微生物制藥及微生物藥物分析

●鄧凱

微生物制藥及微生物藥物分析

●鄧凱

微生物制藥是一種新型制藥技術(shù)，近年來(lái)隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)外在微生物制藥催生生物藥物即微生物藥物方面的研究均取得了突破性成就，這對(duì)開發(fā)微生物資源以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及創(chuàng)新有著重要意義，微生物技術(shù)在未來(lái)社會(huì)發(fā)展中將占有重要地位。本文闡述了微生物制藥及微生物藥物的概念、微生物藥物的發(fā)展歷程，并對(duì)微生物制藥現(xiàn)狀以及微生物藥物的實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行探討。

微生物；制藥；藥物

所謂微生物制藥，其實(shí)就是通過(guò)現(xiàn)代微生物科技，選擇工程化較高的現(xiàn)代綜合技術(shù)，基于微生物發(fā)酵綜合反應(yīng)過(guò)程，基于反應(yīng)器中微生物機(jī)體代謝與生長(zhǎng)繁殖過(guò)程，以對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行合成，選擇分離純化技術(shù)實(shí)現(xiàn)精制提取，以此完成成型制劑，使藥物產(chǎn)品生產(chǎn)機(jī)制得以實(shí)現(xiàn)。微生物藥物指的是生命活動(dòng)期間維生素所產(chǎn)生的存在生理活性的一種次級(jí)代謝產(chǎn)物。當(dāng)前新藥研發(fā)中微生物制藥逐漸占據(jù)較大比例，藥物合成匯總，微生物藥物存在較小環(huán)境污染、條件溫等優(yōu)勢(shì)，所以，研究微生物藥物與微生物制藥極具重要意義。本文闡述了微生物制藥及微生物藥物的概念、微生物藥物的發(fā)展歷程，并對(duì)微生物制藥現(xiàn)狀以及微生物藥物的實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行探討。

1 微生物藥物實(shí)際發(fā)展歷程

荷蘭學(xué)者虎克在1676年通過(guò)顯微鏡第一將桿狀、球狀和螺旋狀細(xì)菌觀察出來(lái)，并對(duì)微生物真實(shí)存在予以證實(shí)。而青霉素在1929年作為首個(gè)抗生素被細(xì)菌學(xué)家與生物學(xué)家弗萊明發(fā)明出來(lái)。青霉素在誕生十年后正式被臨床所應(yīng)用。之后相關(guān)生物學(xué)家從微生物次級(jí)代謝內(nèi)部探尋更多其它類型的抗生素，例如，慶大霉素、林可霉素、螺旋霉素以及卡那霉素等。二十世紀(jì)七十年代，蛋白質(zhì)工程、基因工程以及細(xì)胞融合工程中正式開始應(yīng)用微生物制藥，盡管人們?cè)谘芯亢烷_發(fā)微生物藥物方面僅有六十載，然而，現(xiàn)階段，人們認(rèn)識(shí)在地球中棲息的微生物還在3%以內(nèi)。所以，隨著人類社會(huì)逐漸加深對(duì)微生物的理解與認(rèn)識(shí)，再加上微生物制藥技術(shù)的迅猛發(fā)展，開發(fā)微生物藥物存在極為光明的前景。

2 微生物制藥的實(shí)際概況

2.1 微生物制藥的類型

微生物制藥是一種新型制藥技術(shù)，近年來(lái)隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)外在微生物制藥催生生物藥物即微生物藥物方面的研究均取得了突破性成就，這對(duì)開發(fā)微生物資源以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及創(chuàng)新有著重要意義，微生物技術(shù)在未來(lái)社會(huì)發(fā)展中將占有重要地位。首先，選擇微生物菌體制藥真菌的實(shí)際菌體能夠直接藥用，通過(guò)真菌菌體能夠?qū)⑺幱谜婢CP以及生物防治制劑等藥劑生產(chǎn)出來(lái)；其次，微生物轉(zhuǎn)化制藥主要是選擇生物機(jī)制中的酶或者細(xì)胞當(dāng)作催化劑，加工外源化合物特定環(huán)節(jié)以展開有機(jī)合成，該合成方法的主要優(yōu)勢(shì)在于高催化效率、較好合成方法選擇、環(huán)境友好以及溫和的反應(yīng)條件等。比以往合成方法要好得多；再次，選擇微生物酶制藥，酶在微生物中存在極為繁多的種類，而且大量酶都具有較強(qiáng)主體選擇性、反應(yīng)條件吻合等特性，采用抑制、誘導(dǎo)以及遏制等相應(yīng)的調(diào)控作用，對(duì)配置培育基、選育菌種等合理展開，由此就能夠產(chǎn)生很多有用酶。

2.2 微生物藥物的開發(fā)技術(shù)

（1）基因工程技術(shù)其實(shí)就是依照微生物藥物合成原理，基于分子水平改造微生物藥物，以此得到微生物新藥。通過(guò)基因工程技術(shù)能夠克隆特殊酶基因在其它化學(xué)類型與結(jié)構(gòu)具你想通的抗生素產(chǎn)生菌上，所得基因工程菌能夠得到與二親株產(chǎn)物不相同的抗生素。然而，其化學(xué)結(jié)構(gòu)依舊和二親株產(chǎn)物類型相同。

（2）組合生物轉(zhuǎn)化技術(shù)主要是選擇一種或者超過(guò)一種存在特殊轉(zhuǎn)化能力的微生物或者酶實(shí)現(xiàn)組合與轉(zhuǎn)化，從而獲得具有多樣化結(jié)構(gòu)的化合物。該方法可以將新衍生物從化合物內(nèi)部尋找出來(lái)，還可以使單純化合物復(fù)雜化。比方說(shuō)，通過(guò)七種酶兩輪催化巖白菜內(nèi)部的酯分子，所得衍生物類型多達(dá)600多種。

（3）組合生物合成技術(shù)主能夠轉(zhuǎn)換微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物在實(shí)際合成期間所涉及到的編碼基因，這樣就可產(chǎn)生比較新的一種非天然基因簇，由此合成更多新天然化合物?，F(xiàn)階段，組合生物合成逐漸成為國(guó)際藥物界分析與探討的重點(diǎn)發(fā)展方向。

（4）RNA聚合酶功能修飾技術(shù)可轉(zhuǎn)錄存在遺傳信息的相關(guān)DNA成信息RNA，基因表達(dá)首個(gè)環(huán)節(jié)就是轉(zhuǎn)錄，而且也是調(diào)控基因表達(dá)的重要靶位，因此，為對(duì)抗生素生物合成水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，可選擇修飾RNA聚合酶功能方式實(shí)現(xiàn)該目的。

3 微生物藥物的實(shí)際應(yīng)用

作為人們廣泛使用的一種微生物藥物，抗生素在抗菌藥物中發(fā)揮著非常重要的作用，該藥物不僅能夠抵抗細(xì)菌性感染，同時(shí)還存在免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤活性等功能。維生素類藥物同樣可選擇微生物方式生產(chǎn)，比方說(shuō)，存在提升機(jī)體免疫力與抑制癌細(xì)胞增值等功能的強(qiáng)力抗氧化劑β-胡蘿卜素能夠通過(guò)真菌內(nèi)部所包含的三孢布拉加以生產(chǎn)。除此之外，微生物所生產(chǎn)出來(lái)的維生素E與維生素C都屬于優(yōu)良抗氧化劑，其中維生素C的作用是破壞或者組織自由基的形成，同時(shí)也對(duì)免疫系統(tǒng)細(xì)胞活力具有激活作用，而維生素E的作用是防治前列腺癌、抗衰老以及癡呆癥等。心血管疾病是對(duì)人類健康產(chǎn)生很大威脅的一種病癥，微生物藥物產(chǎn)生與發(fā)展期間，相關(guān)研究者在微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物內(nèi)部尋找出一種對(duì)膽固醇合成產(chǎn)生抑制作用的酶抑制劑，也就是HMG-COA還原酶普伐他汀與洛伐他汀，相關(guān)藥化專家在之后通過(guò)化學(xué)合成法對(duì)相關(guān)他汀類藥物進(jìn)行合成，該藥物在高血脂病癥臨床治療中療效顯著。繼腫瘤與心腦血管疾病后，糖尿病成為對(duì)人類健康產(chǎn)生威脅的第三殺手。國(guó)內(nèi)糖尿病存在2%的發(fā)病率，確診糖尿病病患大約為4000萬(wàn)人，增長(zhǎng)速度為每年100萬(wàn)。現(xiàn)階段，轉(zhuǎn)化微生物后所合成的一種降糖藥物逐漸在米格列醇與a-糖苷酶抑制劑中適用。

臨床中，很多微生物藥物作為一種免疫抑制劑，在氣管抑制排斥反應(yīng)中加以應(yīng)用，比方說(shuō)環(huán)孢素A，通過(guò)微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物所獲得的相關(guān)微生物藥物，是將其當(dāng)作免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用于臨床中的，像他克莫司、西羅莫司、霉酚酸和依維莫司等，微生物只要工業(yè)的優(yōu)勢(shì)在于溫和的操作條件、較低的變量、原料來(lái)源廉價(jià)等。通過(guò)對(duì)微生物制藥進(jìn)行推廣，一方面對(duì)開發(fā)與研制新藥具有很大促進(jìn)作用，所取得的經(jīng)濟(jì)效益不可估量，另一方面對(duì)可持續(xù)利用環(huán)境資源也非常有利。而且隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)生物學(xué)的不斷發(fā)展，能夠充分發(fā)揮醫(yī)藥領(lǐng)域微生物制藥的重要作用。

（作者單位：陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院）

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鄧凱，陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院制藥工程B1302班。