非肥胖的多囊卵巢綜合征患者達(dá)英-35治療前后血清抗苗勒管激素變化

王麗萍 劉 霞 方春霞 蔡文偉 付偉平 張紅霞

●藥物與臨床

非肥胖的多囊卵巢綜合征患者達(dá)英-35治療前后血清抗苗勒管激素變化

王麗萍 劉 霞 方春霞 蔡文偉 付偉平 張紅霞

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，育齡婦女發(fā)病率在5％～10％[1]，以高雄激素、慢性無排卵和卵巢多囊性改變?yōu)榛咎卣?，并與肥胖和高胰島素血癥密切相關(guān)，是育齡婦女月經(jīng)紊亂及不孕的常見原因。PCOS患者卵泡發(fā)育停滯，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙，卵巢中有大量竇卵泡?？姑缋展芗に兀╝nti-Müllerian hormone，AMH）主要由竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AMH水平顯著升高，較正常排卵女性增加2～3倍[2]。文獻(xiàn)報(bào)道血清AMH水平可以反映PCOS的嚴(yán)重程度[3]，伴有高雄激素的PCOS患者AMH水平顯著高于其他類型[4]。達(dá)英-35是用于治療PCOS的常用避孕藥物，可從多個(gè)環(huán)節(jié)上對(duì)抗雄激素，降低黃體生成素（LH）水平，改善PCOS患者異常的內(nèi)分泌環(huán)境。達(dá)英-35治療PCOS患者，能否降低血清AMH水平，目前尚無定論。本研究比較PCOS患者達(dá)英-35治療前后血清AMH變化，分析藥物治療對(duì)PCOS患者血清AMH的影響，以期探討AMH檢測(cè)對(duì)PCOS治療的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2014年1月至2015年2月在本院就診的PCOS患者49例，年齡19～31歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者，BMI＜25kg/m2，空腹胰島素（FIN）正常，既往無盆腔手術(shù)史，近3個(gè)月未接受任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：除PCOS外其他引起排卵障礙的內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺增生、庫(kù)欣氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤、高泌乳素血癥、甲狀腺疾病等，肝腎功能異常或合并嚴(yán)重的內(nèi)外科疾病等。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)的測(cè)定研究對(duì)象于清晨空腹測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI。于月經(jīng)周期第2～3天或黃體酮撤退后出血第2～3天9:00空腹抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清AMH，試劑盒由美國(guó)Beckman Coulter公司生產(chǎn)。AMH批內(nèi)和批間的變異系數(shù)分別為＜10％和＜15％。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、睪酮（T）、FIN，試劑盒及儀器由美國(guó)雅培公司生產(chǎn)，己糖激酶法測(cè)定空腹血糖（FBG）。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），換算公式為FBG（mmol/L）×FIN（mU/L）/ 22.5。BMI≥25kg/m2定義為肥胖。按本院參考值，血清T＞1.97nmol/L定義為高雄激素血癥；FIN＞82.19pmol/L定義為高胰島素血癥。LH/FSH比值＞1為L(zhǎng)H/FSH比值升高。入試者為非肥胖、胰島素正常的高雄激素血癥或高LH/FSH比值的PCOS患者。

1.2.2 達(dá)英-35治療方法月經(jīng)第5天起口服達(dá)英-35（德國(guó)拜耳醫(yī)藥公司，每片含炔雌醇0.035mg，醋酸環(huán)丙孕酮2mg），1片/d，21d為1個(gè)周期，連用3周期。比較治療前后AMH、BMI、FSH、LH、LH/FSH比值、T、FBG、FIN、HOMA-IR，了解藥物治療是否降低AMH水平，治療前后性激素及代謝指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

49例患者中，16例有高雄激素血癥，46例LH/FSH高比值。達(dá)英-35治療后AMH由（11.74±6.03）ng/ml降至（9.18±5.32）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；LH、LH/FSH比值、T均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而治療前后FSH、BMI、FBG、FIN及HOMAIR均無顯著變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 達(dá)英-35治療前后AMH內(nèi)分泌代謝指標(biāo)比較

3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者AMH較正常女性顯著升高，與LH、T和竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)[3]，合并高雄激素血癥患者AMH水平高于雄激素正常者[4]，LH能使PCOS患者顆粒細(xì)胞分泌更多的AMH[2]。另有研究表明AMH與血糖、胰島素和HOMA-IR呈正相關(guān)[5]，提示胰島素對(duì)AMH的合成和分泌存在作用。而AMH與BMI呈負(fù)相關(guān)[3，6]，肥胖組AMH低于正常體重組[6]。據(jù)研究血清AMH水平可以反映PCOS的嚴(yán)重程度[3]，能預(yù)測(cè)體外受精-胚胎移植周期的卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[7]。PCOS是一種高度異質(zhì)性的復(fù)雜疾病。高雄激素、高LH的PCOS患者常用達(dá)英-35治療，而有胰島素抵抗和/或肥胖型PCOS患者常用二甲雙胍治療。

達(dá)英-35由醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇組成，抑制LH分泌,減少雄激素合成，阻斷雄激素的外周作用，減少游離T的組分，改善PCOS的內(nèi)分泌紊亂。達(dá)英-35在糾正PCOS患者內(nèi)分泌紊亂的同時(shí)，能否降低PCOS患者過高的AMH，AMH能否評(píng)估治療的有效性，至今仍存在爭(zhēng)議[8-10]。Fábregues等[8]的研究顯示PCOS患者口服達(dá)英-35治療6個(gè)月后LH、T、竇卵泡數(shù)顯著下降，由于雄激素降低尤其是垂體LH受抑制致使AMH水平顯著降低。同樣Panidis等[9]對(duì)PCOS患者分別采用達(dá)英-35及由30μg炔雌醇+3mg屈螺酮組成的優(yōu)思明治療6個(gè)月后，達(dá)英-35組血清AMH水平明顯降低，同時(shí)LH、T及雄烯二酮等顯著下降，而優(yōu)思明組盡管LH、T等也顯著降低，但AMH無顯著變化，分析其原因?yàn)楹剐鄣拇姿岘h(huán)丙孕酮的達(dá)英-35降低雄激素和抑制垂體LH，致使AMH水平顯著下降。然而，Somunkiran等[10]報(bào)道PCOS患者服用達(dá)英-35共6個(gè)月后血清AMH與治療前無明顯差異，可能Somunkiran等選擇的研究對(duì)象與前述研究不同。筆者認(rèn)為對(duì)于正在或已經(jīng)接受口服避孕藥治療的患者，AMH在幫助臨床診斷PCOS方面具有一定的價(jià)值，但該研究中AMH與FSH、LH及T均不相關(guān)。

考慮到胰島素及肥胖對(duì)AMH存在影響，而達(dá)英-35主要抑制LH分泌，降低雄激素，故本研究選擇非肥胖、胰島素正常的PCOS患者，給予達(dá)英-35治療，分析該藥對(duì)AMH、內(nèi)分泌及代謝的作用。PCOS患者血清LH水平顯著升高，而FSH處于一個(gè)正常的水平，從而導(dǎo)致LH/FSH比值升高。馬從順等[11]發(fā)現(xiàn)在多囊卵巢患者中，LH/FSH≥1時(shí)對(duì)PCOS的診斷有較好的判別價(jià)值，其受試者AUC高于T對(duì)PCOS診斷的敏感度及特異度，故本研究49例患者中，以高LH/FSH比值及高LH為主，部分患者有高雄激素血癥。雄激素促進(jìn)卵泡募集，但抑制優(yōu)勢(shì)卵泡形成，使小卵泡發(fā)育停滯，導(dǎo)致卵巢內(nèi)大量竇卵泡，由此產(chǎn)生過多的AMH[12]，且PCOS患者LH和LH/FSH比值的異常升高促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞合成過多的雄激素[13]，進(jìn)一步使顆粒細(xì)胞產(chǎn)生過多AMH。本研究表明達(dá)英-35能顯著降低LH、LH/FSH比值及T，因而AMH也顯著降低，這與Fábregues等[8]及Panidis等[9]的研究結(jié)果一致，表明達(dá)英-35降低PCOS的LH、T的同時(shí)也使AMH下降。據(jù)報(bào)道激素類避孕藥對(duì)卵巢功能的抑制作用在3～6個(gè)月內(nèi)可逆[14]。如達(dá)英-35治療后內(nèi)分泌紊亂糾正，AMH水平下降，后續(xù)促排卵治療更有利。臨床工作中，PCOS患者促排卵常發(fā)生多卵泡發(fā)育，導(dǎo)致多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生，促排卵治療如卵巢發(fā)生高反應(yīng)或低反應(yīng)均可能取消周期。而AMH可預(yù)測(cè)體外受精-胚胎移植周期的OHSS發(fā)生[7]，PCOS患者AMH水平過高（≥3.4ng/ml）時(shí)促排卵治療可能發(fā)生克羅米芬抵抗[15]?；谏鲜鑫墨I(xiàn)及本研究結(jié)果，短期服用達(dá)英-35治療PCOS，能顯著降低患者AMH，因血清AMH水平可以反映PCOS的嚴(yán)重程度[3]，所以AMH可作為評(píng)估達(dá)英-35治療的有效性指標(biāo)，為PCOS不孕患者后續(xù)有效的促排卵治療提供可靠依據(jù)。盡管Mastorakos等[16]研究顯示達(dá)英-35用藥12個(gè)月后FIN水平升高，本組資料結(jié)果為達(dá)英-35治療后BMI、血糖、胰島素等代謝指標(biāo)無顯著改變，提示達(dá)英-35對(duì)胰島素抵抗沒有影響。

綜上所述，達(dá)英-35治療非肥胖、胰島素正常的PCOS患者在降低雄激素及LH的同時(shí)能顯著降低AMH，AMH作為評(píng)估藥物治療效果的指標(biāo)，需要大樣本更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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2016-09-13）

（本文編輯：陳麗）

浙江省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)研發(fā)項(xiàng)目（2011R 50013-18）

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