物理技術(shù)促進藥物經(jīng)皮吸收的研究進展Δ

彭炳新，林華慶，帥方舟，黃乾峰（廣東藥科大學藥學院/廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣州510006）

物理技術(shù)促進藥物經(jīng)皮吸收的研究進展Δ

彭炳新＊，林華慶#，帥方舟，黃乾峰（廣東藥科大學藥學院/廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣州510006）

目的：為加強經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)與應(yīng)用提供參考。方法：以“微針”“駐極體”“離子導入”“經(jīng)皮給藥系統(tǒng)”“促滲”“Microneedle”“Electret”“Inotophoresis”“Transdermal drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2017年2月在PubMed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對促進藥物經(jīng)皮吸收的物理技術(shù)的研究進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻584篇，其中有效文獻65篇。常用的單一物理技術(shù)促滲方法有微針、駐極體、離子、超聲、電致孔、激光、磁場導入、熱穿孔。其中，微針經(jīng)皮給藥適用于大分子藥物（如皮膚滲透率較低的多肽、蛋白質(zhì)和疫苗等）；微針的針體長度、形狀以及硬度、針壁厚度、載藥量、滯留時間和體內(nèi)降解問題是今后重點的研究對象。駐極體對離子型藥物和非離子型藥物都有良好的透皮促滲作用，但對離子型藥物效果更佳；國內(nèi)對于駐極體促滲的實驗研究少，目前其臨床應(yīng)用無相關(guān)報道。離子導入、電致孔促滲在中藥中的運用較熱門，適用于電離性能較好的小分子藥物（如胰島素），但依賴帶電裝置及能量的特點導致推廣受限。離子導入適用于慢性疾病如癌癥和糖尿病的治療；今后研究重點在于明確導入體內(nèi)發(fā)揮作用的主要成分及其作用機制。超聲導入主要適用于水溶性好的藥物（如多肽和蛋白質(zhì)）；加強系統(tǒng)的安全性研究以及空化作用的機制研究、改善裝置設(shè)計缺陷是今后研究的重點。利用激光破壞表皮的屏障作用促進藥物經(jīng)皮吸收，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用前景良好。目前磁場導入與熱穿孔技術(shù)促滲的國內(nèi)外相關(guān)文獻報道較少，今后的重點是加強這兩者的機制、優(yōu)化裝置性能研究以及解決安全性問題。兩種或多種物理技術(shù)的聯(lián)用盡管能大大提高藥物經(jīng)皮透過率，但制作的復雜性和高成本是亟需突破的難題。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)；經(jīng)皮吸收；物理技術(shù)；促滲；聯(lián)合

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system，TDDS）指藥物經(jīng)皮膚吸收進入人體血液循環(huán)并達到有效血藥濃度，發(fā)揮疾病治療或預防作用的控釋藥物系統(tǒng)[1]。TDDS具有避免胃腸道副作用、避免肝首關(guān)效應(yīng)、提高患者依從性、可隨時中斷給藥、適用于大分子藥物給藥等優(yōu)點[2]。近年來，隨著新材料、新設(shè)備與新技術(shù)的不斷發(fā)展，通過化學促滲方法和物理技術(shù)促進藥物經(jīng)皮吸收受到人們越來越多的關(guān)注。與物理技術(shù)促滲比較，化學促滲劑用量不當易產(chǎn)生毒副作用、刺激性大，甚至引起光毒性和粉刺等問題；而物理技術(shù)促滲的應(yīng)用擴大了TDDS候選藥物的范圍，特別是蛋白質(zhì)類和肽類藥物。筆者以“微針”“駐極體”“離子導入”“經(jīng)皮給藥系統(tǒng)”“促滲”“Microneedle”“Electret”“Inotophoresis”“Transdermal drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2017年2月在PubMed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻584篇，其中有效文獻65篇。現(xiàn)對促進藥物經(jīng)皮吸收物理技術(shù)的研究進行綜述，以期為加強經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)與應(yīng)用提供參考。

1 微針技術(shù)

1.1 微針的概念及促滲機制

微針是運用微電子機械工藝技術(shù)制作，以硅或二氧化硅、聚合物、金屬等作為材料制備的微米級針狀結(jié)構(gòu)。微針促滲是將由數(shù)十至數(shù)百枚空心或?qū)嵭娘@微針組成的透皮貼片貼于皮膚，穿透角質(zhì)層屏障并在表皮層制造出微小通道，藥物通過微小通道進入體循環(huán)，可促進藥物經(jīng)皮滲透到特定的部位[3-4]。

1.2 微針促滲在TDDS中的實驗研究

楊冰等[5]采用改良Franz擴散池法，以大鼠腹皮為體外模型，考察微針對阿魏酸透皮給藥的影響規(guī)律。結(jié)果，與阿魏酸單獨作用比較，微針預處理皮膚后顯著增加了阿魏酸單位面積的累積透過量，并提高了其經(jīng)皮滲透速率。楊峰[6]采用酶聯(lián)免疫吸附法測定微針處理離體皮膚后Franz擴散池接收液與離體皮膚中雞清白蛋白抗原的含量，結(jié)果表明微針處理可有效增加皮膚透過量和減少皮膚滯留量。邱玉琴等[7]開發(fā)了蒿甲醚可溶解微針透皮貼片，當微針刺入豬皮后蒿甲醚的滲透速率在6～8 h達到最高，8 h后逐漸下降；大鼠體內(nèi)藥動學實驗表明，蒿甲醚可溶解微針透皮貼片透皮給藥的生物利用度與肌內(nèi)注射相近，但前者給藥后血藥濃度更平穩(wěn)。

1.3 微針促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

近年來，微針在疫苗接種、蛋白質(zhì)和多肽給藥、局部麻醉等領(lǐng)域均有應(yīng)用。微針在胰島素給藥和局部麻醉中的研究已進入臨床試驗階段，在疫苗接種和蛋白質(zhì)給藥方面已有上市產(chǎn)品。

美國惠普公司根據(jù)噴墨打印機原理發(fā)明了一種無痛注射貼片，該貼片針頭加微芯片的設(shè)計為實現(xiàn)定時定量注射提供了可能，對患有糖尿病、心臟病及激素失調(diào)等疾病的患者尤為適用，便于同時服用多種藥物的患者定時定量接受注射治療[8]。美國Zosano制藥公司開發(fā)了一種甲狀旁腺激素（1-34）涂層的微針貼劑系統(tǒng)，已經(jīng)進入Ⅱ期臨床試驗。Daddona PE等[9]用該微針貼劑治療骨質(zhì)疏松癥療效顯著。Damme PV等[10]使用微針給志愿者經(jīng)皮注射低劑量流感疫苗時發(fā)現(xiàn)，微針注射3 μg和6 μg流感疫苗的志愿者皮膚局部反應(yīng)的發(fā)生率高于肌內(nèi)注射15 μg流感疫苗的志愿者，但3組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與肌內(nèi)注射比較，微針接種的2組患者疼痛感更輕微。Han TY等[11]分別用不同長度的微針處理受試者的面部，測定經(jīng)皮失水量并觀察角質(zhì)層水合作用和皮膚紅斑現(xiàn)象。結(jié)果表明，微針孔能在應(yīng)用微針72 h內(nèi)完全閉合，且不會刺激皮膚。

1.4 微針促滲在TDDS中的優(yōu)缺點及今后研究重點

微針促滲技術(shù)具有注射給藥和透皮給藥的雙重優(yōu)勢，攜帶方便，給藥時在很大程度上能減輕患者用藥的痛苦，患者可自行給藥。然而微針的應(yīng)用需解決以下問題：（1）針體長度和形狀以及硬度、穿刺速度和深度、針壁厚度的影響；（2）如何提高微針的載藥量、避免載藥微針被皮膚蹭掉、保持制備微針過程中藥物的穩(wěn)定性；（3）微針能否滯留在皮膚中以及滯留時間的長短；（4）非體內(nèi)降解的微針發(fā)生斷裂應(yīng)如何處理；（5）空心微針是否會發(fā)生堵塞等問題[12]。

2 駐極體促滲技術(shù)

2.1 駐極體的概念及促滲機制

駐極體是一類能長期儲存空間電荷和（或）偶極電荷的功能電介質(zhì)材料[13]。駐極體屬于利用產(chǎn)生的電流向皮膚施加能量，從而改變皮膚脂質(zhì)雙層分子結(jié)構(gòu)的物理經(jīng)皮給藥技術(shù)，對離子型藥物和非離子型藥物都具有良好的透皮促滲作用，尤以對促離子型藥物的經(jīng)皮吸收效果為佳[14]。駐極體有兩個主要促滲機制：（1）持續(xù)穩(wěn)定的靜電場作用于皮膚，形成大量暫時可逆的可滲透的新孔道；（2）駐極體與皮膚之間的電位差產(chǎn)生的微電流可促進離子性藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運和滲透[15]。

2.2 駐極體促滲在TDDS中的實驗研究

駐極體已作為促滲源應(yīng)用于水楊酸、利多卡因、美洛昔康、環(huán)孢菌素和胰島素等藥物的透皮給藥研究[16]。馬琳[17]采用改良Franz擴散池法，檢測SD大鼠經(jīng)皮給藥后環(huán)孢菌素擴散到接受池中的濃度。24 h后，+2 000、－1 000 V駐極體作用的環(huán)孢菌素經(jīng)皮促滲組的累積透皮量分別是環(huán)孢菌素溶液單獨滲透大鼠皮膚對照組的1.50倍和1.48倍。王美玲[18]考察駐極體對胰島素透過糖尿病大鼠皮膚的影響，結(jié)果在36 h后，－1 500、－1 000、－500 V駐極體作用后的胰島素溶液對糖尿病大鼠皮膚的累積透皮量分別是經(jīng)正常皮膚累積透皮量的4.00、3.86、3.54倍，且表面電位絕對值越高，促滲作用越強。王春曉等[19]考察不同極性和不同表面電位的駐極體對5-氟尿嘧啶（5-FU）經(jīng)離體大鼠皮膚的滲透規(guī)律，與未經(jīng)駐極體作用的對照組進行比較，－1 000、－1 500 V駐極體分別作用36 h后，透過大鼠皮膚5-FU的累積透皮量分別是對照組的1.50倍（P＜0.05）和2.54倍（P＜0.05）。

2.3 駐極體促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

駐極體制備簡單、使用方便且安全無毒，可用于全身性治療和局部治療。然而駐極體促滲主要面臨有駐極體經(jīng)皮系統(tǒng)的劑型選擇，以及皮膚表面濕度對駐極體電荷儲存能力造成影響而降低促滲效果等問題[15]。

2.4 駐極體促滲在TDDS中的優(yōu)缺點及今后研究重點

駐極體經(jīng)皮促滲技術(shù)是唯一不需要附加額外裝置且促滲效果優(yōu)異的物理促滲技術(shù)，具有起效快、作用持久、使用方便、透皮給藥貼劑的制備工藝簡單等優(yōu)點。國內(nèi)對于駐極體促滲的實驗研究少，主要來自第二軍醫(yī)大學基礎(chǔ)醫(yī)學部，目前其臨床應(yīng)用無相關(guān)報道。

3 離子導入技術(shù)

3.1 離子導入技術(shù)的概念及促滲機制

離子導入技術(shù)是利用低強度直流電場促進藥物離子、帶電膠體微粒等穿過組織屏障進入體內(nèi)，從而治療疾病的一項安全、簡便、非侵入性的給藥技術(shù)[20]。離子導入促進藥物透皮吸收的主要機制為電場力、電滲流和電流誘導的作用，電學、藥物、化學促滲劑、貯庫溶液的組成、皮膚、離子導入儀等因素均可影響藥物離子導入的效果[21]。

3.2 離子導入促滲在TDDS中的實驗研究

韋敏燕等[22]采用Valia-Chien擴散池法，比較青霉素鈉經(jīng)離子導入大鼠皮膚與被動擴散的透皮速率。結(jié)果表明，離子導入和被動擴散的透皮速率分別為241.02、31.91μg·cm－2/h，離子導入青霉素鈉的透皮速率是被動擴散的8倍。王雙俠等[23]考察了離子導入法、化學促滲劑氮酮以及離子導入-氮酮并用技術(shù)對鮭降鈣素經(jīng)皮滲透的促滲作用時發(fā)現(xiàn)，離子導入-氮酮并用技術(shù)的促滲作用顯著高于單獨使用離子導入、氮酮的促滲作用。杜麗娜等[24]研究離子導入對5-羧基熒光素（5-CF）在皮膚中分布的影響時發(fā)現(xiàn)，未施加離子導入時，5-CF僅在角質(zhì)層中分布；施加離子導入8 h后，角質(zhì)層細胞通透性增加，5-CF在皮膚各層均有分布。

3.3 離子導入促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

美國BirchPoint公司研究開發(fā)的一次性離子導入貼片已在美國和歐洲市場上銷售，用作軀體康復治療，如肌腱炎和滑囊炎[25]。郝靜等[26]將對照組玻璃體積血患者給予血栓通注射液及血栓通膠囊治療，觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用丹參注射液電離子導入治療。結(jié)果，觀察組患者的治愈率和總有效率分別為75%和95%，均高于對照組患者的59%和77%（P＜0.05）。陳浩雄等[27]將單膝骨性關(guān)節(jié)炎患者分為治療組和對照組，治療組以牛膝醇提物離子導入治療，對照組以直流電常規(guī)治療。結(jié)果，兩組患者治療后的疼痛視覺模擬評分、骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)與治療前比較均有下降（P＜0.05），但治療組方案能更有效地減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)活動功能。

3.4 離子導入促滲在TDDS中的優(yōu)缺點及今后研究重點

經(jīng)皮離子導入促滲是一種安全、簡便、非侵入性的給藥技術(shù)，適用于慢性疾病治療，如癌癥和糖尿病，同時對皮膚癌、銀屑病、靜脈曲張性潰瘍、瘢痕瘤等用常規(guī)療法難以治愈的皮膚疾病有效。其主要挑戰(zhàn)是設(shè)計出易于使用、能維持藥物的物理和化學穩(wěn)定性且成本較低的導入系統(tǒng)。

中藥離子導入療法既能發(fā)揮中藥多成分、多靶點、多效應(yīng)的優(yōu)勢，又能起到祛除病邪、恢復抗病能力的作用，最大限度地提高藥物濃度，促進藥物經(jīng)皮吸收。中藥離子導入療法已廣泛用于各種疾病及癥狀，療效較好，但臨床上也存在以下問題：（1）中藥的成分、用量及濃度大多是經(jīng)驗用藥，有效成分難以確定；（2）產(chǎn)生藥效的中藥離子成分無法精確地測出，成分較復雜、滲透效果差；（3）不同的疾病所需設(shè)定的溫度及電流強度沒有相同的標準[21，28]。今后研究重點在于明確導入體內(nèi)發(fā)揮作用的主要成分及其作用機制。

4 超聲導入技術(shù)

4.1 超聲導入的概念及促滲機制

超聲導入是在超聲波作用下促進藥物分子透皮的給藥技術(shù)，常用高頻超聲導入和低頻超聲導入。超聲促滲機制是由點致孔技術(shù)、超聲空化技術(shù)和離子導入技術(shù)結(jié)合，提高皮膚和組織對藥物的通透性，在物理能量的作用下，使藥物到達機體病變組織及器官，形成局部濃集和浸潤，并促使藥物由細胞外到細胞內(nèi)之間的轉(zhuǎn)運，最終發(fā)揮藥效[29]。

4.2 超聲導入促滲在TDDS中的實驗研究

Brucks R等考察超聲波對布洛芬透皮影響時發(fā)現(xiàn)，30 min時藥物透過量即達到峰值；Hehn B等研究超聲波對單層表皮細胞的作用時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)超聲波處理后熒光素鈉在幾分鐘內(nèi)即通過單層表皮[30]。姜曉宏[31]觀察超聲波導入復方酮康唑霜治療面部痤瘡療效時發(fā)現(xiàn)，利用超聲波將復方酮康唑霜導入治療，可明顯增強藥物的透皮吸收、減輕炎癥反應(yīng)、縮短治療時間。華飛等[32]將2型糖尿病患者隨機分組，分別采用經(jīng)皮超聲導入甘精胰島素和皮下注射甘精胰島素控制血糖，結(jié)果表明甘精胰島素采用經(jīng)皮超聲導入和皮下注射對空腹及餐后血糖的控制差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

4.3 超聲導入促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

王堯等[33]指出，胰島素超聲導入具有較好的降糖效果，與皮下注射比較，能達到相似的日平均血糖水平、血糖波動幅度以及生物利用度，其對內(nèi)源性胰島功能的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。孫芳等[34]以肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者為對照組，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上在術(shù)后給予扶正抑瘤方超聲導入治療。結(jié)果，治療組患者與對照組患者臨床總改善率分別為86.67%和58.33%（P＜0.05）。萬榮等[35]利用超聲治療儀將異煙肼和阿米卡星混合液經(jīng)皮導入腫大淋巴結(jié)結(jié)核病灶內(nèi)，使局部達到較高血藥濃度，其治療效果明顯好于單純的抗結(jié)核治療或聯(lián)合局部注射以及外科手術(shù)切除等傳統(tǒng)治療方法（P＜0.05）。

4.4 超聲導入促滲在TDDS中的優(yōu)缺點及今后研究重點

低頻超聲經(jīng)皮促滲給藥因其無創(chuàng)性、安全性等優(yōu)勢已廣泛應(yīng)用于臨床，包括止痛及抗炎藥、局麻藥、抗生素、抗腫瘤藥、胰島素和皮質(zhì)醇等[36]。雖然目前超聲基因治療的應(yīng)用范圍多限于皮膚遺傳性疾病，但以血糖監(jiān)測為代表內(nèi)科領(lǐng)域則有希望在近期內(nèi)取得突破。加強系統(tǒng)的安全性研究以及空化作用的機制研究、改善裝置設(shè)計缺陷是今后重要的研究方向[37]。

5 電致孔技術(shù)

5.1 電致孔技術(shù)的概念及促滲機制

電致孔技術(shù)是指在瞬間高電壓脈沖電流作用下，皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)分子的定向排列發(fā)生改變，使脂質(zhì)雙分子層的無序結(jié)構(gòu)增加形成短暫、可逆的親水性孔道，從而提高細胞及組織膜滲透性的一種方法[38]。在瞬時高壓脈沖電流作用下，皮膚脂質(zhì)分子排列順序發(fā)生無序改變后，形成微米級的親水性孔道，使藥物易于經(jīng)皮吸收[39]。在低、中電壓脈沖條件下，藥物通過毛囊、汗腺孔道途徑透過皮膚；在高電壓脈沖條件下，電致孔主要利用親水性傳輸孔道促進藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運。此外，電泳和擴散作用也是電致孔條件下促進藥物經(jīng)皮滲透的主要原因[40]。

5.2 電致孔促滲在TDDS中的實驗研究

程昊[41]對比電致孔前后小鼠皮膚的共聚焦顯微鏡圖片發(fā)現(xiàn)，小鼠皮膚細胞在電致孔前結(jié)構(gòu)清晰可辨、排列有序；電致孔后細胞層次出現(xiàn)一定程度的混亂，小鼠皮膚出現(xiàn)電致孔前沒有出現(xiàn)的孔道，使得苦參堿的透過量大大提高。史雪紅等[42]利用一種新型可產(chǎn)生瞬態(tài)高壓脈沖、使皮膚發(fā)生電穿孔的藥物促滲器，使用不同參數(shù)的脈沖將穿心蓮提取物作用于家兔和小白鼠的離體皮膚上，結(jié)果這種脈沖可使穿心蓮提取物的經(jīng)皮累積滲透量大于被動擴散。

5.3 電致孔促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

陳新等[43]采用正清風痛寧注射液電致孔經(jīng)皮導入治療痛風性關(guān)節(jié)炎患者作為治療組，并與對照組A（生理鹽水電致孔透皮給藥）、對照組B（口服秋水仙堿）進行療效比較。結(jié)果，治療組和對照組A、B的總有效率分別為90.00%、66.67%、93.33%，治療組療效顯著高于對照組A（P＜0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.33%、0、43.34%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組B（P＜0.05）。王芳[44]指出應(yīng)用正清風痛寧注射液膝關(guān)節(jié)電致孔透皮給藥能較好地緩解類風濕關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)癥狀及改善患者生活質(zhì)量。梁粵等[45]將98例椎動脈型頸椎病患者隨機分為鹽酸青藤堿透藥組、鹽水透藥組和對照組。鹽酸青藤堿透藥組在常規(guī)口服西藥治療的基礎(chǔ)上給予頸夾脊穴鹽酸青藤堿電致孔透皮給藥治療，鹽水透藥組在常規(guī)口服西藥治療的基礎(chǔ)上給予頸夾脊穴生理鹽水電致孔透皮給藥治療，對照組給予口服氟桂利嗪治療，3組療程均為10 d。結(jié)果，鹽酸青藤堿透藥組、鹽水透藥組和對照組總有效率分別為93.5%、77.4%、61.3%，鹽酸青藤堿透藥組有效率明顯高于鹽水透藥組和對照組（P＜0.05或P＜0.01），鹽水透藥組有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

5.4 電致孔促滲在TDDS中的優(yōu)缺點及今后研究重點

電致孔促滲技術(shù)采用脈沖方式給藥，有利于實現(xiàn)生物大分子藥物的程序化給藥；對于采用被動擴散動力和離子導入法無法實現(xiàn)透皮給藥的藥物，具有巨大的潛力。電致孔技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)：（1）安全性問題。會引起皮膚紅腫、發(fā)熱、灼傷等熱效應(yīng)和神經(jīng)刺激、孔道不可逆等非熱效應(yīng)。（2）起效時間。起效時間慢和達到穩(wěn)態(tài)速率時間長是制約臨床應(yīng)用的重要因素。（3）藥物經(jīng)皮滲透通量。電致孔技術(shù)促進藥物經(jīng)皮吸收的滲透通量只比被動擴散提高1～2個數(shù)量級，經(jīng)皮吸收的滲透通量需要大幅度的提高[46]。

6 激光技術(shù)

6.1 激光技術(shù)的概念及其促滲機制

激光技術(shù)是利用激光沖擊靶物質(zhì)形成的光機械波對皮膚造成的沖擊，產(chǎn)生的能量融蝕或者剝蝕角質(zhì)層，改變機體組織的分子排列，形成密集的孔道，從而促進大分子藥物透皮吸收的一種物理促滲技術(shù)。激光促進藥物經(jīng)皮吸收的可能機制為：（1）激光誘導的光機械波可影響細胞信號傳導而發(fā)揮作用；（2）角質(zhì)蛋白吸收某些激光能量后被消融，形成細胞內(nèi)通道[47-48]。

6.2 激光技術(shù)促滲在TDDS中的實驗研究

姜紅浩[48]采用經(jīng)典擴散法觀察水溶性熒光抗體（四甲基異硫氰酸羅丹明-羊抗小鼠免疫球蛋白G）透過點陣激光處理皮膚的體外透皮效應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，鉺-釔鋁石榴石（Er-YAG）點陣激光能幫助150 kDa的抗體大分子實現(xiàn)安全、有效、可控的透皮給藥。石露[49]利用激光沖擊波能量轉(zhuǎn)換裝置研究激光沖擊波導致組胺溶液透皮的過程，總結(jié)出兩個透皮機制：（1）激光沖擊波的沖擊擠壓作用可導致藥物瞬間透皮運輸；（2）沖擊波使皮膚表面產(chǎn)生暫時性滲透通道，維持藥物透皮運輸。Hsiao CY等[50]利用二氧化碳點陣激光預處理豬皮以促進兩種維生素C衍生物的經(jīng)皮吸收時發(fā)現(xiàn)，L-抗壞血酸2-磷酸鹽倍半鎂鹽和L-抗壞血酸-2-磷酸鎂的皮膚透過量分別是被動擴散皮膚透過量的8～13倍、20～22倍。

6.3 激光技術(shù)促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

羅瑤佳等[51]在受試者的前臂給予Er-YAG點陣激光處理并外用復方利多卡因乳膏作為試驗組，外用復方利多卡因乳膏作為對照組，外用潤膚露作為空白對照組。結(jié)果3組的區(qū)域疼痛評分分別為2.84±0.66、3.91±0.79、4.59±0.87，激光加表面麻醉藥的區(qū)域疼痛評分顯著小于另外兩個區(qū)域的評分（P＜0.05）。吳紅巾[52]考察點陣激光處理后外用抗真菌藥治療的甲真菌病患者臨床療效，發(fā)現(xiàn)病甲改善速度加快，優(yōu)于單獨外用抗真菌藥者，且基本無不良反應(yīng)。另外，在3個療程的點陣激光聯(lián)合外用哈西奈德溶液的治療后，大部分白癜風患者的原色素減退斑顏色變淡，部分患者的白斑范圍縮小，并可見白斑內(nèi)出現(xiàn)散在正常皮膚色。

6.4 激光技術(shù)促滲在TDDS中的優(yōu)缺點及今后研究重點

利用點陣激光促進藥物經(jīng)皮吸收的方法也引人注目，該方法具有提高藥物生物利用度、縮短治療時間等優(yōu)勢。臨床應(yīng)用包括光動力治療、深在性血管瘤、膨脹紋、局部麻醉、難治性瘢痕疙瘩、肥厚性皮炎、脫發(fā)等[53]。

7 磁場導入與熱穿孔技術(shù)

磁場導入促滲是一種應(yīng)用磁場提高藥物經(jīng)皮滲透率的物理技術(shù)。Murthy SN利用透磁物質(zhì)苯甲酸對大鼠腹部皮膚進行給藥時發(fā)現(xiàn)，在磁場促進反磁性物質(zhì)透皮的作用下，苯甲酸透過皮膚的量與場強呈正相關(guān)[54]。Alexander A等[55]報道，在靜磁場的作用下，可以提高苯甲酸、硫酸沙丁胺醇和硫酸特布他林的經(jīng)皮滲透率。

熱穿孔技術(shù)是采用脈沖加熱法在角質(zhì)層中形成親水性通道以增加皮膚滲透性的一種技術(shù)[56]。熱穿孔技術(shù)以電作為經(jīng)皮系統(tǒng)的媒介，需要將電能轉(zhuǎn)換成熱能，對皮膚活性組織和神經(jīng)末端不產(chǎn)生損傷，主要應(yīng)用于多肽，與微針技術(shù)均適用于小分子藥物和大分子藥物。Lee JW等[57]研制出一種微型熱穿孔儀，該熱穿孔儀能改善皮膚通透性，加熱時間能控制在微秒級從而保護皮膚的深層組織。使用該熱穿孔技術(shù)，將牛血清蛋白和磺酰羅丹明B的滲透量均提高了至少1 000倍。美國Altea公司開發(fā)的PassPort貼片包含了一組電熱絲和藥物儲庫，通脈沖電流后，電熱絲產(chǎn)生的微少熱量只能透過角質(zhì)層幾微米，使皮膚的角質(zhì)層融化而不會損傷活性組織和神經(jīng)末端[58]。

目前磁場導入與熱穿孔技術(shù)促滲的國內(nèi)外相關(guān)文獻報道較少，今后的重點是加強這兩種促滲技術(shù)的機制、優(yōu)化裝置性能研究以及解決安全性問題。

8 促滲方法的協(xié)同作用

為進一步提高促滲效率，研究人員采用兩種或多種物理促滲技術(shù)協(xié)同的方式促進藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運，不僅能降低促滲劑或促滲方法的用量或強度，而且可大大提高用藥的安全性和有效性。

8.1 聯(lián)合促滲在TDDS中的實驗研究

離子導入與電致孔兩種促透方法分別具有不同特點，離子導入主要作用于藥物，利用皮膚已存在的通道促滲；而電致孔則主要作用于皮膚，在角質(zhì)層中誘導新的孔道促滲；當兩者聯(lián)合使用時，具有協(xié)同促滲的效果[59]。

滕海峰等[60]以大鼠的離體皮膚為模型，與單獨使用離子導入技術(shù)、電致孔技術(shù)進行比較時發(fā)現(xiàn)，電致孔-離子導入技術(shù)聯(lián)用能顯著提高胰島素體外經(jīng)皮給藥的滲透速率。Yan K等[61]以熒光素異硫氰酸鹽-右旋糖酐為模型藥物，先用微針刺人皮膚角質(zhì)層，再用微針-電致孔處理皮膚。用微針處理后的異硫氰酸熒光素皮膚滲透量為0.20 μg/cm2，是未處理皮膚的7倍；傳統(tǒng)的電致孔處理后皮膚滲透量為0.61 μg/cm2，是未處理皮膚的20倍；微針-電致孔處理后皮膚滲透量為4.17 μg/cm2，是未處理皮膚的140倍。Chen B等[62]將微針技術(shù)結(jié)合超聲導入技術(shù)對鈣黃綠素和牛血清白蛋白進行經(jīng)皮給藥，結(jié)果微針技術(shù)與低頻超聲聯(lián)合使用后藥物累積透過量比單獨使用低頻超聲給藥或微技術(shù)給藥更高。

8.2 聯(lián)合促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

孫銘徽[63]對聯(lián)合治療組白癜風患者進行了CO2點陣激光后得寶松超聲導入治療，同時口服復方甘草酸苷及外用他克莫司軟膏，總顯效率為66.7%，總有效率為84.8%；單純藥物組僅口服復方甘草酸苷及外用他克莫司軟膏，總顯效率為40.0%，總有效率為60.0%；兩組間總顯效率、總有效率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。黃俊生等[64]探討阿片類藥物聯(lián)合超聲藥物離子導入治療癌痛對晚期癌癥患者生存的影響時發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物聯(lián)合超聲藥物離子導入治療的總有效率為90.0%，高于單獨使用阿片類藥物的70.0%（P＜0.05）。余海等[65]應(yīng)用中藥離子導入聯(lián)合激光技術(shù)治療急性玻璃體后脫離，結(jié)果玻璃體積血完全吸收所用時間明顯短于僅應(yīng)用激光封孔治療，治療后視力也優(yōu)于僅應(yīng)用激光封孔治療。

8.3 聯(lián)合促滲的優(yōu)缺點及今后研究重點

多項研究表明，聯(lián)合促滲顯著高于單獨使用離子導入、電致孔技術(shù)等促滲作用，兩種或多種技術(shù)的聯(lián)用能結(jié)合不同途徑給藥的優(yōu)勢進一步提高藥物經(jīng)皮吸收率。將聯(lián)合促滲技術(shù)應(yīng)用到經(jīng)皮給藥新途徑，在基礎(chǔ)理論和技術(shù)方面是可行的，但由于促滲方法的安全性、患者的耐受性，其能否最終成為具有臨床應(yīng)用價值的經(jīng)皮給藥方法，需要開展進一步的研究。

9 結(jié)語

應(yīng)用各種物理技術(shù)促進藥物經(jīng)皮吸收，可突破一般經(jīng)皮藥物透皮吸收率低的局限性，提高藥物經(jīng)皮透過率。這些物理技術(shù)各有優(yōu)缺點和適用性，對于不同的理化性質(zhì)藥物，促滲效果也有差別。雖然兩種或多種物理技術(shù)的聯(lián)用能大大提高藥物經(jīng)皮透過率，但制作的復雜性和高成本是亟需突破的難題。

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R944.9

A

1001-0408（2017）31-4456-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.31.35

廣州市重點實驗室專項項目（No.2014SY000005）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型的研究與開發(fā)。電話：020-39352512。E-mail：gdpupbx@163.com

#通信作者：教授。研究方向：緩控釋制劑和中藥新劑型研究與開發(fā)。電話：020-39352518。E-mail：huaqing_@163.net

2017-01-19

2017-05-12）

（編輯：余慶華）