葉酸在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中的作用

張漢澤

摘 要：葉酸是一碳單位和甲基供體的主要來(lái)源，參與DNA的合成、復(fù)制以及氨基酸的代謝過(guò)程，在蛋白合成過(guò)程中占據(jù)主導(dǎo)性地位。

關(guān)鍵詞：葉酸；甲基化；蛋白合成

葉酸（folic acid FA）是一種水溶性維生素，也被稱(chēng)為維生素B9。在自然界中以化學(xué)結(jié)構(gòu)形式廣泛存在，人們可以在食物中或者人體代謝物中發(fā)現(xiàn)它。葉酸未完全還原為四氫葉酸之前是沒(méi)有生物活性的。在人體生理中，葉酸的輔酶有助于S-腺苷蛋氨酸結(jié)構(gòu)中一碳單位的轉(zhuǎn)移和甲基供體的形成，并在嘌呤和胸苷的構(gòu)建中以及各種核酸和氨基酸的代謝中發(fā)揮重要的作用。

一、葉酸對(duì)核苷酸合成的影響

葉酸的分子結(jié)構(gòu)主要由蝶啶（pteridine）、對(duì)氨基苯甲酸（pABA）和谷氨酸殘基（glutamate）三部分組成，葉酸是天然存在的一碳基團(tuán)，其中N5位和N10位可連接不同的氧化形式的一碳基團(tuán)，作為機(jī)體的甲基（CH3-）、亞甲基（-CH2-）、次甲基（-CH=）和甲?；∣=CH-）供體。葉酸是從頭合成嘌呤和胸腺嘧啶的一個(gè)重要分子，為DNA復(fù)制和修復(fù)提供關(guān)鍵性的原材料，在DNA合成、穩(wěn)定性和完整性作用機(jī)制中起著重要作用。在體外試驗(yàn)中，越來(lái)越多的證據(jù)表明，葉酸的缺乏與DNA鏈的斷裂，受損后DNA的修復(fù)及基因突變的增加有密切關(guān)系，同時(shí)，葉酸的補(bǔ)充可以糾正由葉酸引起的一些基因缺陷等。另外，DNA復(fù)制的發(fā)動(dòng)也與DNA甲基化作用有關(guān)，葉酸前體通過(guò)還原作用生成5-甲基四氫葉酸，后者和同型半胱氨酸共同參與了S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine SAM）的形成，成為DNA甲基化過(guò)程中的重要供體，在甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移后，SAM轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨基酸（SAH），它是被廣泛認(rèn)為的一種SAM依賴(lài)性的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反過(guò)來(lái)，SAH用于合成SMA，一般作為甲基供體；SAM通過(guò)甲基化胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶（MC）作用在DNA中CpG位點(diǎn)，進(jìn)一步影響特異性基因位點(diǎn)DNA甲基化，參與DNA的修復(fù)和復(fù)制過(guò)程。

二、葉酸對(duì)DNA穩(wěn)定性的影響

研究證實(shí)，在表觀遺傳機(jī)制中，特別是DNA甲基化的改變，對(duì)人類(lèi)胃腸道惡性腫瘤的發(fā)展發(fā)揮重要作用。癌癥病例中發(fā)現(xiàn)了兩種不同的DNA甲基化異常：一種是在整體基因組范圍內(nèi)DNA甲基化的減少，另一種是特異性基因啟動(dòng)子的CpG島中的區(qū)域甲基化。前者DNA的甲基化被認(rèn)為是誘導(dǎo)原癌基因的激活和染色體不穩(wěn)定的主要因素，而區(qū)域甲基化在腫瘤病癥中與抑制基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)。迄今為止，基因甲基化的失活參與了細(xì)胞周期調(diào)控，DNA修復(fù)，生長(zhǎng)信號(hào)，血管生成和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等。最近的研究還表明，膳食葉酸攝入量，可能強(qiáng)烈地影響DNA甲基化模式，癌癥的發(fā)展與葉酸代謝的多態(tài)性因果密切相關(guān)，這為在未來(lái)預(yù)防癌癥提供重要的線(xiàn)索。

三、葉酸對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響

生物的發(fā)育生長(zhǎng)均依賴(lài)于一些因素的復(fù)雜的相互作用，包括營(yíng)養(yǎng)素，破壞這些物質(zhì)之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致生理形態(tài)異常與疾病?；蜣D(zhuǎn)錄與營(yíng)養(yǎng)元素緊密相關(guān)，這些營(yíng)養(yǎng)元素包括一些礦物質(zhì)、維生素，多不飽和脂肪酸和其他脂類(lèi)等。營(yíng)養(yǎng)素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響主要存在兩種分子機(jī)制，一種為DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄活化因子，另一種機(jī)制利用核糖開(kāi)關(guān)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平。這些營(yíng)養(yǎng)素中葉酸發(fā)揮著重要的作用，特別是5-甲基四氫葉酸，通過(guò)影響DNA甲基化程度，從而影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和和模式調(diào)控基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄水平，例如，原發(fā)性或繼發(fā)性葉酸缺乏可能導(dǎo)致異常的DNA甲基化，繼而導(dǎo)致基因的抑制轉(zhuǎn)錄。

四、葉酸對(duì)轉(zhuǎn)錄后RNA加工的影響

RNA的甲基化主要發(fā)生在rRNA和tRNA上，在原核生物中，rRNA的甲基化主要有兩種類(lèi)型，甲基化堿基和甲基化核糖，16S rRNA含約10 個(gè)甲基，23S rRNA含約20 個(gè)甲基；5S rRNA 不進(jìn)行甲基化修飾，而且rRNA在被核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶切割之前必須要經(jīng)過(guò)甲基化修飾才能完成。tRNA前體也需要各種甲基化形式的修飾，并且tRNA甲基化對(duì)tRNA的序列具有高度特異性，S- 腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的主要和直接供體。真核生物中，rRNA 和tRNA的甲基化程度比原核生物rRNA的甲基化程度高，前體同樣需要甲基化修飾再進(jìn)行切割。

五、葉酸對(duì)氨基酸參與蛋白合成的影響

氨基酸是合成機(jī)體所需蛋白質(zhì)的基礎(chǔ)原材料，人體必需氨基酸的缺乏勢(shì)必會(huì)影響體內(nèi)各種代謝的異常，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生，而葉酸參與了嘌呤和胸腺嘧啶的合成以及氨基酸代謝的過(guò)程。葉酸的缺乏，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)DNA合成減少，體內(nèi)的氨基酸含量不足，細(xì)胞分裂成熟發(fā)生障礙，引起人體巨幼紅細(xì)胞貧血癥的出現(xiàn)，另外，體內(nèi)葉酸含量的匱乏也會(huì)引發(fā)一些常見(jiàn)的小腸疾病，反過(guò)來(lái)，干擾人體對(duì)食物中葉酸的吸收和體內(nèi)葉酸的代謝過(guò)程。

體內(nèi)，葉酸是一碳單位代謝過(guò)程中的關(guān)鍵性物質(zhì)，絲氨酸、甘氨酸、色氨酸、組氨酸是一碳單位的主要來(lái)源，在氨基酸代謝過(guò)程中伴隨氧化還原，葉酸在此過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用，它作為高電位還原劑將NAD+還原為NADH和NADP+NADPH，并產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物合成人體內(nèi)所必需的氨基酸。

目前，研發(fā)出各種抗葉酸葉酸拮抗劑對(duì)于特定葉酸依賴(lài)性酶催化核苷酸的生物合成有著特定效果?？谷~酸劑用于治療多種人類(lèi)癌癥，非惡性的慢性炎癥性疾病以及感染性疾病。因此對(duì)于體內(nèi)葉酸如何參與蛋白合成過(guò)程中的問(wèn)題探索， 這將為人們揭秘各種復(fù)雜性生理疾病提供重要方向和線(xiàn)索。

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編輯 李建軍