重癥肌無(wú)力亞組分類的新建議

重癥肌無(wú)力亞組分類的新建議

李海峰研究組和謝琰臣研究組于2016年在Lancet Neurology雜志發(fā)表文章，提出重癥肌無(wú)力(MG)亞組分類的新建議[1]。經(jīng)過(guò)近10年的合作，聯(lián)合研究組在MG的免疫遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究中為了更好認(rèn)識(shí)這種異質(zhì)性疾病并充分利用異質(zhì)性的特點(diǎn)探索MG的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)靶點(diǎn)，基于長(zhǎng)期隨訪形成的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和對(duì)國(guó)際上多個(gè)臨床分型和亞組分類的使用經(jīng)驗(yàn)，提出了新的分類建議，可適用于MG的遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及臨床試驗(yàn)研究。

在異質(zhì)性的疾病，亞組分析給精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了深入分析的機(jī)遇。早期研究使用臨床分型(clinical classification)作為納入患者特征的重要描述，以評(píng)價(jià)不同研究納入患者是否符合MG人群的分布特點(diǎn)。臨床分型主要根據(jù)受累肌群和嚴(yán)重程度，主要有Osserman分型[2]和MGFA分型[3]兩種系統(tǒng)，前者還參考自然史、胸腺瘤以及療效，后者僅根據(jù)受累肌群和嚴(yán)重程度。但這兩種分型系統(tǒng)均未考慮發(fā)病機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)。直到2005年后才有學(xué)者根據(jù)臨床、免疫學(xué)和病理學(xué)特征提出MG亞組(subgroup)的分類。

發(fā)病年齡、受累肌群、致病性抗體和胸腺病理學(xué)是現(xiàn)代亞組分類的基礎(chǔ)。不同的分類系統(tǒng)的定義有所不同。Meriggioli等[4]的分類包括全身受累MG〔進(jìn)一步分成早發(fā)型MG(EOMG)和晚發(fā)型MG(LOMG)〕、眼肌受累MG、伴胸腺瘤的MG、不伴乙酰膽堿受體(AChR)抗體的全身受累MG和抗體陰性MG(無(wú)AChR和MuSK抗體)，早發(fā)和晚發(fā)的界限是40歲。Berrih-Aknin等[5]的分類包括純眼肌受累MG、伴AChR抗體的全身受累MG(進(jìn)一步分成EOMG和LOMG)和不伴AChR抗體的MG(進(jìn)一步分成MuSK抗體陽(yáng)性者、LRP4抗體陽(yáng)性者和聚集AChR抗體陽(yáng)性者)，主要根據(jù)致病性抗體分類，但未考慮胸腺瘤。Gilhus等[6]的分類包括不伴胸腺瘤的MG(AChR抗體陽(yáng)性，進(jìn)一步分成EOMG和LOMG)、伴胸腺瘤的MG、伴MuSK抗體的MG、伴L(zhǎng)RP4抗體的MG、抗體陰性(AChR、MuSK和LRP4抗體均陰性)的全身受累MG和眼肌受累的MG。3個(gè)分類系統(tǒng)的眼肌受累MG均要求隨訪至少2年仍局限于眼外肌受累。后兩者中EOMG和LOMG的界限是50歲。眼肌受累MG、伴胸腺瘤的MG和伴MuSK抗體的MG的臨床和免疫學(xué)特征相對(duì)比較明確。但即使在同一分類系統(tǒng)，也有部分患者符合兩種不同亞組的定義?？贵w陰性亞組的異質(zhì)性較大，但其中一些患者在臨床表現(xiàn)、胸腺異常和藥物療效方面與AChR抗體陽(yáng)性患者難以區(qū)別。而且，一些患者采用敏感的檢測(cè)方法能夠發(fā)現(xiàn)有不止一種致病性抗體，這樣會(huì)將這些患者被重復(fù)分到不同的抗體亞組[7-9]。目前的“標(biāo)準(zhǔn)化”抗體檢測(cè)會(huì)隨著時(shí)代的發(fā)展而進(jìn)步，則使根據(jù)不同檢測(cè)方法確定的亞組無(wú)法比較。上述3個(gè)亞組分類系統(tǒng)定義的差異也使采用不同系統(tǒng)的研究間的比較或薈萃分析無(wú)法實(shí)現(xiàn)。這3個(gè)系統(tǒng)均未考慮兒童MG患者，兒童MG包括嬰兒、學(xué)齡前和青少年患者，目前學(xué)術(shù)界對(duì)兒童MG與EOMG的年齡界限尚未達(dá)成一致，但有專家建議分成青春期前(<12歲)和青春期后兩種類型[10]。

發(fā)病年齡、抗體、胸腺瘤和首發(fā)受累肌群等特征均有助于亞組分類。作者研究團(tuán)隊(duì)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這些特征之間存在高度的相關(guān)[11-12]。一項(xiàng)研究采用聚類分析來(lái)對(duì)MG的亞組進(jìn)行分類[13]，盡管證實(shí)EOMG和LOMG的分界為50歲，但并未發(fā)現(xiàn)前述分類中其他特定組合。聚類分析和主成分分析已經(jīng)用于多種自身免疫疾病以劃分亞組。在這樣的研究中重要的是選取基本臨床特征并避免對(duì)這些特征給予模糊或重疊的定義。

作者研究團(tuán)隊(duì)提出下列亞組分類(圖1)[14]：(1)兒童MG：與EOMG的界限尚需確定，可進(jìn)一步分成青春期前和青春期后型；(2)伴胸腺瘤的成人MG：根據(jù)病理學(xué)或典型影像學(xué)表現(xiàn)診斷，參考連接素抗體和RyR抗體提示或除外胸腺瘤；(3)不伴胸腺瘤AChR抗體陽(yáng)性的成人MG：在病程短、癥狀輕的抗體陰性者要求復(fù)查AChR抗體，進(jìn)一步根據(jù)發(fā)病年齡(50歲)分成EMOG和LOMG，或根據(jù)首發(fā)受累肌群分成眼肌型和全身型；(4)不伴胸腺瘤AChR抗體陰性的成人MG：通常不再細(xì)分，但為了特定研究可進(jìn)一步分成MuSK抗體陽(yáng)性、LRP4抗體陽(yáng)性等類型。 這樣的亞組分類因組別少、定義清楚，分類一致性好，且能避免將同一患者分到不同亞組。

MG：重癥肌無(wú)力；AChR：乙酰膽堿受體；EOMG：早發(fā)型重癥肌無(wú)力；LOMG：晚發(fā)型重癥肌無(wú)力 圖1 重癥肌無(wú)力亞組分類[14]

該分類建議的更詳細(xì)內(nèi)容可以參見(jiàn)作者在Ann Transl Med發(fā)表的文章[14]。

[1]Li HF, Xie YC, Yue YX.Myasthenia gravis: subgroup classification[J].Lancet Neurol,2016,15: 355-356.

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[3]Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al.Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards.Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America[J].Neurology,2000, 55: 16-23.

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[6]Gilhus NE, Verschuuren JJ.Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies[J].Lancet Neurol,2015,14:1023-1036.

[7]Ohta K, Shigemoto K, Kubo S, et al.MuSK antibodies in AChR Ab-seropositive MGvsAChR Ab-seronegative MG[J].Neurology,2004,62:2132-2133.

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[10]Della Marina A, Trippe H, Lutz S, et al.Juvenile myasthenia gravis: recommendations for diagnostic approaches and treatment[J].Neuropediatrics,2014,45:75-83.

[11]韓繼蘭，李海峰，謝琰臣，等.維生素D受體基因Tru9I位點(diǎn)多態(tài)性與重癥肌無(wú)力的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(29):2028-2033.

[12]Yue YX, Hong Y, Xie Y, et al.Association study between IL-17A and IL-17F gene polymorphism and myasthenia gravis in Chinese patients[J].Neurol Sci,2016,37:123-130.

[13]Akaishi T, Yamaguchi T, Suzuki Y, et al.Insights into the classification of myasthenia gravis[J].PLoS One,2014,9:e106757.

[14]Li HF, Hong Y, Xie Y, et al.Precision medicine in myasthenia graves: begin from the data precision[J].Ann Transl Med,2016,4(6):106.

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李海峰 供稿)