維生素D 改善胰島素抵抗的研究進(jìn)展

鄒靜雯 ，王宇茹 ，王 云 ，柏金秀

（1. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000； 2. 河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000）

維生素D是人體必需維生素，充足的維生素D可維持人體諸多生理功能正常進(jìn)行，但全世界人群維生素D缺乏率和不足率約為30%和60%［1］，影響著各個(gè)年齡段和各個(gè)種族人群的健康。維生素D除能調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)外，其對(duì)胰島素抵抗等相關(guān)疾病也有影響。研究表明，氧化還原狀態(tài)、炎性狀態(tài)、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡、免疫應(yīng)答和表觀遺傳等分子機(jī)制在維生素D改善胰島素抵抗介導(dǎo)的2型糖尿?。═2DM）等相關(guān)疾病的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用，且維生素D被證實(shí)可有效改善維生素D基線水平較低人群的胰島素抵抗。本研究中采用文獻(xiàn)分析法，檢索PubMed 和CNKI 數(shù)據(jù)庫中自建庫起至2022 年3 月有關(guān)維生素D 改善胰島素抵抗的文獻(xiàn)，就相關(guān)分子機(jī)制及對(duì)胰島素抵抗的防治現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為胰島素抵抗介導(dǎo)的T2DM 等疾病提供防治思路。

1 概述

1.1 維生素D

維生素D 為脂溶性維生素，能參與機(jī)體的自分泌、內(nèi)分泌和旁分泌過程［2］。在戶外經(jīng)紫外線照射后，7-脫氫膽固醇作為維生素D 的前體，能在機(jī)體皮膚中合成維生素D3，極少部分維生素D可從食物或維生素D補(bǔ)充劑中獲得。盡管維生素D 來源不同，但在生物體內(nèi)均需經(jīng)過2 次羥基化才能獲得生物活性，在與維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）相互結(jié)合后進(jìn)入肝臟，在25-羥化酶（CYP27A1 和CYP2R1）作用下將其代謝為25 - 羥基維生素D3，成為維生素D 的主要循環(huán)形態(tài)［3］；隨后在腎臟近端小管被1α-羥化酶（CYP27B1）代謝為1，25-二羥基維生素D［325 -（OH）D3］，又叫骨化三醇；骨化三醇進(jìn)入循環(huán)后與VDBP 結(jié)合，隨后被輸送到靶組織，與維生素D受體（VDR）結(jié)合［4］，通過快速的非基因組效應(yīng)和緩慢的基因組效應(yīng)來調(diào)節(jié)對(duì)維生素D的反應(yīng)［5］。

調(diào)節(jié)鈣磷代謝是維生素D最常見的生物學(xué)作用。維生素D除能維持鈣磷穩(wěn)態(tài)與骨骼健康外，還具有骨骼外作用，是因?yàn)镃YP27B1 和VDR 可在骨骼以外的幾種組織細(xì)胞中表達(dá)［6］，如CYP27B1 不僅在腎小管中表達(dá)，還在胰島β 細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞等其他各類細(xì)胞中表達(dá)［7］，進(jìn)而在內(nèi)分泌、心血管及免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。

2011 年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)關(guān)于維生素D 的實(shí)踐指南定義：25 - 羥維生素D［25（OH）D］< 20 ng/ mL 為缺乏，21～29 ng/ mL 為不足，> 30 ng/ mL 為充足［8］。在全球范圍都存在維生素D不足或缺乏現(xiàn)象，其主要原因可能是人們沒有認(rèn)識(shí)到光照是補(bǔ)充維生素D的關(guān)鍵來源［9］。不同地理區(qū)域的人群由于陽光照射時(shí)間和強(qiáng)度的差異，其血清維生素D 濃度差異也很大，在遠(yuǎn)離赤道的人群中，維生素缺乏的概率更高。另外，不同地區(qū)飲食的差異也會(huì)造成血清維生素D濃度存在差異，最北緯及最南緯的人群更易獲得油性魚類并從中獲取維生素D［10］。不同種族人群的膚色、衣著習(xí)慣、氣候條件、使用防曬霜等因素也會(huì)導(dǎo)致血清維生素D 濃度的差異［11］。故改善維生素D 不足和缺乏的現(xiàn)狀對(duì)防治各種潛在疾病尤為重要。

1.2 胰島素抵抗

胰島素是一類內(nèi)分泌肽激素，需與靶組織細(xì)胞中的受體相互結(jié)合才能完成其正常生理功能。生理狀態(tài)下，胰島素通過在胰島素反應(yīng)組織中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮其功能，特別是肝臟、骨骼肌和脂肪組織，胰島素在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用表現(xiàn)為直接影響這些組織細(xì)胞［12］。

胰島素抵抗是機(jī)體組織細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性和敏感性減弱，即外源性或內(nèi)源性胰島素?zé)o法有效地促進(jìn)葡萄糖的攝取與使用，反而需較高的胰島素水平來維持葡萄糖的正常水平。胰島素鉗夾試驗(yàn)雖是檢測(cè)胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因操作復(fù)雜而在臨床較難開展。不同組織器官的血糖水平與胰島素相互影響，所構(gòu)建數(shù)學(xué)模型的測(cè)定結(jié)果與胰島素鉗夾試驗(yàn)高度相似，故穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）應(yīng)用更廣泛。

從胰島素合成開始，到與胰島素受體（IR）相互結(jié)合，再到實(shí)現(xiàn)機(jī)體正常生理功能，每個(gè)環(huán)節(jié)都不可或缺，任意一個(gè)過程發(fā)生異常都可能引發(fā)胰島素抵抗。胰島素抵抗會(huì)使骨骼肌葡萄糖的利用和儲(chǔ)存受到抑制，并促進(jìn)肝臟的糖異生和脂肪組織的脂肪分解。胰島素抵抗還與T2DM、肥胖、心血管系統(tǒng)等疾病密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)展過程中的核心環(huán)節(jié)，故改善胰島素抵抗尤為重要?？赏ㄟ^刺激胰島素的分泌和增強(qiáng)胰島素的敏感性來改善胰島素抵抗，除了經(jīng)典的胰島素增敏劑和胰島素促分泌劑外，維生素D也已被證實(shí)可以改善胰島素抵抗。

2 維生素D 與胰島素抵抗

2.1 維生素D 與胰島素抵抗的關(guān)系

維生素D作為人體的一種必需物質(zhì)，可使葡萄糖刺激胰島素分泌，并把血糖維持在正常水平［13］。維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致血糖升高，并弱化胰島β細(xì)胞將胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素的能力［14］。但中國的一項(xiàng)大樣本研究表明，維生素D與糖尿病前期和T2DM間似乎無因果關(guān)系［15］。另有研究發(fā)現(xiàn)，正常水平的維生素D能有效維持胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)［16］，維生素D缺乏可能會(huì)加快外周胰島素抵抗的速度，而胰島素抵抗是T2DM 發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一［17］。但無論是非糖尿病人群還是糖尿病人群，體內(nèi)維生素D水平都與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)［18］，這種關(guān)聯(lián)性與DENOVA-GUTIéRREZ 等［19］和EHRAMPOUSH等［20］的報(bào)道結(jié)果一致，而且這些關(guān)聯(lián)在冬天可能會(huì)更加明顯［21］。目前，雖然多數(shù)研究認(rèn)為維生素D 與胰島素抵抗間存在密切關(guān)聯(lián)，但尚無絕對(duì)統(tǒng)一的定論，未來還需深入研究。

2.2 維生素D 改善胰島素抵抗的分子機(jī)制

2.2.1 維生素D 與氧化還原狀態(tài)

生理性氧化還原狀態(tài)的平衡對(duì)正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島β 細(xì)胞功能和胰島素敏感性至關(guān)重要［22］。氧化應(yīng)激是活性氧（ROS）的過量產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)效能的失衡，ROS 產(chǎn)量增加是導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵［23］。維生素D 被證明能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH - Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶的表達(dá)來減少脂肪細(xì)胞中ROS 的生成，從而維持正常的氧化還原狀態(tài)［24］。充足的維生素D可減輕核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）的表達(dá)來調(diào)節(jié)沉默調(diào)節(jié)蛋白- 3（SIRT - 3），從而通過改善線粒體的功能和結(jié)構(gòu)來降低氧化應(yīng)激水平［25］。另外，維生素D 不僅可增加脂肪酸在線粒體中的β-氧化，使脂肪酸能正常調(diào)控線粒體功能，還能通過維持線粒體呼吸鏈活性和調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)，從而促進(jìn)線粒體活動(dòng)的平衡，以防止出現(xiàn)與氧化應(yīng)激相關(guān)的DNA 損傷、蛋白質(zhì)氧化、脂質(zhì)過氧化等過程，有效調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)［26］。故維生素D 可通過多種效應(yīng)來維持生理性氧化還原狀態(tài)，發(fā)揮其間接抗氧化作用，進(jìn)而提高外周組織的胰島素敏感性。

2.2.2 維生素D 與炎性反應(yīng)

慢性低度炎癥是胰島素抵抗發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，其主要發(fā)生在脂肪組織中，但在胰島、肝臟、下丘腦等其他具有重要代謝活動(dòng)的組織中也可被發(fā)現(xiàn)［27］。脂肪組織能產(chǎn)生促炎因子（白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1β）、趨化因子（單核細(xì)胞趨化因子1、白細(xì)胞介素8）和脂肪因子（脂聯(lián)素、瘦素）。炎性因子可激活 c - Jun 氨基末端激酶（JNK）、IkB 激酶（IKK）、核糖體S6K 蛋白激酶（S6K）和蛋白激酶C（PKC）等蛋白激酶，促進(jìn)胰島素受體底物1（IRS1）和胰島素受體底物2（IRS2）磷酸化，使胰島素信號(hào)弱化，為胰島素抵抗提供分子基礎(chǔ)［28-29］。

維生素D能影響白細(xì)胞的浸潤(rùn)，并抑制前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的成熟，使促炎因子的釋放減少，不僅抑制3T3-LI 細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞的慢性炎性反應(yīng)，還能使核因子 - κB/促分裂原活化蛋白激酶（NF - κB/MAPK）的信號(hào)通路受到抑制，阻遏促炎基因的正常轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制脂肪組織的炎性反應(yīng)［30］。維生素D 還可調(diào)控維生素D 受體（VDR）基因的表達(dá)及脂肪組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)，由此調(diào)節(jié)相關(guān)脂肪因子的水平，使其具有抵抗炎性反應(yīng)和增加胰島素敏感性的脂聯(lián)素表達(dá)水平，并減少瘦素的表達(dá)，從而減輕胰島素抵抗的相關(guān)炎性反應(yīng)［31］。故維生素D 可減少促炎因子的釋放和調(diào)節(jié)脂肪因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用，最終改善胰島素抵抗。

2.2.3 維生素D 與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（IST）是涉及連續(xù)細(xì)胞信號(hào)事件的復(fù)雜過程，胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路出現(xiàn)異常可能會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。最經(jīng)典的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是通過胰島素與IR 相互結(jié)合使酪氨酸激酶活化，隨后通過一系列磷酸化提供給信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白特異性的鏈接位點(diǎn)，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇3 激酶- 絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K - AKT）信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)；維生素D 能上調(diào)IRS2 和AKT 磷酸化而緩解胰島素抵抗。此外，維生素D 介導(dǎo)的胰島素敏感性增加是通過維生素D 與VDR 結(jié)合激活過氧化物酶增殖物激活受體δ（PPAR-δ）和誘導(dǎo)IR表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的；維生素D與VDR結(jié)合后，一方面激活PPAR-δ，活化的PPAR - δ 能有效改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而提高胰島素的敏感性［32］；另一方面還能誘導(dǎo)靶組織上IR的表達(dá)，增加胰島素反應(yīng)細(xì)胞表面IR數(shù)量，IR基因的上調(diào)保證了胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的適度性，從而保持應(yīng)有的胰島素敏感性［33］。另外，一項(xiàng)使用C2C12 肌管細(xì)胞模型的研究表明，維生素D能通過上調(diào)SIRT1/IRS1/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT4）級(jí)聯(lián)信號(hào)而促進(jìn)C2C12 肌管中的IRS1 磷酸化和GLUT4 易位，進(jìn)一步使葡萄糖的總攝取量增加，抑制胰島素抵抗［34］。故通過各種途徑調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是改善胰島素抵抗的有效途徑。

2.2.4 維生素D 與細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡

鈣離子是參與胰島素胞內(nèi)活動(dòng)的第二信使，胰島素靶細(xì)胞內(nèi)的低鈣離子水平與外周胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，適當(dāng)?shù)拟}離子水平對(duì)胰島素的正常作用必不可少。胰島素靶組織細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平受多種機(jī)制調(diào)控。維生素D 可通過調(diào)節(jié)L 型鈣通道或鈣蛋白- D28k的表達(dá)影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌［35-36］。另外，維生素D也能通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺素及腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）來影響靶組織中的鈣離子濃度，從而影響胰島素分泌及胰島素敏感性。故維生素D可通過多種方式來維持細(xì)胞內(nèi)的鈣離子平衡，從而刺激胰島素分泌，并改善胰島素抵抗。

2.2.5 其他

維生素D不僅能調(diào)節(jié)獲得性免疫系統(tǒng)的功能，還能通過刺激炎性因子的產(chǎn)生來增強(qiáng)先天免疫反應(yīng)［37］。另外，維生素D 能與脂肪組織中大量的免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）相互作用，降低巨噬細(xì)胞釋放炎性因子及趨化因子的能力，進(jìn)而減輕脂肪組織的炎性反應(yīng)，增強(qiáng)脂肪組織的免疫應(yīng)答，從而改善胰島素的敏感性，并減輕胰島素抵抗［38］。

表觀遺傳機(jī)制與T2DM 等疾病密切相關(guān)，維生素D能控制表觀遺傳基因的表達(dá)［39］。DNA 甲基化增加為肥胖患者T2DM 發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素［40］，維生素 D 能維持 DNA 去甲基酶基因的表達(dá)［41-42］，減少 DNA 的甲基化，從而降低發(fā)生T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)。另外，維生素D 還能通過表觀遺傳機(jī)制，抑制瘦素的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，從而抑制胰島素抵抗。

2.3 維生素D 改善胰島素抵抗的現(xiàn)狀

胰島素抵抗是T2DM 發(fā)生、發(fā)展的一項(xiàng)重要催化劑，故改善胰島素抵抗和胰島功能障礙對(duì)于預(yù)防和治療T2DM 至關(guān)重要。已有研究表明，維生素D 水平降低與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，且強(qiáng)化維生素D的補(bǔ)充對(duì)某些物種的血糖控制可能有明顯改善。關(guān)于維生素D 補(bǔ)充劑對(duì)胰島素敏感性的影響已有很多試驗(yàn)研究，但其結(jié)果相互矛盾，維生素D 預(yù)防和治療胰島素抵抗的作用尚未達(dá)成共識(shí)。

有研究人員認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D或許可改善糖尿病患者的胰島素敏感性，并能降低發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。ZHANG等［43］綜合了8項(xiàng)試驗(yàn)（共4 896例患者）的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D的確能顯著降低糖尿病發(fā)病率。另一項(xiàng)旨在揭示補(bǔ)充維生素D 是否對(duì)胰島素抵抗和糖尿病發(fā)病率有影響的雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充大劑量維生素D能提高胰島素敏感性，并降低發(fā)展為T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)，但這項(xiàng)研究只針對(duì)維生素D 缺乏及糖尿病前期患者［44］。關(guān)于糖尿病前期的一項(xiàng)研究顯示，連續(xù)4 周補(bǔ)充維生素D 10 000 IU/ d 可減輕葡萄糖升高引起的急性胰島素反應(yīng)，并增加胰島素敏感性，但此結(jié)果也僅基于維生素D基線水平較低的糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群［45］。故以上結(jié)論多局限在維生素D 不足及缺乏的受試者。相反，GULSETH等［46］也研究了糖尿病患者補(bǔ)充維生素D 是否對(duì)胰島素敏感性有影響，盡管血清維生素D 水平明顯升高，但胰島素敏感性或血糖控制情況無明顯改變，究其原因，可能與受試者維生素D 已達(dá)較高基線水平有關(guān)，GRANT等［47］的研究結(jié)論與此一致。故補(bǔ)充維生素D 能有效改善胰島素抵抗的基礎(chǔ)是受試者本身維生素D 處于較低的基線水平，維生素D充足狀態(tài)可能導(dǎo)致對(duì)維生素D補(bǔ)充劑相對(duì)不敏感，而維生素D充足的人群是否需要補(bǔ)充維生素D還需更多研究證實(shí)。

另有研究認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D對(duì)外周胰島素敏感性可能無益。PRAMONO 等［48］的Meta 分析結(jié)果表明，尚無證據(jù)指出補(bǔ)充維生素D 能改善有胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)人群的外周胰島素敏感性。另一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，盡管補(bǔ)充維生素D對(duì)糖尿病發(fā)病率無影響，但服用更高劑量的維生素D補(bǔ)充劑可能對(duì)T2DM有一級(jí)預(yù)防作用［49］。上述研究表明，胰島素抵抗的防治效果會(huì)因補(bǔ)充維生素D的劑量大小而有所不同，不同人群可能需要不同的劑量來改善胰島素抵抗。一項(xiàng)在非糖尿病人群中的研究表明，維生素D 水平達(dá)到50 ng/ mL 時(shí)能最大限度地降低T2DM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［50］。MU?OZ - GARACH 等［51］也認(rèn)為，達(dá)到50 ng/mL 的維生素D 水平可改善非糖尿病受試者的葡萄糖和胰島素穩(wěn)態(tài)指數(shù)。另外，以接近600～4 000 IU/ d 的劑量補(bǔ)充維生素D 可能是增加維生素D水平接近50 ng/ mL 以改善胰島素抵抗和相關(guān)疾病的一種選擇［52］。但對(duì)于普通人群是否需要補(bǔ)充維生素D以改善健康狀態(tài)尚未達(dá)成共識(shí)，仍需進(jìn)一步探索。

補(bǔ)充維生素D除了能改善糖尿病性胰島素抵抗外，還能對(duì)非糖尿病性胰島素抵抗產(chǎn)生改善作用。有研究表明，對(duì)維生素D 缺乏的肥胖或超重成人補(bǔ)充維生素D可改善其胰島素敏感性［53］。在肥胖兒童中進(jìn)行的研究也證實(shí)，補(bǔ)充維生素D能降低胰島素抵抗和心臟代謝危險(xiǎn)因素［54］。此外，在維生素D 缺乏的多囊卵巢綜合征患者中持續(xù)補(bǔ)充低劑量維生素D 或補(bǔ)充維生素D 作為輔助補(bǔ)充劑可能會(huì)改善胰島素敏感性和胰島素抵抗［55］，這與SEYYED 等［56］的研究結(jié)果一致。但以上研究結(jié)論仍都是基于維生素D 基線水平較低的肥胖或多囊卵巢綜合征患者。

3 小結(jié)

維生素D不足與缺乏在全球范圍內(nèi)越來越常見，與此相關(guān)的健康問題對(duì)世界各族人民都造成了嚴(yán)重影響。維生素D 能調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)，但其與胰島素抵抗的關(guān)系仍未達(dá)成共識(shí)。胰島素抵抗是糖尿病、代謝綜合征等諸多疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，維持合適的維生素D 水平，抑制胰島素抵抗，可防治相關(guān)疾病的發(fā)生。氧化還原狀態(tài)、炎性反應(yīng)、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡等分子機(jī)制是維生素D能有效改善胰島素抵抗的主要途徑。此外，維生素D 還能通過調(diào)節(jié)免疫、表觀遺傳等方式改善胰島素抵抗。對(duì)于維生素D是否能有效改善胰島素抵抗有2種相反的結(jié)論，其原因可能是部分受試者處于維生素D充足狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致對(duì)維生素D補(bǔ)充劑相對(duì)不敏感，但具體原因還需進(jìn)一步研究。另外，補(bǔ)充不同劑量的維生素D 也會(huì)影響對(duì)胰島素抵抗的防治，而治療濃度為50 ng/mL的維生素D能有效改善胰島素抵抗。維生素D是否能改善胰島素抵抗及普通人群是否需要補(bǔ)充維生素D還需更多研究來證實(shí)。