)前列腺癌患者接受新式治療后，整體存活期由原來的44個(gè)月，提高至57.6個(gè)月[27]。

5.3 乳腺癌方面 EXTRA J等報(bào)道，法國(guó)晚期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療后，中位生存時(shí)間由原來10.2個(gè)月延長(zhǎng)至27.8個(gè)月，無(wú)病進(jìn)展時(shí)間由7.1個(gè)月提升至16.8個(gè)月[28]。Cameron D等報(bào)道，英國(guó)HER-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌癌癥患者，接受拉帕替尼和卡培他濱組聯(lián)合化療，中位疾病進(jìn)展時(shí)間由原來的4.4個(gè)月延長(zhǎng)至8.4個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)可以減少51%[29]。

綜上所述，近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療在發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)均引起了高度重視。精準(zhǔn)醫(yī)療在多種疾病的分子分型診斷和依據(jù)分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行的個(gè)體化治療中已產(chǎn)生了顯著的效果，有效的延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間、改善了患者的生存質(zhì)量。我們相信，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷推進(jìn)，其效果將會(huì)更加顯著。

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1007-4287(2017)01-0152-03

中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)2016年全民科學(xué)素質(zhì)行動(dòng)中長(zhǎng)期發(fā)展戰(zhàn)略預(yù)研究課題(編號(hào)： 2016KXSZD018)

2016-06-16)

*通訊作者