誤診疾病數(shù)據(jù)庫2004—2013年單病種誤診文獻(xiàn)研究：多發(fā)性骨髓瘤

·誤診誤治與原因分析·

誤診疾病數(shù)據(jù)庫2004—2013年單病種誤診文獻(xiàn)研究：多發(fā)性骨髓瘤

曾 敏，羊裔明

目的 探討多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)的臨床特點(diǎn)、誤診原因及防范誤診措施。方法 對誤診疾病數(shù)據(jù)庫2004—2013年收錄的關(guān)于MM誤診的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 共納入231篇文獻(xiàn)3230例誤診病例，其中涉及誤診率文獻(xiàn)70篇，誤診例數(shù)1929例，誤診率55.13%。誤診疾病達(dá)131種，涉及16個系統(tǒng)或?qū)？?，以運(yùn)動系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)疾病居多，前3位誤診疾病為腎炎、腎功能不全、骨質(zhì)疏松癥。經(jīng)驗(yàn)不足而缺乏對該病的認(rèn)識、未選擇特異性檢查項(xiàng)目和診斷思維方法有誤為主要誤診原因。誤診均導(dǎo)致病情遷延或不良后果。結(jié)論 MM由于臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性和非特異性，易誤診；熟知其臨床和特異性醫(yī)技檢查特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用正確的臨床思維，可提高本病診斷準(zhǔn)確率。

多發(fā)性骨髓瘤；誤診；腎炎；數(shù)據(jù)庫；數(shù)據(jù)說明，統(tǒng)計(jì)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是骨髓克隆性漿細(xì)胞腫瘤，由于機(jī)體基因突變、甲基化改變、基因和mRNA失調(diào)以及造血微環(huán)境的改變，導(dǎo)致骨髓克隆性漿細(xì)胞無控性增殖、凋亡受阻，是危及人類生命的一種常見的血液系統(tǒng)腫瘤。因MM臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性和非特異性，易誤診。據(jù)此，本文根據(jù)《臨床誤診誤治》雜志主編陳曉紅設(shè)計(jì)并組織研發(fā)的誤診疾病數(shù)據(jù)庫2004—2013年收錄文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)情況，對近年來MM誤診概況進(jìn)行探討與研究，分析造成MM誤診的原因，并提出相應(yīng)的防范措施。

1 疾病概述

1.1 流行特點(diǎn) MM在血液系統(tǒng)腫瘤中排名第二，占15%，占所有腫瘤的1%。歐美國家MM年發(fā)病率為4/10萬[1]，我國年發(fā)病率為1/10萬。本病高發(fā)年齡為50～60歲，90%的患者年齡超過50歲，男性略多于女性，男女性別比為1.4∶1[2]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 目前MM病因不明，可能與遺傳、放射線接觸、慢性炎癥、自身免疫性疾病等有關(guān)。MM發(fā)病機(jī)制涉及引起腫瘤細(xì)胞克隆形成的基因改變和腫瘤細(xì)胞所處的骨髓微環(huán)境-基質(zhì)細(xì)胞間的相互作用。腫瘤細(xì)胞基因的不穩(wěn)定性是MM的突出特點(diǎn)，幾乎所有的MM患者均存在遺傳學(xué)異常。目前認(rèn)為，IGH基因易位和超二倍體存在是MM發(fā)病的初始事件，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5個重現(xiàn)性易位染色體，包括t(4；14)、t(6；14)、t(11；14)、t(14；16)和t(14；20)，均可引起IGH基因重排。超二倍體常涉及3、5、7、9、11、15、19和20號染色體。新近對骨髓瘤細(xì)胞基因測序發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤存在體細(xì)胞突變。本病最常見的突變基因?yàn)镹ARS(23%)和KRAS(26%)，其次為FAM46C、KDM6A、TP53等[1]。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB受體活化劑配體對破骨細(xì)胞的形成、活性和生存均很重要，其參與了MM的破骨和骨質(zhì)吸收[1,3-5]。

1.3 臨床表現(xiàn) MM起病隱匿，病情發(fā)展緩慢，常經(jīng)過意義不明的單克隆免疫球蛋白升高、冒煙性MM階段，最后進(jìn)展為有臨床表現(xiàn)的MM[3,5]。

1.3.1 浸潤骨骼等組織器官：骨質(zhì)疏松或溶骨性病變引起65%～70%的患者產(chǎn)生骨痛或病理性骨折；椎體壓縮性骨折可致截癱或神經(jīng)根損傷；腫瘤細(xì)胞在具有造血功能的扁骨和中柱骨增殖、浸潤可引起65%的患者出現(xiàn)貧血，20%的患者可出現(xiàn)高鈣血癥。

1.3.2 髓外浸潤：40%～50%的患者肝、脾大，部分患者淋巴結(jié)增大；3%～5%的患者出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變。其他髓外表現(xiàn)包括POEMS綜合征、髓外漿細(xì)胞瘤及漿細(xì)胞白血病。

1.3.3 免疫球蛋白減少所致臨床表現(xiàn)：由于免疫球蛋白減少導(dǎo)致機(jī)體免疫功能障礙，患者易發(fā)生呼吸、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染和皰疹病毒感染；部分患者可產(chǎn)生高黏滯度綜合征，表現(xiàn)為頭暈、眼花、耳鳴、手腳麻木等；影響血小板功能、凝血因子活性和血管脆性，可引起出血；少數(shù)患者可出現(xiàn)心肌、胃腸道、腎臟、淀粉樣變性周圍神經(jīng)病，導(dǎo)致相關(guān)器官功能障礙。

1.3.4 腎功能損害：20%～30%的患者有蛋白尿、少尿，血尿素和肌酐升高，腎小球肌酐清除率下降，50%的患者尿酸升高。嚴(yán)重者需血液透析治療。

1.4 治療原則 ①骨病和高鈣血癥的治療：雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣質(zhì)在骨中的沉積，可給予帕米膦酸二鈉或唑來膦酸每月1次靜脈滴注。導(dǎo)致胸腰椎骨質(zhì)破壞、壓迫脊髓或脊柱結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定者，可采用外科治療或放療。有高鈣血癥的患者，可給予地塞米松、降鈣素治療。②高黏滯度綜合征的治療：可采用血漿置換治療。③化療和免疫治療：硼替佐米(V)、地塞米松(D)、沙利度胺(T)、雷那度胺(R)和環(huán)磷酰胺(C)已成為當(dāng)今治療MM的主要化療藥物，VTD、RVD或CVD是MM誘導(dǎo)治療的首選方案，文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合化療客觀反應(yīng)(objective response, OR)率為80%～100%，非常好的部分緩解(very good partial response， VGPR)率為60%～75%,完全緩解(complete remission， CR)率為30%～40%[3,6]。④自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation， ASCT)：凡適合行ASCT的MM患者，經(jīng)誘導(dǎo)治療4～6個療程達(dá)CR或VGPR后，即可行ASCT，50%～70%的患者可達(dá)CR。

1.5 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸 一般說來，MM不能治愈，自然病程6～12個月。Del17p、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、1q21擴(kuò)增、13號染色體缺失或亞二倍體患者屬高危組，預(yù)后差，這部分患者占25%；具有超二倍體、t(11；14)或t(6；14)，β2微球蛋白≤3.5 mg/L、乳酸脫氫酶正?；颊邔贅?biāo)危組，預(yù)后較好[6]。經(jīng)化療、支持治療、ASCT，可明顯延長患者生存期。年輕患者經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植可治愈。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①骨髓漿細(xì)胞>15%，并有原始或幼稚漿細(xì)胞，或活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；②血清克隆性免疫球蛋白IgG>35 g/L，IgA>20 g/L，IgM>15 g/L，IgD>2 g/L，IgE>2 g/L；尿本周蛋白>1 g/24 h；③廣泛骨質(zhì)疏松和(或)溶骨性病變。符合第1、2項(xiàng)即可診斷MM[7]。符合上述3項(xiàng)者為進(jìn)展期MM。診斷IgM型MM需符合上述3項(xiàng)及MM相關(guān)臨床表現(xiàn)。符合第1和第3項(xiàng)而缺少第2項(xiàng)者，屬不分泌型MM，應(yīng)除外骨髓轉(zhuǎn)移癌。

2.2 WHO診斷標(biāo)準(zhǔn) MM診斷需具備下列1項(xiàng)主要指標(biāo)和1項(xiàng)次要指標(biāo)，或具備下列3項(xiàng)次要指標(biāo)，但必須包括第1、2項(xiàng)次要指標(biāo)，且患者應(yīng)有MM相關(guān)臨床表現(xiàn)。①主要診斷指標(biāo)：a.骨髓漿細(xì)胞增多(>36%)；b.骨髓活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；c.血清IgG>35 g/L，IgA>20 g/L，尿本周蛋白>1 g/24 h。②次要診斷指標(biāo)：a.骨髓漿細(xì)胞增多，10%～30%；b.有克隆性免疫球蛋白存在，但水平低于主要診斷指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)；c.有溶骨性病變；d.正常免疫球蛋白減少(<正常的50%)：IgG<6 g/L，IgA<1 g/L，IgM<0.5 g/L。③臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：Durie-Salmon臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期：血紅蛋白>100 g/L；血鈣正常；X線檢查示骨骼正常或只有孤立的漿細(xì)胞瘤；免疫球蛋白IgG<50 g/L，IgA<30 g/L；尿本周蛋白<4 g/24 h；漿細(xì)胞數(shù)<0.6×1012/m2。Ⅱ期：評價指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)介于Ⅰ期和Ⅲ期之間。Ⅲ期：血紅蛋白<85 g/L；血鈣>2.98 mmol/L；多處進(jìn)行性溶骨性病變；免疫球蛋白IgG>70 g/L，IgA>50 g/L；尿本周蛋白>12 g/24 h；漿細(xì)胞數(shù)>1.2×1012/m2。國際骨髓瘤基金會頒布的國際分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期：β2微球蛋白<3.5 mg/L,白蛋白>35 g/L；Ⅱ期：β2微球蛋白3.5～5.5 mg/L；Ⅲ期：β2微球蛋白>5.5 mg/L。

3 誤診文獻(xiàn)研究

3.1 文獻(xiàn)來源及誤診率分析 選擇2004—2013年發(fā)表在中文醫(yī)學(xué)期刊并經(jīng)遴選納入誤診疾病數(shù)據(jù)庫關(guān)于MM的誤診文獻(xiàn)，共231篇文獻(xiàn)3230例誤診病例納入本研究。其中涉及誤診率文獻(xiàn)70篇，總病例3499例，誤診病例1929例，誤診率55.13%；未涉及誤診率文獻(xiàn)161篇文獻(xiàn)，誤診例數(shù)1301例。

3.2 誤診范圍 本次納入的3230例MM誤診疾病譜頗為廣泛，誤診疾病達(dá)131種，涉及16個系統(tǒng)或?qū)？?，共誤診3488例次。誤診疾病中以運(yùn)動系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)疾病居多。居前3位的誤診疾病為腎炎、腎功能不全、骨質(zhì)疏松癥，主要誤診疾病見表1，少見誤診疾病見表2。其中102例僅做出貧血、昏迷、腹腔積液待查診斷，42例初診診斷不明確。

表1 多發(fā)性骨髓瘤主要誤診疾病

表2 多發(fā)性骨髓瘤少見誤診疾病

3.3 誤診醫(yī)院級別 本次納入的3230例MM誤診發(fā)生在三級醫(yī)院2524例次(72.36%)，二級醫(yī)院946例次(27.12%)，一級醫(yī)院17例次(0.49%)，其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)1例次(0.03%)。

3.4 確診手段 本次納入的3230例MM中，2128例(65.88%)經(jīng)骨髓檢查確診，1085例(33.59%)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室特異性生化免疫學(xué)檢查確診，17例(0.53%)經(jīng)手術(shù)病理檢查確診。

3.5 誤診后果 3230例MM均為Ⅱ級誤診后果，即因誤診誤治導(dǎo)致病情遷延或造成不良后果。

4 誤診原因分析

本調(diào)查顯示MM誤診原因包括11項(xiàng)，其中經(jīng)驗(yàn)不足而缺乏對該病的認(rèn)識、未選擇特異性檢查項(xiàng)目和診斷思維方法有誤為主要誤診原因，見表3。

表3 多發(fā)性骨髓瘤誤診原因分析

4.1 經(jīng)驗(yàn)不足而缺乏對該病的認(rèn)識 本調(diào)查顯示，首診醫(yī)生對MM臨床表現(xiàn)缺乏足夠的認(rèn)識是誤診的主要原因之一。MM雖臨床表現(xiàn)復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)，但仍有其特點(diǎn)可循，多表現(xiàn)為高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨病等,而這些癥狀和體征常以癥候群方式出現(xiàn)，當(dāng)我們僅依據(jù)個別癥狀和體征就草率做出診斷，極易導(dǎo)致誤診。

4.2 未選擇特異性檢查項(xiàng)目 MM的診斷更多依賴于特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，以此找到腫瘤性漿細(xì)胞及其產(chǎn)生的克隆性免疫球蛋白產(chǎn)物。本調(diào)查顯示，未選擇特異性檢查項(xiàng)目占誤診總原因的42.42%，是第2位誤診原因，反映出醫(yī)生不熟知MM的特異性檢查項(xiàng)目。張?zhí)戾龊土谓ㄜ奫8]統(tǒng)計(jì)117例MM患者的誤診科室，按誤診率由高到低排序依次為骨科、腎內(nèi)科、泌尿外科、呼吸科等，說明誤診與MM患者因主要癥狀不同的就診取向，以及非血液科醫(yī)生不熟知MM特異性實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目密切相關(guān)。MM特異性實(shí)驗(yàn)室檢查包括骨髓形態(tài)學(xué)、病理學(xué)檢查和流式細(xì)胞術(shù)檢查，血清蛋白電泳、免疫固定電泳和本周蛋白檢測。骨髓形態(tài)學(xué)和病理學(xué)檢查是MM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可發(fā)現(xiàn)腫瘤性漿細(xì)胞，一般醫(yī)院即可完成；而血尿相關(guān)檢測則對醫(yī)院設(shè)備和條件要求較高。一項(xiàng)涉及112例MM誤診原因分析的研究顯示，MM多誤診為運(yùn)動系統(tǒng)疾病和腎臟疾病，占60.7%，最終均選擇骨髓形態(tài)學(xué)檢查明確診斷，可見簡便易行的骨髓形態(tài)學(xué)檢查具有特殊的診斷意義[9]。

4.3 診斷思維方法有誤 醫(yī)生診斷思維方法有誤，也是MM主要誤診原因之一。錯誤的診斷思維包括：①缺乏深入的分析，缺乏對病情的全面掌握；②為臨床表面現(xiàn)象所迷惑，未抓住疾病本質(zhì)；③“瞎子摸象”，缺乏對臨床現(xiàn)象的綜合思考；④主觀臆斷。

4.4 其他 本調(diào)查還顯示，缺乏特異性癥狀體征、問診及體格檢查不細(xì)致、過分依賴或迷信醫(yī)技檢查結(jié)果、并發(fā)癥掩蓋了原發(fā)病、多種疾病并存、醫(yī)院缺乏特異性檢查設(shè)備、患者或家屬不配合檢查、藥物作用影響，均是導(dǎo)致MM誤診的原因。

5 防范誤診措施

5.1 加強(qiáng)對MM的認(rèn)識 加強(qiáng)并深化各相關(guān)?？漆t(yī)師對MM的認(rèn)識十分重要。MM是骨髓克隆性漿細(xì)胞腫瘤，以骨質(zhì)破壞、克隆性免疫球蛋白增加及全身多系統(tǒng)損害為主要特征，臨床多出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞、病理性骨折、腎功能損害、貧血、感染、高鈣血癥、高黏滯度綜合征等復(fù)雜征象。骨髓形態(tài)學(xué)和生化檢查可揭示特征性腫瘤性漿細(xì)胞及其產(chǎn)生的克隆性免疫球蛋白。非血液科醫(yī)師常缺乏對該病的認(rèn)識，易被MM各種臨床表象所迷惑，而做出錯誤的診斷。故加深對該病病理生理、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、特異性實(shí)驗(yàn)室檢查的認(rèn)識，有助于診斷。

5.2 掌握MM的診斷標(biāo)準(zhǔn) 掌握MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)是正確診斷疾病的前提。MM診斷標(biāo)準(zhǔn)不外乎兩個方面：第一是腫瘤性漿細(xì)胞的存在，第二是腫瘤性漿細(xì)胞產(chǎn)生的克隆性免疫球蛋白。MM臨床表現(xiàn)雖然多樣、復(fù)雜，但是只要找到腫瘤性漿細(xì)胞及其產(chǎn)生的克隆性免疫球蛋白存在的證據(jù)，就抓住了疾病本質(zhì)。對中老年患者，如出現(xiàn)高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病表現(xiàn)常提示MM可能，應(yīng)進(jìn)一步確定是否存在腫瘤性漿細(xì)胞及其產(chǎn)生的克隆性免疫球蛋白，如此才不會被MM的個別或組合征象所迷惑。

5.3 選擇針對性實(shí)驗(yàn)室檢查手段 MM針對性實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括骨髓形態(tài)學(xué)、病理學(xué)檢查和相關(guān)生化檢查。骨髓穿刺涂片與活組織病理檢查通過細(xì)胞形態(tài)、免疫組織化學(xué)染色以及骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)分析可以發(fā)現(xiàn)腫瘤性漿細(xì)胞；患者血清和尿液蛋白電泳和免疫固定電泳，以及尿本周蛋白檢測可以找到克隆性免疫球蛋白存在的證據(jù)，對于診斷分泌型MM非常必要。MM是骨髓組織腫瘤，骨質(zhì)存在不同程度的破壞，骨質(zhì)疏松、溶骨性改變和病理性骨折常見，可以通過骨骼X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查加以揭示。MM的骨質(zhì)破壞呈非特異性，但溶骨性病變可以作為MM的次要診斷條件。

5.4 培養(yǎng)正確的臨床思維 正確的臨床思維是確診的基礎(chǔ)。臨床診斷應(yīng)遵循四步驟：首先是調(diào)查研究，收集資料；其二，分析與綜合，抽象與概括，形成診斷假設(shè)(初步設(shè)想)；其三，進(jìn)行針對性醫(yī)技檢查；最后，在充分的臨床和醫(yī)技檢查資料基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面系統(tǒng)的綜合分析，通過應(yīng)用類比診斷法和排外診斷法，最后做出臨床診斷。臨床醫(yī)師只有深入了解病情，運(yùn)用正確的臨床思維，才能有效避免誤診。

綜上，MM是常見的血液系統(tǒng)腫瘤，因臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性和非特異性，易誤診；熟知其臨床和特異性醫(yī)技檢查特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用正確的臨床思維，可避免誤診，提高本病診斷準(zhǔn)確率。

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A Study on Misdiagnosis Literature of Single Disease of Chinese Misdiagnosed Disease Database from 2004 to 2013: Multiple Myeloma

ZENG Min1, YANG Yi-ming2

( 1. Department of Hematology， Shifang City People's Hospital, Sichuan 618400, China; 2. Department of Hematology, Laboratory of Hematology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Objective To investigate the clinical characteristics of multiple myeloma (MM), causes of misdiagnosis and preventive measures. Methods MM misdiagnosis database from 2004 to 2013 was retrospectively analyzed. Results A total of 231 literatures including misdiagnosis 3230 cases with MM were included, involving in the misdiagnosis rate of 70 literatures, and 1929 cases were misdiagnosed. The misdiagnosis rate was 55.13%. Misdiagnosed diseases reached 131 kinds, related to 16 systems or specialists; majority of them was related to exercise system and urinary system. The top 3 diseases were misdiagnosed as nephritis, renal insufficiency and osteoporosis. The lack of experience and awareness of MM, not choosing specific laboratory examinations and mistakes of diagnostic thoughts were the main causes of misdiagnosis. The misdiagnosis was lead to persistent disease or adverse consequences. Conclusion Due to systemic and nonspecific clinical manifestations, the Misdiagnosis of MM is very easy; familiar with its clinical and laboratory features, grasping its diagnostic criteria, and application of the correct clinical thinking can improve the accuracy of the diagnosis of this disease.

Multiple myeloma; Misdiagnosis; Nephritis; Database； Data interpretation, statistical

618400 四川 什邡，什邡市人民醫(yī)院血液科(曾敏)；610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科、血液病研究室(羊裔明)

羊裔明，E-mail:laurayang1944@hotmail.com

R733.3

A

1002-3429(2017)01-0031-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.011

2016-08-09 修回時間：2016-11-22)