原發(fā)性肺黏液表皮樣癌64例臨床病理分析*

師晨陽,李文才,李彥鵬,張 嵐,姜國忠,鄭湘予,劉新奎,陳壬寅#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科；河南省腫瘤病理重點實驗室 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 鄭州 450052 3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案管理科 鄭州 450052

原發(fā)性肺黏液表皮樣癌64例臨床病理分析*

師晨陽1),李文才1),李彥鵬2),張 嵐1),姜國忠1),鄭湘予1),劉新奎3),陳壬寅1)#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科；河南省腫瘤病理重點實驗室 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 鄭州 450052 3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案管理科 鄭州 450052

#通信作者，女，1962年4月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肺腫瘤，E-mail：chenrenyin@zzu.edu.cn

肺黏液表皮樣癌；臨床病理；表皮生長因子受體

原發(fā)性肺黏液表皮樣癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是一種涎腺型惡性腫瘤，在所有肺癌的占比不足1%，由黏液細胞、中間型細胞和表皮樣細胞構(gòu)成。根據(jù)組織形態(tài)學(xué)和細胞形態(tài)學(xué)特征，其可分為低級別和高級別兩大類[1]。PMEC因發(fā)病率極低，以往的報道多為個案報道或是小樣本研究，臨床表現(xiàn)不具備特異性，病理組織學(xué)上易誤診。有文獻[2-3]報道PMEC中存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變。作者收集64例PMEC，結(jié)合相關(guān)文獻對其臨床病理學(xué)特點、免疫表型、分子遺傳學(xué)特征進行了探討，以期提高對該病的認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年至2014年診斷為原發(fā)性PMEC的病例64例，其中男31例，女33例；年齡10～79歲，中位年齡54歲。9例為經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢標本，37例為手術(shù)切除標本，18例為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢標本。全部病理切片按照2015版WHO肺腫瘤最新診斷標準[1]進行重新閱片，其中低級別38例，高級別26例。64例患者的主要臨床癥狀為：咳嗽33例，咳痰17例，痰中帶血12例，胸悶12例，10例無明顯癥狀體檢發(fā)現(xiàn)。

1.2 免疫組化表型檢測 所用的P63、廣譜細胞角蛋白(CKpan)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)、NapsinA、P40、CK7一抗均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。采用SP法染色，步驟按說明書進行。所有抗體均設(shè)立陽性對照、陰性對照。

1.3 EGFR基因突變檢測 采用擴增阻滯突變系統(tǒng)(ARMS)-PCR檢測，試劑盒購自廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司，RT-PCR儀為ABI7500。反應(yīng)條件：95 ℃ 5 min；95 ℃ 25 s，64 ℃ 20 s，72 ℃ 20 s，共15個循環(huán)；93 ℃ 25 s，60 ℃ 35 s，72 ℃ 20 s，共31個循環(huán)，此階段60 ℃時收集FAM和HEX/VIC信號。結(jié)果根據(jù)試劑盒使用說明書進行判讀。

2 結(jié)果

2.1 組織病理學(xué) 大體觀察：37例手術(shù)切除標本，腫瘤最大直徑1.5～6.9 cm；灰白色56例，灰紅色8例；質(zhì)硬或脆；切面可見帶有黏液的小囊腔。 鏡下觀察：低級別PMEC可見到黏液細胞、表皮樣細胞和中間型細胞，呈實體型排列，內(nèi)含柱狀黏液細胞構(gòu)成的囊性區(qū)域，中間型細胞呈嗜酸性、橢圓狀，未見到核分裂；高級別PMEC可見到表皮樣細胞和中間型細胞，黏液細胞較少，核分裂多見，表皮樣細胞均未發(fā)生角化(圖1)。

A：低級別；B：高級別。圖1 PMEC病理表現(xiàn)(HE,×200)

2.2 免疫組化表型 64例中，CK7、CKpan陽性表達率100.0%、P63陽性表達率81.3%(52/64)，P40為75.0%(48/64)，TTF-1為18.8%(12/64)，NapsinA為15.6%(10/64)。

A:CK7陽性；B：CKpan陽性；C：P63陽性；D：P40陽性；E：NaspinA陰性；F：TTF-1陰性。圖2 PMEC免疫表型(SP,×400)

2.3 EGFR基因突變檢測結(jié)果 15例行EGFR基因突變檢測，有兩例出現(xiàn)基因突變，分別為19號外顯子缺失突變(E746-A750del)和21號外顯子L858R點突變(圖3)，突變率為13.3%(2/15)。

上圖：19號外顯子缺失突變 (E746-A750del)；下圖：21外顯子L858R點突變。圖3 EGFR基因突變檢測

3 討論

PMEC由Smetana等[4]于1952年首次報道，起源于氣管、支氣管黏膜下層的較小涎腺組織，是一類罕見的腫瘤，包括黏液表皮樣癌(MEC)、腺樣囊性癌和上皮-肌上皮癌[1]。與其他類型的肺癌相比，PMEC患者普遍較年輕，且癌灶多位于中心氣道，有低度惡性的生物學(xué)潛能[5]。MEC在頭頸部最為多見，但也可出現(xiàn)在身體的其他部位，如乳腺、肺、皮膚和胸腺[6-7]。該組病例均原發(fā)于肺部。

Zhu等[10]報道88例肺涎腺型癌中，PMEC 69例，其中45例為低級別；Achcar等[15]報道17例PMEC中，10例為低級別；可見低級別PMEC所占比例較高。該組64例中，低級別PMEC占59.4%，與文獻報道相符。角化是肺鱗狀細胞癌的一個特征性表現(xiàn)，但高級別PMEC中無角化現(xiàn)象[12,14,16]，可以將此作為兩者鑒別診斷的一個依據(jù)[12]。

PMEC腫瘤細胞可以表達多種上皮源性抗原。CK是上皮源性標記物[14，17]，該組64例CK7、CKpan蛋白全部陽性表達，說明PMEC起源于上皮組織。該組TTF-1、NapsinA蛋白部分表達,其蛋白陽性表達率分別為18.8%和15.6%,與文獻[1，16]報道的不表達不一致。顯然該組免疫組化結(jié)果不支持MEC的診斷，但形態(tài)學(xué)符合MEC的特征，可能與伴有其他類型腫瘤有關(guān)。Bilal等[18]報道了9例PMEC，P63蛋白均為彌漫著色。該組64例中P63蛋白陽性表達率為81.3%，較以往文獻報道稍低，可能有假陰性表達。P40與P63一樣，都用于標記表皮樣細胞，但是該組P40蛋白陽性表達率(75.0%)稍低于P63，與文獻[16]報道相符。

研究者們[19-20]在多種肺癌組織中檢測到了EGFR基因突變。原發(fā)性PMEC中有無EGFR基因突變目前報道還不一致[14,21-22]。該組發(fā)現(xiàn)PMEC中存在EGFR突變，分別為19號外顯子缺失突變(E746-A750del)、21號外顯子L858R點突變。對于存在EGFR基因突變的PMEG患者，使用酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼)可以改善預(yù)后[2,23]，但是也有研究[8]認為EGFR表達對于該病的治療和預(yù)后并無指導(dǎo)意義。該組2例存在EGFR基因突變，均未口服酪氨酸激酶抑制劑藥物，無法求證藥物對EGFR突變患者是否有效，今后還需進行大量臨床實驗，來驗證藥物靶向治療是否可以改善原發(fā)性PMEC患者的預(yù)后。

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(2016-05-20收稿 責(zé)任編輯王 曼)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.01.024

*國家自然科學(xué)基金項目 U1404818；河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿研究 122300410085； 河南省科技廳國際合作項目 142300410208；鄭州市科技局技術(shù)研究與開發(fā)項目 141PGJHZ549