氣道平滑肌與哮喘的關(guān)系研究進(jìn)展

●王爽 潘宇

氣道平滑肌與哮喘的關(guān)系研究進(jìn)展

●王爽 潘宇

本文通過(guò)對(duì)氣道平滑肌的生理病理特點(diǎn)、調(diào)節(jié)機(jī)制、以及其在氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應(yīng)中的作用的論述，探究了氣道平滑肌與哮喘的關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了氣道平滑肌在哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要性，從而為臨床哮喘的治療提供新的思路。

氣道平滑??；哮喘；免疫調(diào)節(jié)；Ca2+通道；鉀通道；氣道炎癥；氣道重塑；氣道高反應(yīng)

哮喘是兒科疾病中的一種常見慢性病，近年來(lái)隨著人們生活水平的提高，哮喘的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)。因此，對(duì)于哮喘的研究已被世界廣泛關(guān)注。支氣管哮喘是由多種細(xì)胞，包括炎性細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（氣道平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。支氣管哮喘的三大典型特征是慢性氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應(yīng)。三者之間又相互聯(lián)系。而氣道平滑肌細(xì)胞的增生和肥大是氣道重塑的特征性改變[2]。近年來(lái)隨著對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，氣道平滑肌這一氣道主要結(jié)構(gòu)，逐漸成為人們研究的熱點(diǎn)。本文僅就近年來(lái)氣道平滑肌與哮喘關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 氣道平滑肌的生理病理特點(diǎn)

支氣管主要由黏膜層、黏膜下層和外膜構(gòu)成，而平滑肌細(xì)胞是外膜的主要成分。它具有許多重要的生理病理特點(diǎn)。這也是其在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮主要作用的前提條件。

1.1 氣道平滑肌的生理特點(diǎn)

氣道平滑肌位于氣管軟骨環(huán)的背側(cè)，隨著氣管的分支，軟骨逐漸減少，平滑肌逐漸增多，在內(nèi)徑＜2mm的小氣道上，平滑肌占?xì)夤芙M織的比例接近100%。氣道平滑肌可分為單-單位和多-單位兩種類型。單-單位型平滑肌由單個(gè)平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，有較高的自發(fā)節(jié)律性，神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)和電興奮傳遞速度快，因此極易引起過(guò)度的收縮反應(yīng)。而多-單位型平滑肌細(xì)胞則相反，它由多個(gè)平滑肌細(xì)胞組成，不易產(chǎn)生收縮反應(yīng)[3]。

1.2 氣道平滑肌的病理特點(diǎn)

與正常人相比，哮喘患者的氣道平滑肌在細(xì)胞形態(tài)和平滑肌類型方面有所不同。在氣道平滑肌中，哮喘患者的單-單位型氣道平滑肌占有主導(dǎo)地位，其細(xì)胞間的連接增多，細(xì)胞具有較高的自發(fā)節(jié)律性，神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)和電興奮傳遞速度快，平滑肌的過(guò)度收縮反應(yīng)極易發(fā)生。研究表明，在哮喘氣道重構(gòu)中可見到氣道平滑肌細(xì)胞的增生、肥大及氣道壁增厚，其中在中央氣道以平滑肌細(xì)胞的增生為主，而在小氣道以平滑肌細(xì)胞的肥大為主[3]。

氣道平滑肌有兩條興奮性神經(jīng)調(diào)控通路，包括興奮性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)和迷走神經(jīng)。興奮性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)受到炎性介質(zhì)等的刺激釋放神經(jīng)遞質(zhì)，這些遞質(zhì)可作用于氣道平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致氣道平滑肌細(xì)胞收縮。當(dāng)迷走神經(jīng)受到刺激時(shí)，突觸前膜囊泡的乙酰膽堿大量釋放，可引起氣道平滑肌收縮[3]。

2 氣道平滑肌的調(diào)節(jié)機(jī)制

氣道平滑肌的生理病理變化受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)作用，主要包括免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及Ca2+通道、鉀通道的調(diào)節(jié)機(jī)制三個(gè)方面。

2.1 氣道平滑肌的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

氣道平滑肌細(xì)胞可以合成和分泌多種活性物質(zhì)，如細(xì)胞因子，趨化因子，細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)、Toll樣受體等，不同的炎癥介質(zhì)有著各自不同的生物學(xué)效應(yīng)，且相互作用，促進(jìn)氣道壁的增生和肥厚，加重哮喘的發(fā)生。

2.1.1 氣道平滑肌與細(xì)胞因子

有研究表明，Th1/Th2失衡是哮喘發(fā)病的主要機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為Th1型細(xì)胞因子減少，Th2型細(xì)胞因子增加。在炎癥因子的誘導(dǎo)下，氣道平滑肌細(xì)胞分泌Th1及Th2型細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子如IL-4可以促進(jìn)Th2型細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞的增殖。因此，哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞分泌的Th1/Th2型細(xì)胞因子可能加重Th1/Th2的失衡，并向Th2型優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致其分泌更多的Th2型細(xì)胞因子，加重哮喘氣道炎癥反應(yīng)[4]。哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子與其他炎癥介質(zhì)的共同作用，可促進(jìn)以Th2型細(xì)胞因子為主導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)。

2.1.2 氣道平滑肌與趨化因子

在炎癥因子的誘導(dǎo)下，氣道平滑肌細(xì)胞可以合成表達(dá)一系列的趨化因子。這些趨化因子聚集并運(yùn)送炎癥細(xì)胞到氣道，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，氣道平滑肌細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞分泌更多的趨化因子[4]，從而加重哮喘。

2.1.3 氣道平滑肌與細(xì)胞黏附分子

在炎癥因子的誘導(dǎo)下，氣道平滑肌細(xì)胞可以表達(dá)多種細(xì)胞黏附分子。這些細(xì)胞黏附分子主要有以下兩個(gè)方面的作用：一是對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞分泌炎癥因子起調(diào)節(jié)作用；二是可以介導(dǎo)其他的炎癥細(xì)胞，如嗜酸粒細(xì)胞等黏附于氣道平滑肌細(xì)胞表面，這些細(xì)胞間的黏附作用可以調(diào)節(jié)和改變它們的功能。在炎性細(xì)胞向氣道炎癥區(qū)域轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)的過(guò)程中，細(xì)胞黏附分子起著十分重要的作用[4]。

2.1.4 氣道平滑肌與細(xì)胞外基質(zhì)

氣道平滑肌細(xì)胞可合成分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)成分（如纖維黏連蛋白、層黏連蛋白、膠原、透明質(zhì)酸等）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞周圍沉積，并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶抑制劑，影響細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)而影響氣道重塑。氣道平滑肌細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，而細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化對(duì)氣道平滑肌的生長(zhǎng)速度、舒縮功能、表型轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞表面炎癥介質(zhì)的合成分泌、細(xì)胞的增殖凋亡、細(xì)胞遷移等產(chǎn)生重要影響。此外，細(xì)胞外基質(zhì)成分中的纖維黏連蛋白、層黏連蛋白、膠原蛋白Ⅰ型和Ⅳ型可能為抗凋亡因子，而彈力蛋白為凋亡誘導(dǎo)因子[4]。

2.1.5 氣道平滑肌與Toll樣受體

氣道平滑肌細(xì)胞表面可以表達(dá)Toll樣受體，在某些因素的刺激下氣道平滑肌細(xì)胞表面Toll樣受體的表達(dá)可上調(diào)。研究表明，Toll樣受體4可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)天然免疫應(yīng)答。且氣道平滑肌細(xì)胞可以通過(guò)其表面Toll樣受體4的活化促進(jìn)炎癥因子的合成和分泌[4]。因此，Toll樣受體在哮喘的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。

2.2 氣道平滑肌的Ca2+通道調(diào)節(jié)機(jī)制

有研究表明，與正常氣道平滑肌細(xì)胞相比，哮喘氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，這說(shuō)明氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化是哮喘發(fā)作的重要因素之一。氣道平滑肌細(xì)胞的各種功能是受細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度來(lái)調(diào)節(jié)的。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)是通過(guò)細(xì)胞膜滲透性鈣離子通道和鈉-鈣離子交換通道，使進(jìn)入細(xì)胞膜的鈣離子以及從肌漿網(wǎng)釋放的鈣離子增加，從而激活I(lǐng)P3，釋放離子通道來(lái)完成的。氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度受諸多因素影響，如IL-8可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加及氣道平滑肌細(xì)胞收縮而產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性[5]。因此，可通過(guò)降低氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度來(lái)抑制哮喘的發(fā)作。

2.3 氣道平滑肌的鉀通道調(diào)節(jié)機(jī)制

氣道平滑肌細(xì)胞膜表面可表達(dá)不同類型的鉀通道，包括鈣激活鉀通道、ATP敏感鉀離子通道、電壓依賴性鉀離子通道。這些通道參與維持靜息膜電位的穩(wěn)定，決定細(xì)胞的興奮和收縮，對(duì)氣道的張力變化起重要作用。鉀通道受離子濃度、膜電位、代謝水平和受體活性的調(diào)節(jié)。當(dāng)鉀通道開放時(shí)，可誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞超極化，舒張氣道平滑肌，抑制氣道高反應(yīng)[6]。有研究表明，鈣激活鉀通道對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞的增殖遷移有起著調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響氣道重塑。

3 氣道平滑肌在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用

氣道平滑肌作為支氣管的主要組成成分，其增生、肥大等病理變化在哮喘氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應(yīng)中起著重要作用。

3.1 氣道平滑肌與氣道炎癥

氣道平滑肌細(xì)胞可以合成并分泌大量細(xì)胞因子和免疫相關(guān)蛋白，如白細(xì)胞介素等，由于這些因子在哮喘患者的氣道內(nèi)增加，氣道平滑肌細(xì)胞在炎癥刺激后，可以產(chǎn)生一系列的炎癥變化。另外，在氣道平滑肌細(xì)胞表面有炎癥因子及受體的表達(dá)，這說(shuō)明在體內(nèi)自分泌和旁分泌都參與了氣道平滑肌的炎癥過(guò)程[7]。氣道平滑肌細(xì)胞自分泌的干擾素β（IFN-β）可以通過(guò)抑制IL-6表達(dá)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞表達(dá)，降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）介導(dǎo)的氣道炎癥基因表達(dá)。干擾素γ（IFN-γ）可以通過(guò)增加組蛋白脫乙?；父蓴_核因子（NF）-kB通路，抑制TNF-α介導(dǎo)的氣道炎癥。有研究表明，在體及離體實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)氣道平滑肌表面有胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的表達(dá)，它是過(guò)敏原誘發(fā)氣道炎癥加重的必要蛋白之一[8]。

3.2 氣道平滑肌與氣道重塑

氣道重塑是指哮喘時(shí)氣道壁結(jié)構(gòu)發(fā)生的一系列改變，包括氣道壁增厚、氣道纖維化、平滑肌細(xì)胞增生和肥大、上皮下纖維化及血管分布增多等[9]。其中以氣道平滑肌細(xì)胞的增生肥大主要特征。哮喘時(shí)因炎癥長(zhǎng)期刺激氣道平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞自身增殖和分泌是氣道重構(gòu)的重要因素。哮喘氣道平滑肌細(xì)胞的增生與其產(chǎn)生的細(xì)胞因子、化學(xué)增活素及基質(zhì)蛋白等內(nèi)環(huán)境密切相關(guān)。氣道平滑肌細(xì)胞可釋放多種基質(zhì)蛋白，如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、硫酸軟骨素等促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，氣道壁增厚，從而推動(dòng)氣道重塑[3]。氣道平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖會(huì)使氣道壁增厚變形，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的氣道重塑。氣道平滑肌細(xì)胞有兩種表型，包括收縮型和合成型。在增殖過(guò)程中，氣道平滑肌細(xì)胞可由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型，通過(guò)表達(dá)細(xì)胞黏附分子，釋放細(xì)胞因子并產(chǎn)生基質(zhì)成分和蛋白酶來(lái)促進(jìn)和加重氣道重塑。

3.3 氣道平滑肌與氣道高反應(yīng)

氣道高反應(yīng)是指氣道對(duì)各種刺激因子過(guò)早或過(guò)強(qiáng)的收縮反應(yīng)，是哮喘的主要特征之一，是反映哮喘患者氣道功能異常狀態(tài)的重要指標(biāo)。氣道炎癥是氣道高反應(yīng)的基礎(chǔ)。氣道平滑肌對(duì)各種刺激因子表現(xiàn)出過(guò)早或過(guò)強(qiáng)的收縮反應(yīng)也是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)的終末環(huán)節(jié)。有研究表明，小G蛋白、RhoA及Rho激酶與Ca2+依賴的氣道平滑肌收縮相關(guān)。當(dāng)RhoA/Rho激酶激活時(shí)，肌球蛋白磷酸酶活性降低，磷酸化的肌球蛋白輕鏈增加而使肌絲收縮作用增強(qiáng)。除RhoA上調(diào)外，氣道平滑肌中GGT1表達(dá)也增加，通過(guò)抑制其在氣道平滑肌中的表達(dá)進(jìn)而改善氣道高反應(yīng)性。除抑制RhoA/Rho激酶外，一氧化氮有利于氣道平滑肌的松弛，還可以通過(guò)改善一氧化氮代謝失調(diào)來(lái)減輕氣道高反應(yīng)。

4 小結(jié)

綜上所述，氣道平滑肌在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。氣道平滑肌細(xì)胞受多種因素調(diào)節(jié)，一方面受其自分泌及旁分泌的活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等的免疫調(diào)節(jié)，另一方面受Ca2+通道及鉀通道的調(diào)節(jié)。因此，可以通過(guò)抑制這些炎癥介質(zhì)的合成分泌以及降低氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，開放鉀通道，從而降低氣道炎癥，抑制氣道重塑，減輕氣道高反應(yīng)，起到防治哮喘的作用。這為臨床上哮喘的治療提供了新的靶點(diǎn)。對(duì)于氣道平滑肌在哮喘發(fā)病中的作用機(jī)制，有待于今后更加深入的研究，從而為哮喘的治療提供一個(gè)嶄新的方向。

（作者單位：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院）

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王爽（1991～），女，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2015級(jí)碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樾悍蜗导膊〉闹嗅t(yī)藥防治。

潘宇（1991～），女，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2015級(jí)碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樾悍蜗导膊〉闹嗅t(yī)藥防治。