中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境“穩(wěn)態(tài)”的作用機(jī)制研究進(jìn)展※

趙雙梅 李慧臻

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院脾胃科，天津300150）

中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境“穩(wěn)態(tài)”的作用機(jī)制研究進(jìn)展※

趙雙梅 李慧臻*

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院脾胃科，天津300150）

腫瘤微環(huán)境主要包括缺氧、酸性、炎性因子聚集等。這些特點(diǎn)與人體正常內(nèi)環(huán)境是不同的，對(duì)腫瘤的增殖、侵襲、血管生成有重要作用。中醫(yī)藥具有抗腫瘤的臨床療效，能防治腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移。近年來(lái)中醫(yī)藥與腫瘤微環(huán)境成為防治腫瘤研究的焦點(diǎn)。本文就腫瘤臨床治療中的常用中醫(yī)治法為主的中藥與腫瘤微環(huán)境的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，為臨床防治腫瘤提供一定的思路和線索。

腫瘤；微環(huán)境；中醫(yī)藥療法；綜述

腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)危及人類健康的重要疾病，其發(fā)病率及死亡率較高。因此對(duì)腫瘤的防治亦成為熱門(mén)的研究。

眾所周知，人體細(xì)胞能夠保證正常的生長(zhǎng)和代謝并維持其組織的功能活動(dòng)依賴局部微環(huán)境的穩(wěn)定。微環(huán)境能支持正常細(xì)胞的再生，也能抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，期間存在微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，也是各種維持增殖信號(hào)與抑制增殖限號(hào)的動(dòng)態(tài)平衡的作用結(jié)果。如果這種平衡被打破，也就是失去了微環(huán)境“穩(wěn)態(tài)”，正常細(xì)胞就會(huì)變化成異常細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[1]。

腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境的研究成為目前防治腫瘤研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。2007年Kenny等針對(duì)腫瘤提出了“種子和土壤”學(xué)說(shuō)，就是將腫瘤細(xì)胞看作種子，而將腫瘤微環(huán)境看作土壤。腫瘤微環(huán)境由癌細(xì)胞、細(xì)胞因子、基質(zhì)細(xì)胞、趨化因子組成?；|(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、骨髓來(lái)源未成熟細(xì)胞等；細(xì)胞因子如VEGF、TNF、IL-1等；趨化因子如CCL27、CXCL12、CCL21等[2]。腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的特點(diǎn)是缺氧、酸性、炎性因子聚集，為腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)基礎(chǔ)，是保護(hù)和支持腫瘤的必要功能單元。中醫(yī)藥在腫瘤的臨床治療中發(fā)揮著重要作用，其改善腫瘤微環(huán)境的多靶點(diǎn)效應(yīng)正在成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。

臨床上腫瘤通常分術(shù)前、術(shù)后、晚期三個(gè)階段，在不同的階段，腫瘤微環(huán)境變化很大，具有不同的特點(diǎn)。應(yīng)根據(jù)腫瘤患者不同時(shí)期的機(jī)體狀態(tài)，辨證應(yīng)用清熱解毒、活血化瘀、扶正固本等不同治則干預(yù)腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)機(jī)體微環(huán)境“穩(wěn)態(tài)”，從而抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[4]。

1 清熱解毒為主的中醫(yī)藥與腫瘤微環(huán)境

在中醫(yī)臨床治療中，清熱解毒法應(yīng)用較為普遍，如《素問(wèn)·至真要大論》記載“治熱以寒、熱者寒之”，對(duì)于腫瘤的治療要用寒涼藥物達(dá)到清除熱毒的目的[5]?，F(xiàn)代藥理研究，清熱解毒中藥具有抗內(nèi)毒素、抗炎、抗病原微生物、提高機(jī)體免疫能力的藥理特點(diǎn)，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用[6]。

臨床上有許多用于治療惡性腫瘤的清熱解毒類制劑，如云芝多糖、水飛薊素膠囊、鴉膽子油乳等，研究證明以上藥物有誘導(dǎo)細(xì)胞的分化、抗突變、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等作用[7-8]。

蔣國(guó)君[9]等以肺腺癌細(xì)胞為研究對(duì)象，采用聯(lián)合用藥觀察黃連素的抗腫瘤作用。研究結(jié)果顯示黃連素能增強(qiáng)細(xì)胞縫隙連接功能，并能抑制PKC活性，增加順鉑對(duì)A549細(xì)胞毒作用。表明黃連素通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞縫隙連接功能增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性。

黃芩素是黃芩、半枝蓮等中藥的提取成分，是一種黃酮類化合物，具有較強(qiáng)抗腫瘤作用[10]。其中的漢黃芩素作用較為突出，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。漢黃芩素能同時(shí)抑制IKKα、IkBα的磷酸化，抑制NF-kB p65的核轉(zhuǎn)位，阻止NF-kB通路的活化，進(jìn)而下調(diào)MMP-2的表達(dá)，抑制TNF-α誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。

白花蛇舌草與半枝蓮也是腫瘤治療過(guò)程中常用中藥，二者配伍療效更佳。莫宗成[11]等采用二者配伍，研究其對(duì)人源乳腺癌細(xì)胞的。結(jié)果表明不論單味藥還是配伍給藥組含藥血清都能顯著提高腫瘤抑制率、血清INF-γ、IL-2含量，降低血清TNF-α水平，提示白花蛇舌草、半枝蓮都可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，并且二者配伍效更佳。

綜合研究認(rèn)為[8]，清熱解毒藥物影響腫瘤微環(huán)境的重要環(huán)節(jié)是影響凋亡相關(guān)基因的調(diào)控以及腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或者抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 活血化瘀為主的中醫(yī)藥與腫瘤微環(huán)境

許多惡性腫瘤患者都有唇甲紫紺、面色黧黑、舌質(zhì)暗紫的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，瘀血內(nèi)停是其主要病機(jī)。因此活血化瘀的治法在腫瘤的治療中尤為重要[12]。

大量活血化瘀類中藥具有抗腫瘤作用，研究表明，作用機(jī)制主要包括：①抑制腫瘤血管生成，②抑制腫瘤細(xì)胞增殖，③降低腫瘤細(xì)胞侵襲力，④提高機(jī)體免疫力等等。因?yàn)槟[瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，同一作用機(jī)制也會(huì)存在多種表達(dá)途徑。例如紅花[13]可以提高機(jī)體免疫力，它的表達(dá)途徑既可以通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素(IL)活性、濃度，也可以通過(guò)激活腫瘤壞死因子(TNF)而實(shí)現(xiàn)。

三棱與莪術(shù)也是中藥中的經(jīng)典配伍，具有破血行氣、消積止痛的功效，治療癥瘕積聚。張瑩[14]等人研究三棱莪術(shù)組方對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901移植瘤裸鼠的抗腫瘤效應(yīng)及對(duì)血清COX-2、VEGF和bFGF含量的影響。結(jié)果顯示三棱莪術(shù)組方各種劑量裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，腫瘤重量比模型組減輕，濃度由高到低的藥物抑瘤率分別為63.60%、61.52%和42.51%。同時(shí)表明三棱莪術(shù)組方可降低血清COX-2含量，在降低血清VEGF和bFGF水平方面具有劑量依賴性。研究表明三棱莪術(shù)組方抗腫瘤的作用是通過(guò)降低血清VEGF、COX-2、 bFGF水平。

水蛭具有破血通經(jīng)、活血逐瘀的功效，可治多種瘀血證，如癥瘕積聚、月經(jīng)不調(diào)、跌仆損傷等?，F(xiàn)代藥理研究表明，水蛭富含水蛭素、肝素、組胺、抗血栓素等，具有擴(kuò)張血管，阻止血液凝固，促進(jìn)血液循環(huán)等功能。研究表明[15]水蛭抑制腫瘤血管生成，其機(jī)制可能是降低HIF-la蛋白、mRNA的表達(dá)，降低由HIF-la介導(dǎo)的靶基因VFGF mR-NA的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

川芎可活血行氣、祛風(fēng)止痛、行氣開(kāi)郁，作用廣泛，適用于各種瘀血阻滯之證。研究表明[16]川芎的有效成分川芎嗪具有較強(qiáng)抗腫瘤作用，主要有以下機(jī)制：①對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用：川芎嗪可以下調(diào)增殖周期調(diào)控蛋白水平；②促凋亡作用：川芎嗪可以下調(diào)bc1-2表達(dá)、上調(diào)Caspase-3表達(dá)。③抑制腫瘤轉(zhuǎn)移：川芎嗪可以下調(diào)MMP的表達(dá)。

丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀、排膿止痛等功效。也是臨床治療血瘀證的重要用藥?！耙晃兜?、功同四物”是丹參藥用價(jià)值的充分體現(xiàn)。丹參的有效成分包括酚酸類、丹參酮類等，也是研究丹參的主要著眼點(diǎn)，它的抗腫瘤作用也日漸突出[17]丹參酮-IIA能抑制人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞新生血管的形成，主要通過(guò)下調(diào)COX-2的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)；丹參酮-IIA可以引起前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和凋亡，主要是通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，引起線粒體依賴的凋亡實(shí)現(xiàn)的。

活血化瘀中藥對(duì)腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮的重要作用，主要是可以調(diào)控腫瘤新生血管的形成，其作用機(jī)制綜合如下[18]：①活血化瘀中藥能改善腫瘤組織內(nèi)乏氧微環(huán)境；②活血化瘀藥能直接或間接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能；③活血化瘀藥能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞和組織的功能；④活血化瘀藥可以改變免疫抑制細(xì)胞表型。

3 扶正固本為主的中醫(yī)藥與腫瘤微環(huán)境

中醫(yī)認(rèn)為，在腫瘤的發(fā)病過(guò)程中，始終存在“內(nèi)虛”的基本因素。《內(nèi)經(jīng)》：“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，由此可見(jiàn)正氣不足是腫瘤發(fā)生的重要內(nèi)因。腫瘤的特點(diǎn)是迅猛兇險(xiǎn)，能進(jìn)一步損傷正氣；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所施行的腫瘤手術(shù)、放療、化療等更伐人體正氣。研究表明[19]，扶正固本中藥能使腫瘤生長(zhǎng)的“土壤”發(fā)生變化、調(diào)節(jié)“種子”生物活性，通過(guò)提高人體免疫功能、改變腫瘤微環(huán)境，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

扶正固本治法常用補(bǔ)益類中藥很多，包括黨參、黃芪、白術(shù)、麥冬、山萸肉等，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，很多補(bǔ)益類中藥的抗腫瘤作用是通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

黨參的提取成分是黨參多糖，陳嘉嶼[20]等研究表明，黨參多糖具有抗腫瘤作用，它能影響NK細(xì)胞活度、IL-4、IL-2水平達(dá)到對(duì)腫瘤顯著的抑制效應(yīng)。中藥麥冬中含有多種有效成分，很重要的成分是多種甾體皂甙，其中麥冬皂苷B在抗腫瘤研究中較多。許秋菊[21]等研究表明麥冬皂苷B能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，因?yàn)辂湺碥誃可以抑制AKT、mTOR和p70S6K的磷酸化、上調(diào)PTEN水平，亦即抑制Akt/mTOR信號(hào)通路。賈羲[22]等對(duì)山茱萸提取成分進(jìn)行了抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明山茱萸對(duì)肺癌細(xì)胞有抑制作用，主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞周期分布。邱根全[23]等研究表明白術(shù)抗腫瘤作用體現(xiàn)在既能降低凋亡抑制基因的表達(dá)亦可以激活機(jī)體的免疫細(xì)胞功能[24]。黃芪是臨床常用補(bǔ)益藥物，臨床顯示應(yīng)用于腫瘤患者效佳，并具有多種調(diào)節(jié)作用：①抑制腫瘤細(xì)胞增殖，②促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，③抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，④抗氧化應(yīng)激，⑤增強(qiáng)機(jī)體免疫力[25]。研究表明[26]黃芪可使機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞因子IL-12、TNF，從而發(fā)揮抑瘤作用延長(zhǎng)生命。

亦有人試圖將清熱解毒、活血化瘀、扶正固本類中藥納入同一個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比研究。何欽[27]等針對(duì)胃癌發(fā)展過(guò)程中的胃癌前病變（PLGC）階段，采用以上三類藥物的中藥提取物，分別觀察它們的治療效果。研究結(jié)果顯示：各組患者證候及病理得到改善，同時(shí)Th2及Th1的細(xì)胞因子水平發(fā)生了顯著變化。表明清熱解毒、活血化瘀、扶正固本類中藥對(duì)PLGC有一定的治療作用，均有免疫調(diào)節(jié)及病理改變的作用，但是因?yàn)楹侠淼呐湮榻M合其發(fā)揮作用的強(qiáng)度不同，所以優(yōu)化三者的配伍值得進(jìn)一步研究。

通過(guò)以上文獻(xiàn)檢索，腫瘤微環(huán)境作為干預(yù)靶點(diǎn)在腫瘤的治療中發(fā)揮了重要作用，中醫(yī)藥改善微環(huán)境治療腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。此類研究不僅進(jìn)一步明確了中醫(yī)藥能在腫瘤學(xué)和分子生物學(xué)層面能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)免疫、抑制血管生成、提高機(jī)體自身抵抗力，更為腫瘤防治提供一定的思路和線索。但是目前的研究較多的是中藥單味藥成分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，而辨證論治下的方劑作用于整個(gè)腫瘤微環(huán)境的作用機(jī)制將更為復(fù)雜，這方面研究較少。相信隨著以人為本、重視生活質(zhì)量等治療新理念的確立，以及既體現(xiàn)中醫(yī)特色又客觀、量化的療效評(píng)價(jià)體系的建立，針對(duì)中醫(yī)藥及腫瘤微環(huán)境的實(shí)驗(yàn)研究會(huì)在腫瘤的防治中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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Research Progress on Mechanism of Traditional Chinese Medicine on"Steady State"of Tumor Microenvironment

ZHAO Shuangmei,LI Huizhen
(Department of Spleen-Stomach,the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300150,China)

Tumor microenvironment includs oxygen,acid,inflammatory factor aggregation,etc.These characteristics and the environment in the human body normal are different.Tumor microenvironment on tumor proliferation,invasion and angiogenesis plays an important role.Traditional Chinese medicine has the clinical curative effect of anti-tumor,and can prevent the occurrence and development of tumor,recurrence and metastasis.In recent years,traditional Chinese medicine and tumor microenvironment become the focus of prevention and treatment of cancer research.The mechanism of Chinese herbal medicine and traditional Chinese medicine commonly used in clinical tumor therapy of tumor microenvironment was summarized.This paper will provide certain ideas and clues for clinical prevention and treatment of tumor.

tumor;micro environment;therapy of traditional Chinese medicine;review

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.06.060

1672-2779（2017）-06-0134-03

：張文娟本文校對(duì)：祁向爭(zhēng)

2016-11-24）

國(guó)家自然基金資助項(xiàng)目【No：81273708】

*通訊作者：ctjenny@126.com