苯酞類化合物的結(jié)構(gòu)分類與生物活性

張文環(huán)，錢瀚，沈彤，2#

（1.蘭州交通大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院，蘭州730070；2.蘭州世創(chuàng)生物科技有限公司，蘭州 730070）

苯酞類化合物的結(jié)構(gòu)分類與生物活性

張文環(huán)1＊，錢瀚1，沈彤1，2#

（1.蘭州交通大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院，蘭州730070；2.蘭州世創(chuàng)生物科技有限公司，蘭州 730070）

目的：為苯酞類化合物的進一步研究提供參考。方法：以“苯酞”“生物活性”“共生菌”“分離提取”“血栓”“Phthalide”“Biological activity”“Isolation and extraction”“Thrombus”等為

，組合查詢2000－2016年在PubMed、Web of Science、Wiley、中國知網(wǎng)、谷歌學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，從結(jié)構(gòu)分類、生物活性兩方面進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻209篇，其中有效文獻45篇。根據(jù)苯酞類化合物C—3和苯環(huán)上的取代基不同，將其分為C—3未被取代型苯酞、C—3取代型苯酞、二聚型苯酞、天然類苯酞4種類型。苯酞類化合物具有抑菌、抗腫瘤、抗病毒、殺蟲、解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎等生物活性，在保肝、護腎、平喘、降壓、改善免疫系統(tǒng)等方面療效顯著。尤其是已應(yīng)用于臨床的幾種苯酞類化合物，如那可汀、黃連堿、丁苯酞等，在治療血栓、腦血管疾病等方面發(fā)揮著重要作用。今后還需分離提取出混合物總苯酞中起重要作用的單體苯酞類化合物，進一步研究單體苯酞類化合物的作用機制。

苯酞；化學(xué)結(jié)構(gòu)；生物活性

苯酞也稱作鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)特征為γ-內(nèi)酯（A環(huán)）與苯（B環(huán)）的雙環(huán)融合，是γ-羥基羧酸失去1分子水而形成的內(nèi)酯。苯酞類化合物不穩(wěn)定，易受光照、溫度等因素的影響而發(fā)生變化和相互轉(zhuǎn)化，故造成該類化合物結(jié)構(gòu)多樣。已發(fā)現(xiàn)的新型苯酞類化合物主要來自植物傘形科的藁本屬和當(dāng)歸屬，還有少部分從芹菜屬中分離得到，真菌、細菌等微生物的次生代謝產(chǎn)物中也含有苯酞類化合物。已發(fā)現(xiàn)的苯酞類化合物具有多種生物活性[1-9]。筆者以“苯酞”“生物活性”“共生菌”“分離提 取 ”“ 血 栓 ”“Phthalide”“Biological activity”“Isolation and extraction”“Thrombus”等 為 關(guān) 鍵 詞 ，組 合 查 詢2000－2016年在PubMed、Web of Science、Wiley、中國知網(wǎng)、谷歌學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻209篇，其中有效文獻45篇?，F(xiàn)從結(jié)構(gòu)分類、生物活性兩方面進行綜述，以期為其進一步研究提供參考。

1 苯酞類化合物的結(jié)構(gòu)分類

根據(jù)苯酞類化合物C—3和苯環(huán)上的取代基不同，將其分為C—3未被取代型苯酞、C—3取代型苯酞、二聚型苯酞、天然類苯酞4種類型。

1.1 C—3未被取代型苯酞

該類化合物的主要特征是所有取代基都在母體苯環(huán)上，C—3上沒有取代基。已分離得到的C—3未被取代型的苯酞化合物主要有黑種草酞苷、Araneophthalide和Phthalidochromene[10]、Austalide M、Austalide N和Austalide O[11]、Taiwanin C 和 Daurinol[12]、Excelsione[13]、PhomoarcherinA和KampanolA[14]。

1.2 C—3取代型苯酞

大多數(shù)的天然苯酞類化合物都屬于C—3取代型苯酞。根據(jù)C—3上取代基性質(zhì)的不同，將C—3取代型苯酞分為非生物堿型苯酞和生物堿型苯酞。

1.2.1 非生物堿型苯酞 非生物堿型苯酞在自然界中含量豐富，是苯酞類化合物中重要的類型，主要有3E-丁酰內(nèi)酯-4，5，6，7-四氫-6R，7S-二羥基苯酞、Cytosporone E[15]、Alcyopterosin E[16]、Isoochracinic acid 和 Paecilocin A[17]、Rubiginone H[18]、Acremonide[19]、Asperlide[20]。 除此之外，已分離得到的非生物堿型苯酞類化合物還有Pedicelloside、Pediglucoside、Pedirutinoside、蛇床內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、川芎酜內(nèi)酯、瑟丹內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯G、洋川芎內(nèi)酯H、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯J、洋川芎內(nèi)酯M、洋川芎內(nèi)酯Q、洋川芎內(nèi)酯R、洋川芎內(nèi)酯S、梓內(nèi)酯酮、藁本內(nèi)酯等。

1.2.2 生物堿型苯酞 此苯酞類化合物以含有異喹啉根或氮原子側(cè)鏈為顯著特點，主要有Microcarpine[21]、那可汀、Penicidone A和Penicidone B[22]、Furanoclausamine A[23]、Claulansine D[24]。除此之外，已分離得到的生物堿型苯酞類化合物還有Aobamidine、Narlumicine、Narlumidine、石斛寧堿、荷包牡丹堿等。

1.3 二聚型苯酞

該類型苯酞類化合物被看作是C—3亞烷基型苯酞類化合物環(huán)化加成的產(chǎn)物或者狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的產(chǎn)物，主要有Tokinolide B、Sinaspirolide和Ansaspirolide[25]。其中，Sinaspirolide是藁本內(nèi)酯的二聚衍生物，Ansaspirolide是3-丁烯基酞內(nèi)酯的二聚衍生物。除此之外，已分離得到的二聚型苯酞類化合物還有Angelicolide、Z-6，6′，7，3a′-diligustilide、Angeolide、Z-3，3′，8，8′-diligustilide、Z-6，8′，7，3′-diligustilide、Tokinolide B、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、新當(dāng)歸內(nèi)酯、川芎萘呋內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯O、川芎內(nèi)酯P等。

1.4 天然類苯酞

此類型苯酞類化合物的結(jié)構(gòu)與天然苯酞類化合物的結(jié)構(gòu)類似。已分離得到的天然類苯酞化合物有Virgatolide A、Virgatolide B、Paecilomycin C、Paecilomycin D、QuercusninsA、Quercusnins B等。

另外，通過化學(xué)修飾合成的苯酞類化合物能顯著提高某些藥理活性[26-27]。已合成的苯酞類化合物有Celephthalide A、Cytosporone P、Cytosporone Q、（+）-concentricolide、（-）-concentricolide、Fuscinarin、Basidifferquinone B、吊燈花素、紅蔥酚等。

2 苯酞類化合物的生物活性研究

苯酞異喹啉類生物堿具有顯著的生物活性，研究發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)中存在1個內(nèi)酯環(huán)單元，這是使這類化合物具有生物活性的原因。在合成霉酚酸時，發(fā)現(xiàn)缺少內(nèi)酯環(huán)單元的該類化合物對癌細胞的細胞毒活性要比正常化合物小得多。丁苯酞屬C—3取代型苯酞化合物，是我國自主研究和開發(fā)的第3個新化學(xué)實體藥，其生物活性已被深入研究。焦松等[28]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞對老年蛛網(wǎng)膜下腔出血性腦血管痙攣療效較好，能顯著降低患者血清白細胞介素6、C反應(yīng)蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平。王鵬等[29]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可通過減輕腦缺血引起的磷酸化肌球蛋白輕鏈表達上調(diào)而減輕腦水腫，進而縮小腦梗死體積，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。張曉紅等[30]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合高壓氧能提高血管性癡呆患者認知功能和生活能力，其作用機制可能與降低氧自由基、炎癥因子水平，進而保護腦組織細胞功能有關(guān)。李琦等[31]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合血栓通治療缺血性腦卒中對患者神經(jīng)功能的恢復(fù)效果比單用血栓通或丁苯酞效果更佳。王新等[32]研究發(fā)現(xiàn)，與采用常規(guī)治療、單用丁苯酞治療比較，丁苯酞聯(lián)用尤瑞克林注射液能更有效地改善大面積腦梗死患者急性期的神經(jīng)功能缺失，安全性較好。陸守榮等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與單用多奈哌齊比較，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療阿爾茨海默病的近期療效更好，可有效地減緩患者認知功能和總體功能的衰退進程。胡君茹等[34]報道，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷具有協(xié)同抗血小板作用，可顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率和病死率。何興兵[35]報道，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療比較，丁苯酞聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療可更有效優(yōu)化進展性腦梗死患者的血小板及凝血功能，促進大腦中動脈血流恢復(fù)并發(fā)揮積極的神經(jīng)功能保護作用。

2.1 抑菌活性

許多苯酞類化合物具有較好的抗菌活性。從真菌的次級代謝產(chǎn)物中分離得到的苯酞類化合物Isoochracinic acid對細菌的抑制效果很明顯，是一種理想的抑菌添加劑。Rukachaisirikul V等[19]從紅樹林葉的甲醇提取物中發(fā)現(xiàn)了對白色念珠菌、新型隱球菌均具有明顯抑制作用的Acremonide苯酞類化合物。Liu J等[17]從真菌宛氏擬青霉菌的次級代謝產(chǎn)物中分離得到苯酞類化合物Paecilocin A，其對金黃色葡萄球菌和副溶血性弧菌均具有顯著的抑制作用。

2.2 抗腫瘤活性

Lin G等[2]的研究表明，某些苯酞類化合物顯示出一定的細胞毒作用。苯酞類化合物Vermistatin可有效地抑制血癌細胞P338和腫瘤細胞EAC的增殖。Zhou Y等[11]從植物Tethya aurantium中分離得到了苯酞類化合物Austalide M、Austalide N和Austalide O，這3個化合物對L5178Y細胞均有抑制作用；從植物Acanthopanax chiisanensis的根部分離得到苯酞類化合物Taiwanin C，其可通過前列腺素E2途徑抑制對細胞的增殖。劉露絲等[36]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中的總苯酞提取物對抑制人結(jié)腸癌HT-29細胞存活表現(xiàn)出優(yōu)于苯酞單體化合物的活性，究其原因，可能是各成分之間協(xié)同作用的結(jié)果。

2.3 解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用

謝文利等[37]研究發(fā)現(xiàn)，藁本內(nèi)酯具有平喘和解痙作用，可治療氣管炎，同時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的鎮(zhèn)痛作用。León A等[38]從植物L(fēng)igusticum porteri和川芎的甲醇提取物中分離得到苯酞類化合物Z-藁本內(nèi)酯，其對白細胞介素抑制效果非常明顯，并發(fā)現(xiàn)其存在劑量與時間的依賴關(guān)系；還從植物L(fēng)igusticum porteri的根部分離得到苯酞類化合物Tokinolide B，其具有顯著的鎮(zhèn)痛、解痙作用；從印度白芷和歐當(dāng)歸中分離得到苯酞類化合物Z-丁烯基酞內(nèi)酯，其具有顯著的抗炎活性。

2.4 抗病毒作用

Lin G等[2]的研究表明，某些苯酞類化合物具有一定的抗病毒作用。Qin XD等[39]從植物Daldinia concentrica中分離得到的苯酞類化合物（+）-concentricolide和（-）-concentricolide對人類免疫缺陷病毒的增殖均具有較好的抑制作用。李慧梁[40]研究發(fā)現(xiàn)，植物巖黃連的活性化學(xué)成分具有肝保護和抗乙肝病毒活性。吳穎瑞等[41]從植物巖黃連中分離得到的苯酞類化合物紫罌粟次堿對乙肝病毒具有較好的抑制作用。

2.5 殺蟲作用

萬傳星[42]的研究表明，許多苯酞類化合物都有一定程度的殺蟲作用。Chae SH等[43]從日本川芎中分離得到的苯酞類化合物（S）-3-丁基苯酞具有較高的殺蟲活性。Shojaei ZA、Askari-Khorasgani O等[44-45]從野芹菜中分離得到的E-丁烯基酞內(nèi)酯也具有良好的殺蟲活性。

2.6 其他生物活性

除上述藥理活性外，苯酞類化合物還有保肝、護腎、平喘、降壓、改善免疫系統(tǒng)等多種功效[36]。

3 結(jié)語

綜上所述，苯酞類化合物具有抑菌、抗腫瘤、抗病毒、殺蟲、解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎等生物活性，在保肝、護腎、平喘、降壓、改善免疫系統(tǒng)等方面療效顯著。尤其是已應(yīng)用于臨床的幾種苯酞類化合物，如那可汀、黃連堿、丁苯酞等，在治療血栓、腦血管疾病等方面發(fā)揮著重要作用。今后還需分離提取出混合物總苯酞中起重要作用的單體苯酞類化合物，進一步研究單體苯酞類化合物的作用機制。

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R931.6

A

1001-0408（2017）25-3579-04

2016-11-29

2017-04-14）

（編輯：余慶華）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.32

甘肅省科技重大專項計劃項目（No.1302NKDA021）；蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)科技計劃項目（No.2014-RC-65）；蘭州市科技計劃項目（No.2013-4-77）

＊碩士研究生。研究方向：天然產(chǎn)物分離、提取及活性鑒定。電話：0931-4956207。E-mail：545907465@qq.com

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：天然產(chǎn)物化學(xué)及有機化學(xué)合成的研究與開發(fā)。電話：0931-4956207。E-mail：s-tong28@163.com