糖尿病高血糖代謝記憶的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療綜述

黃亞會(huì) 賀三美 程倩倩 陸 鵬 任鳳艷 劉麗香 潘 迪 易 丹 文 思 曹 瑞 胡志鵬 呼永河

糖尿病高血糖代謝記憶的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療綜述

黃亞會(huì)1賀三美1程倩倩1陸 鵬1任鳳艷1劉麗香1潘 迪1易 丹1文 思1曹 瑞1胡志鵬1呼永河2*

（1 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610075；2 成都軍區(qū)總醫(yī)院中醫(yī)科，成都 610083）

高血糖“代謝記憶”是指糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可對(duì)機(jī)體不同的組織器官造成持久性損傷，本文從中西醫(yī)角度出發(fā)，論述代謝記憶的西醫(yī)相關(guān)機(jī)制：氧化應(yīng)激、硝化應(yīng)激、糖基化終產(chǎn)物以及中醫(yī)“伏邪”“伏毒”理論與“代謝記憶”的聯(lián)系。在治療方面，西醫(yī)提出早期強(qiáng)化血糖控制的原則以及預(yù)混胰島素的優(yōu)勢(shì)；而中醫(yī)則提出活血益氣通絡(luò)的思路在伏邪未發(fā)之時(shí)進(jìn)行清透和攻伐。本文中西醫(yī)并舉，羅列對(duì)照兩者對(duì)“代謝記憶”的認(rèn)識(shí)和治則，為后世提供一定的借鑒意義。

高血糖；代謝記憶；消渴；綜述；中醫(yī)療法

高血糖“代謝記憶” (metabolic memory)是指糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可對(duì)機(jī)體不同的組織器官造成持久性損傷，即便高血糖狀態(tài)得以糾正，這種損傷仍然持續(xù)存在[1-3]。我們知道，糖尿病高血糖狀態(tài)本身并不可怕，可怕的是糖尿病長期高血糖狀態(tài)而產(chǎn)生的糖尿病血管并發(fā)癥，而血管并發(fā)癥才是糖尿病致死、致殘的主要原因，約占糖尿病病人死亡原因的60%～70%[4]。而“代謝記憶”與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。因此本文將從高血糖“代謝記憶”的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)以及中西醫(yī)治療四個(gè)方面對(duì)高血糖“代謝記憶”進(jìn)行梳理。

1 代謝記憶西醫(yī)認(rèn)識(shí)

高血糖“代謝記憶”產(chǎn)生的機(jī)制目前仍有爭論，然而大多人均傾向于與過度增加的氧化應(yīng)激、硝化應(yīng)激、糖基化終產(chǎn)物 (advanced glycation end products，AGEs)的形成有關(guān)聯(lián)，上述物質(zhì)均可能參與了“代謝記憶”的產(chǎn)生[5]。

氧化應(yīng)激是指活性氧簇產(chǎn)生速率超過內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)其的消除能力時(shí)，活性氧簇過度蓄積，參與氧化生物大分子的過程，最終產(chǎn)生細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，致使溶酶體、線粒體損傷，大量的研究表明氧化應(yīng)激在大血管病變及并發(fā)癥均有作用[6-7]，且在體外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體實(shí)驗(yàn)均有證實(shí)[8-9]。而硝化應(yīng)激指蛋白質(zhì)中的酪氨酸硝基化，是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。高糖狀態(tài)下，持續(xù)產(chǎn)生大量NO，過量產(chǎn)生的NO與活性氧迅速反應(yīng)生成過氧化亞硝酸鹽 (ONOO-)。ONOO-過度激活多聚 (ADP-核糖)。它通過抑制磷酸甘油醛脫氧酶活性，激活包括氨基己糖通路、晚期AGEs形成增多，而AGEs與糖尿病血管并發(fā)癥相關(guān)的重要通路，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并與糖尿病心血管、腎、視網(wǎng)膜和感覺神經(jīng)等并發(fā)癥發(fā)生均有密切關(guān)系，在糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[10]。其途徑主要是AGEs與細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的分子相互交聯(lián)，或者通過與AGEs受體結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)的長壽命蛋白如膠原蛋白糖基化，聚積于靶器官如腎、肝、視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)等，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)使AGEs、蛋白激酶C、核因子κB等可能的有害物質(zhì)積累，最終增強(qiáng)氧化應(yīng)激，增加血管通透性，降低血管平滑肌舒張功能，促進(jìn)促炎因子和促血管硬化因子的形成，改變血管的結(jié)構(gòu)和功能，影響糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

除此之外，細(xì)胞凋亡也是一個(gè)方面，有研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病鼠在血糖增高6個(gè)月后再嚴(yán)格控制血糖6個(gè)月，凋亡相關(guān)基因仍處于高表達(dá)狀態(tài)，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞仍持續(xù)凋亡，因此研究者推斷視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡參與了高糖“代謝記憶”，在重建良好的血糖控制后，凋亡通路仍持續(xù)激活。高血糖狀態(tài)下，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而引起糖尿病視網(wǎng)膜病變[12]。

2 代謝記憶西醫(yī)治療

大量研究認(rèn)為阻斷代謝記憶最高效的手段就是早期一定要強(qiáng)化血糖控制，從而可以減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生[13]。但是另外也有研究發(fā)現(xiàn)[14]，過于激進(jìn)的血糖控制還可能使患者心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。然而這樣的結(jié)果是納入的病人為平均病程10年左右的2型糖尿病患者，不僅年齡偏大，而且有相當(dāng)比例的患者已確診冠心病或有2項(xiàng)以上的心血管危險(xiǎn)因素?；颊哂捎谶^去長期高血糖控制不良，不良的“代謝記憶”效應(yīng)早已形成，慢性血管病變一經(jīng)觸發(fā)，即使強(qiáng)化控制血糖也已無法阻止疾病的進(jìn)展，并且其激進(jìn)的降糖措施，必然導(dǎo)致血糖波動(dòng)大，低血糖發(fā)生率高。這些研究結(jié)果從反面論證了早期強(qiáng)化治療減輕高血糖“代謝記憶”的重要性?？傊?，綜合各項(xiàng)臨床研究的結(jié)果來看，強(qiáng)化血糖控制的時(shí)機(jī)非常重要，糖尿病患者若能早期診斷，早期治療，及時(shí)阻斷高血糖的“代謝記憶”效應(yīng)；而如果已經(jīng)過了早期的時(shí)間窗，控制血糖以及并發(fā)癥的預(yù)防和治療就顯得異常棘手。

至于具體措施，有研究建議使用預(yù)混胰島素[15]，預(yù)混胰島素早期強(qiáng)化治療不僅是減少糖尿病慢性血管并發(fā)癥的有利時(shí)機(jī)，更是逆轉(zhuǎn)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能，延緩病情進(jìn)展的“黃金時(shí)間”。即便2型糖尿病患者口服降糖藥失效后，預(yù)混胰島素治療仍不失為較好的起始胰島素治療方案，而且每日2～3次的預(yù)混胰島素類似物注射治療方案亦可達(dá)到強(qiáng)化治療的效果?？傊?，每日2～3次預(yù)混胰島素治療方案可兼顧患者的基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素雙重分泌缺陷，和每日多次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素注射相比，注射次數(shù)少，血糖監(jiān)測少，患者的依從性更好；和基礎(chǔ)胰島素治療方案相比，降糖效果更好。對(duì)于餐后血糖升高明顯的口服降糖藥失效的2型糖尿病患者使用預(yù)混胰島素治療作為起始方案可能獲益更大，但需注意體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)。

3 代謝記憶中醫(yī)認(rèn)識(shí)

而在中醫(yī)來看，代謝記憶與“伏邪”“伏毒”理論相似。伏邪學(xué)說是溫病學(xué)中的重要理論之一，主要是指邪氣留戀，潛伏于人體，待機(jī)而作。所謂伏邪者，指藏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪。臟腑功能失衡，是“伏邪”產(chǎn)生的基本條件：長期過食肥甘，醇酒厚味，致脾胃運(yùn)化失職，久之水濕痰阻，積熱內(nèi)蘊(yùn)，暗消津液，導(dǎo)致水虧舟難行，發(fā)為消渴；同時(shí)痰濁相互搏擊，傷及脈壁，黏附脈道，則會(huì)使脈厚堅(jiān)硬而道窄，使氣血流通更受其阻。其次，痰濁、瘀血是“伏邪”的主要構(gòu)成部分。從中醫(yī)理論上，消渴前期，臟腑功能失常，痰濁瘀血伏留體內(nèi)，導(dǎo)致了變證脈搏堅(jiān)病的發(fā)生。脈絡(luò)是“伏邪”滯留的主要部位，“脈搏堅(jiān)病”是“伏邪”所致的直接后果。糖尿病大血管病變的基本病理變化是動(dòng)脈粥樣硬化，《素問·脈要精微論》中詳細(xì)論述了五臟搏堅(jiān)脈的證候特征，所謂“搏堅(jiān)”指脈象“搏擊”“搏動(dòng)”，與動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)相似[16]。

至于“伏毒”，伏毒”由王叔和“寒毒藏于肌膚，至春變?yōu)闇夭?，至夏變?yōu)槭畈　钡年U述引出?！督饏T要略心典》言：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”。有人認(rèn)為：“伏毒”源于中醫(yī)理論的“伏邪”與“毒”說，“伏毒”乃“邪伏成毒”，其病因不外內(nèi)外兩端，既可從外而感，亦能由內(nèi)而生，或兩者相因?yàn)椴?。機(jī)體感受外邪，伏藏體內(nèi)；或機(jī)體羸弱生邪，伏于體內(nèi)；或相因?yàn)椴?。致邪氣蘊(yùn)結(jié)不解，“邪伏成毒”，由里而外，待時(shí)而發(fā)。同時(shí)提出了“糖毒”，認(rèn)為“糖毒致消”[17]。

總之，糖尿病代謝記憶的持續(xù)存在類同于伏匿之邪伏藏體內(nèi)的過程，伏的過程是邪氣、毒氣在內(nèi)因主導(dǎo)下量的積累過程，積累到一定程度，就會(huì)發(fā)生質(zhì)變而表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀及臨床指標(biāo)的異常。

4 代謝記憶中醫(yī)治療

根據(jù)中醫(yī)“伏邪伏毒”對(duì)代謝記憶的認(rèn)為，那治則自然呼之欲出?！洞雷蛹分^：“治病透字最為先，不得透字總不沾，在表宜透發(fā)，在里宜透穿”。《未刻本葉氏醫(yī)案》亦謂：“伏邪者，乘虛伏于里也，當(dāng)從里越之”。伏而攻逐之，清透之，在伏邪未發(fā)之時(shí)，即邪氣的侵襲尚未超出機(jī)體的自身調(diào)節(jié)能力時(shí)，運(yùn)用藥物等各種有效的措施，調(diào)動(dòng)機(jī)體自身潛在的功能，攻逐伏邪，驅(qū)除宿根，以減少疾病發(fā)作的次數(shù)，減輕發(fā)作時(shí)的兇險(xiǎn)證候，延緩疾病的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。

而糖尿病伏邪而成的血管病變，是由陰虛、熱盛、痰濁、瘀血之間互為因果，形成牢固的惡性循環(huán)，即便控制了飲食或情志失調(diào)的病因，正氣虛損與邪氣互結(jié)之間的惡性循環(huán)也很難被打破，痰濁與瘀血仍持續(xù)地對(duì)人體造成升降出入障礙，久之脈道不利，發(fā)為“脈痹”，形成并發(fā)癥。因此，治療的關(guān)鍵應(yīng)該是順應(yīng)人體自身的陰陽調(diào)節(jié)趨勢(shì)，扶助正氣、化瘀通絡(luò)。在臨床上運(yùn)用較多的幾類組方：通絡(luò)駐景丸，參芪復(fù)方等均是上述思路。通絡(luò)駐景丸方中熟地黃、菟絲子滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)肝明目，車前子清虛熱而明目，三七、蒲黃活血化瘀，墨旱蓮滋補(bǔ)肝腎、涼血止血，砂仁化濕行氣，地龍通經(jīng)入絡(luò)；參芪復(fù)方在養(yǎng)陰益氣活血法的指導(dǎo)下，由人參、黃芪、生地黃、天花粉、山茱萸、山藥、丹參、制大黃等多味中藥組成，目的同樣也是扶助正氣、化瘀通絡(luò)，阻斷代謝記憶，治療和預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥。

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A Review of the Understanding and Treatment of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Diabetic Hyperglycemia on Metabolic Memory

HUANG Yahui1,HE Sanmei1,CHENG Qianqian1,LU Peng 1,REN Fengyan1,LIU Lixiang1,PAN Di1,YI Dan1,WEN Si1,CAO Rui1,HU Zhipeng1,HU Yomghe2
(1.Clinical Medical College,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Province,Chengdu 610075,China;2.Department of Traditional Chinese Medicine,General Hospital of Chengdu Military Region,Sichuan Province,Chengdu 610083,China)

High blood glucose metabolic memory refers to hyperglycemia in diabetic patients of different tissues organs cause lasting damage.This article clarified Western medicine related of metabolic memory:oxidative stress,nitrative stress,AGEs and traditional Chinese medicine"Fuxie" toxin and"metabolic theory memory" from the perspective of traditional Chinese medicine and Western medicine.In the treatment,Western medicine proposes early intensive glycemic control principle and pre mixed insulin advantages.TCM activating blood circulation to invigorate qi put forward ideas and clear attack on Fuxie not when cutting.This paper lists both Western medicine simultaneously,control knowledge of"metabolic memory"and treatment,and provide a reference for future generations.

hyperglycemia;metabolic memory;consumptive thirst;review;therapy of TCM

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.21.068

1672-2779（2017）-21-0154-03

2017-08-11）