?？颂婺崧?lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察

李 琦 邢海霞 徐玉繡

河南駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤二科 駐馬店 463000

?

埃克替尼聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察

李 琦 邢海霞 徐玉繡

河南駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤二科 駐馬店 463000

目的 探討?？颂婺崧?lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌(NSLC)腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性。方法 回顧性分析25例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，所有患者均口服?？颂婺?25 mg，3次/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)，同時(shí)行腦轉(zhuǎn)移灶放療。結(jié)果 25例患者顱內(nèi)病灶有效率(ORR)28.0%，疾病控制率(DCR)88.0%，全身病灶ORR和DCR分別為40.0%和88.0%。ORR和DCR與年齡、性別、PS評(píng)分、病理分型、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、ECFR受體突變狀況無關(guān)?？傮w中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為6.6個(gè)月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突變型為10.8個(gè)月。PFS與EGFR基因突變狀況有關(guān)，與臨床病理特征無關(guān)。主要不良反應(yīng)為皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，1～2級(jí)為主。結(jié)論 ?？颂婺崧?lián)放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定療效，不良反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步研究。

非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；埃克替尼；放射治療；表皮生長(zhǎng)因子受體

目前，肺癌在全球的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位，80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%～20% NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，多數(shù)報(bào)道伴腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，生存時(shí)間不超過6個(gè)月[1]。?？颂婺崞?商品名：凱美納)為我國(guó)自主研發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)，我國(guó)進(jìn)行的?？颂婺幄衿?、單中心、開放性研究顯示：?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌與吉非替尼、厄羅替尼療效相當(dāng)，不良反應(yīng)較二者輕，有一定優(yōu)勢(shì)。本研究回顧性分析25例NSCLC腦轉(zhuǎn)移接受?？颂婺崛碇委熗瑫r(shí)聯(lián)合腦轉(zhuǎn)移灶放療患者的臨床資料，以期為臨床工作提供借鑒。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧分析2012-01—2014-06入住駐馬店中心醫(yī)院具有完整隨訪資料的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者25例，采用?？颂婺峥诜瑫r(shí)行腦轉(zhuǎn)移放療。女13例，男12例，中位年齡58歲(40～78歲)?；颊咭话闾卣饕姳?。

1．2 治療方法 ?？颂婺?25 mg，口服，3次/d，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。同時(shí)行腦轉(zhuǎn)移放療：全腦放療DT 36～40 Gy，1.8～2 Gy/20 f/4 W后縮野補(bǔ)量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2 W。

1．3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 口服?？颂婺岷竺?個(gè)月行全面復(fù)查評(píng)價(jià)療效，對(duì)穩(wěn)定或有效的患者服藥至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。腦轉(zhuǎn)移放療后4～6周評(píng)價(jià)療效。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按NCICTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分0～4級(jí)。

1．4 隨訪 采用門診、電話隨訪，末次隨訪時(shí)間2015-06。無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為治療開始至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0版軟件，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，生存分析用Kaplanmeier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效及相關(guān)因素分析 全身病變的療效為PR 10例，SD 12例，PD 3例；RR為40.0%，DCR為88.0%。顱內(nèi)病灶療效PR 7例，SD 15例，PD 3例；RR為28.0%，DCR為88%。RR和DCR與性別、年齡、PS評(píng)分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、埃克替尼治療情況、受體(ECFR)突變狀況無關(guān)(P>0.05)。

2．2 PFS及相關(guān)因素分析 至隨訪截止日期，全組中PFS為6.6個(gè)月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突變型為10.8個(gè)月。PFS與性別、年齡、PS評(píng)分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目無關(guān)(P>0.05)，與EGFR基因突變狀況有關(guān)(P=0.026)。野生型中位PFS為4.3個(gè)月(95%CI：2.8～6.1個(gè)月)，突變型中位PFS為10.3個(gè)月(95%CI：3.2～16.9個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。EGFR基因突變狀態(tài)未知型中位PFS為5.9個(gè)月(95%CI：2.3～9.8個(gè)月)，與突變型相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。見表2。

表1 25例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一般特征

表2 25例腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后 (月)

2．3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)包括皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，1～2級(jí)為主，僅1例為3度皮疹，藥物減量至125 mg/d不良反應(yīng)可耐受，不影響治療。不良反應(yīng)在3周內(nèi)出現(xiàn)，對(duì)癥處理后均可耐受。2例出現(xiàn)一過性肝損害，予保肝治療1周后肝功能恢復(fù)正常。腦轉(zhuǎn)移灶放療不良反應(yīng)有放療期間腦水腫癥狀一過性加重5例，視損傷，皮膚損傷，但均可耐受，對(duì)癥治療后不影響放療。見表3。

表3 埃克替尼聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng) (n)

3 討論

?？颂婺崞瑸槲覈?guó)自主研發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，?？颂婺嵩谥袊?guó)臨床上市后的數(shù)據(jù)顯示對(duì)于EGFR基因突變患者RR為54.1%，DCR 93.5%；基因突變未知患者NSCLC RR為34.5%，DCR為79.4%[2]。本研究顯示，全身病變的療效為RR為40.0%，DCR為88.0%，RR和DCR與性別、年齡、PS評(píng)分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、?？颂婺嶂委熐闆r、受體(ECFR)突變狀況無關(guān)，與以上報(bào)道相符。

吉非替尼和厄洛替尼治療EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的DCR 76%～93%，中位PFS 6.6～11.7個(gè)月[3-4]；EGFR突變型NSCLC是靶向藥物的最佳獲益人群，對(duì)該類患者靶向藥物能延長(zhǎng)肺癌患者的PFS。ICOCEN研究是第一個(gè)頭對(duì)頭比較?？颂婺崤c吉非替尼療效的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示經(jīng)兩藥療效相近，?？颂婺岫静涣挤磻?yīng)低于吉非替尼。該研究共入組399例患者，29例EGFR突變患者服用埃克替尼中位PFS 7.8個(gè)月[3-4]。本研究顯示，全組PFS為6.6個(gè)月(95%CI：4.8～8.4)，突變型中位PFS為10.3個(gè)月(95%CI：3.2～16.9個(gè)月)，野生型中位PFS為4.3個(gè)個(gè)月(95%CI：2.8～6.1個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，與以往報(bào)道基本一致。EGFR基因突變狀態(tài)未知型中位PFS為5.9個(gè)個(gè)月(95%CI：2.3～9.8個(gè)月)，與突變型相比，有延長(zhǎng)生存期的趨勢(shì)(P=0.076)，表明EGFR突變?yōu)镻FS延長(zhǎng)的獲益因素。

以往報(bào)道的表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(包括吉非替尼、厄洛替尼)聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移小樣本回顧性分析顯示，RR在10%～70%，DCR 27%～100%[3，6-8]。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合腦部放療的DCR高于單藥吉替尼，認(rèn)為與腦部放療打開血腦屏障后，靶向藥物易于透過，增加療效有關(guān)[6]。本研究顯示，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶?？颂婺崧?lián)合放療RR為28.0%，DCR為88%，但因樣本量少需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。?？颂婺崧?lián)合治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移常見不良反應(yīng)為皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，以1～2級(jí)為主，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-10]。僅1例為3度皮疹，藥物減量至125 mg/d不良反應(yīng)可耐受，不影響治療，可見埃克替尼具有較高的完全性。

總之，?？颂婺崧?lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移與以往表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼)療效相當(dāng)，不良反應(yīng)輕。由于本研究樣本例數(shù)偏少且為回顧性分析，尚需大樣本前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] 張貝貝，林寶釵，何春曉，等．?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的回顧性研究[J]．臨床志腫瘤學(xué)雜，2013，18(9)：786-789．

[2] 石遠(yuǎn)凱．鹽酸?？颂婺?凱美納)中國(guó)臨床使用專家共識(shí)[J]．中國(guó)新藥雜志，2012，21(6)：578-578．

[3] Parka SJ，Kim HT，Lee DH．et al．Efficacy of epidermal gro-wth fator receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in nonmall cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation[J]．Lung Cancer，2012，77(3)：5 560．

[4] Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al．Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J]．N Engl J Med，2005，353(2)：123-132．

[5] Eichler AF，Kahle KT，Wang DL，et al．ECFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in non-small cell lung cancer[J]．Neuro Oncol，2010，12(11)：1 193-1 199．

[6] Zeng YD，Zhang L，Liao H，et al．Gefitinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for patints with brain metastasis form non-small-cell lung cancer：a retrospective study[J]．Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(3)：909-914．

[7] Porta R，Sanchez-Torres JM，Paz-Ares L，et al．Brain metastases form lung cancer responding to erlotinib：the importance of EGFR mutation[J]．Eur Respir J，2011，37(3)：624-631．

[8] Bai H，Han B．The effectiveness of erlotinib against brain metasis in non-small cell Lung cancer pantients[J]．Am J Clin Oncol，2013，36(2)：110-115．

[9] Ren GJ，Zhao YY，Zhu YJ，et al．Tumor gene mutations and messenger RNA expression：with clinical response to icotinib hydrochloride in non-small-cell lung cancer[J]．Chin Med J(Engl)，2011，124(1)：19-25．

[10] Zhao Q，Shentu J，Xu N，et al．Phase Ⅰstudy of icotinib hydrochloride(BPI-2009H)，an oral EGFR tyrosine kinase inhibibitor，in patients with advanced NSCLC and other solid tumors[J]．Lung Cancer，2011，73(2)：195-202．

(收稿2016-07-20)

R747.9

A

1673-5110(2016)24-0049-03