五谷蟲的藥理作用研究進(jìn)展Δ

藺瑞，邊海旭，郭超，范嚴(yán)鈺，關(guān)月，奚苗苗#（.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 7046；.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安 7003）

五谷蟲的藥理作用研究進(jìn)展Δ

藺瑞1＊，邊海旭2，郭超2，范嚴(yán)鈺1，關(guān)月2，奚苗苗2#（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安 710032）

目的：為進(jìn)一步研究和擴(kuò)大五谷蟲的臨床應(yīng)用范圍提供參考。方法：以“五谷蟲”“蠅蛆”“藥理作用”“Lucilia sericata”“Wuguchong”“Maggot”“Maggot debridement therapy”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1983年1月－2016年3月在PubMed、Web of Science、SpringerLink、Reaxys、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對五谷蟲活體及其分泌物和其提取物的藥理作用進(jìn)行總結(jié)與歸納。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)516篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。五谷蟲活體及其分泌物主要有改善胃腸道功能作用和抗菌、抗感染作用以及促創(chuàng)面愈合、抗糖尿病潰瘍等藥理作用；五谷蟲提取物除有抗菌、促創(chuàng)面愈合、降血糖、降血脂、抗腫瘤等作用外，還有抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。目前，我國臨床上應(yīng)用五谷蟲治療疾病還處于初級階段。為了破解五谷蟲活體治療難以被廣泛推廣和應(yīng)用的局面，未來應(yīng)借助藥物研發(fā)新技術(shù)和新方法將五谷蟲有效成分或提取物制成臨床要求的劑型。

五谷蟲；藥理作用；研究進(jìn)展

蠅蛆療法（MDT），也稱蛆蟲療法，是指利用無菌五谷蟲清除傷口壞死組織，以利于傷口愈合的一種修復(fù)感染性創(chuàng)面的生物清創(chuàng)療法[1]。人類應(yīng)用五谷蟲治療疾病已有上千年歷史，早在16世紀(jì)中葉，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)感染創(chuàng)面上孳生的五谷蟲不僅不會(huì)加重感染，反而有利于創(chuàng)面愈合[2]。從20世紀(jì)30年代開始，抗生素在治療感染性疾病中扮演著重要的角色，但是隨著抗生素的長期使用以及在臨床治療中的濫用，細(xì)菌的耐藥情況日益嚴(yán)重。五谷蟲抗菌且不耐藥的特性，解決了抗生素失效帶來的臨床治療問題，成為治療細(xì)菌耐藥性和感染性創(chuàng)面的有效方法。筆者以“五谷蟲”“蠅蛆”“藥理作用”“Lucilia sericata”“Wuguchong”“Maggot”“Maggot debridement therapy”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1983年1月－2016年3月在PubMed、Web of Science、SpringerLink、Reaxys、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)516篇，其中有效文獻(xiàn)38篇?，F(xiàn)對五谷蟲活體及其分泌物提取物的藥理作用進(jìn)行總結(jié)與歸納，為進(jìn)一步研究和擴(kuò)大五谷蟲的臨床應(yīng)用范圍提供參考。

1 五谷蟲的來源

五谷蟲，又名蠅蛆，為麗蠅科常見的一種醫(yī)學(xué)昆蟲絲光綠蠅（Lucilia sericata）、大頭金蠅（Chrysomya megacephaly）或其它近緣的幼蟲。《本草求源》《本草便讀》記載，五谷蟲性寒、無毒，入脾、胃經(jīng)，經(jīng)干燥研磨后，供搽敷外用，能治療臁瘡、唇疔和癰疽等感染性外科疾病[3]。五谷蟲始載于《本草綱目》蟲部第四十卷，具有清熱、消滯的作用，治疳積腹脹、疳瘡，是通過美國FDA認(rèn)證的首批、唯一的醫(yī)療用昆蟲[4]。

2 五谷蟲的藥理作用

五谷蟲具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等藥理活性，用于治療小兒厭食癥、牙疳、口瘡以及感染創(chuàng)面等疾病[5]。

2.1 五谷蟲活體及其分泌物的藥理作用

2.1.1 改善胃腸道功能作用 陸彪等[6]用五谷蟲粉治療小兒厭食癥30例，用藥2周后患兒食欲增進(jìn)、食量增加，總有效率達(dá)90%。王玉嬌等[7]在五谷蟲可以治療疳積的基礎(chǔ)上探討五谷蟲粉對小鼠腸道中雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、大腸埃希菌的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明，五谷蟲粉對小鼠腸道菌群有一定的調(diào)節(jié)作用，可以改善腸道環(huán)境。

2.1.2 抗菌、抗感染作用 五谷蟲分泌物的抗菌因子被認(rèn)為是一種低分子質(zhì)量、高度穩(wěn)定的抗菌肽[8]，是生物體特定基因編碼的一類具有廣譜抗菌活性的小分子多肽[9]，具有高效性、高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，其本身不易產(chǎn)生耐藥性[10]。同時(shí)，五谷蟲分泌物可通過抑制或破壞生物膜促進(jìn)其殺菌作用。Bohova J等[11]研究證實(shí)，五谷蟲分泌物能有效減少生物膜的形成，對創(chuàng)面病原體陰溝大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌生物膜的形成有較強(qiáng)的抑制作用，這種抑制生物膜的作用主要是通過蛋白酶來調(diào)節(jié)的。余小輝等[12]采用針刺或超聲波誘導(dǎo)五谷蟲產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，抑菌活力峰在誘導(dǎo)48 h后出現(xiàn)，所產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)活性強(qiáng)，并具有廣譜抗菌作用。Margolin L等[13]用活體五谷蟲對病原體銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和耐萬古霉素的腸道菌群（如腸球菌）的抑菌試驗(yàn)研究，證實(shí)了五谷蟲具有抗菌活性。

2.1.3 促創(chuàng)面愈合作用 張振等[14]通過建立大鼠背部急性創(chuàng)面模型，外敷五谷蟲幼蟲干燥品，觀察其對創(chuàng)面的愈合作用，結(jié)果表明，五谷蟲能顯著提高創(chuàng)面的愈合率及愈合質(zhì)量。王壽宇等[15]應(yīng)用活體五谷蟲對11例脊髓損傷后截癱患者的壓瘡創(chuàng)面進(jìn)行生物清創(chuàng)治療，發(fā)現(xiàn)感染創(chuàng)面愈合。夏效泳等[16]通過對近年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析得出，五谷蟲能通過多種作用機(jī)制協(xié)同作用促進(jìn)創(chuàng)面愈合。蔣立基等[17]用20只五谷蟲以油炙脆，配以冰片0.3 g，研細(xì)末，備用；患者用溫水漱口，棉簽拭干，將藥粉撒于齒齦腐爛處或口瘡潰瘍面，結(jié)果牙齦腫痛等癥狀明顯減輕，用藥24～48 h后腐爛處或口腔潰瘍面均愈合。

2.1.4 抗糖尿病潰瘍作用 糖尿病足潰瘍是糖尿病患者主要的并發(fā)癥之一，容易出現(xiàn)足潰爛、破損，繼而發(fā)生細(xì)菌感染，若不及時(shí)治療，局部創(chuàng)面組織會(huì)壞死，嚴(yán)重者要進(jìn)行截肢。王壽宇等[18]對臨床上6例糖尿病足潰瘍患者用活體五谷蟲平均治療12 d發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面壞死組織均被清除干凈，新鮮的肉芽組織生長，創(chuàng)面培養(yǎng)無細(xì)菌生長。同時(shí)，將從糖尿病足潰瘍創(chuàng)面上分離培養(yǎng)出的金黃色葡萄球菌接種于平板培養(yǎng)基上，提取五谷蟲血淋巴分泌物，做抑菌試驗(yàn)測其抑菌圈大小，結(jié)果顯示，五谷蟲分泌物組抑菌圈大于陽性藥頭孢哌酮組，表明五谷蟲分泌物對金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑菌活性。王壽宇等[19]通過建立糖尿病潰瘍大鼠模型，研究五谷蟲分泌物對潰瘍組織堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)的影響，結(jié)果表明五谷蟲分泌物能增強(qiáng)潰瘍組織bFGF和CTGF的表達(dá)，促進(jìn)膠原纖維合成，加速肉芽組織生長，有效促進(jìn)糖尿病潰瘍創(chuàng)面的愈合。桂冠[20]用活體無菌五谷蟲治療27例糖尿病足潰瘍患者，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面內(nèi)壞死組織均被清除并伴有新的組織增生，在控制好血糖的情況下12 d內(nèi)潰瘍創(chuàng)面均愈合。

2.2 五谷蟲提取物的藥理作用

2.2.1 抗菌作用 ?e?ovsky V等[21]研究表明，從五谷蟲分泌物中提取出的魯西霉素，是一種新的防御素同系物，并認(rèn)為魯西霉素是五谷蟲抗菌活性中的有效成分。P?ppel AK等[22]研究發(fā)現(xiàn)，魯西霉素對不同的病原真菌有較強(qiáng)的抑制作用，包括卵菌綱、子囊菌類、擔(dān)子菌類和接合菌類。

2.2.2 促創(chuàng)面愈合作用 脂肪酸參與體內(nèi)的多種代謝過程，缺乏或代謝障礙可能引起疾病，適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充卻可以治療疾病。從干燥五谷蟲中提取的脂肪酸，其中45%是不飽和脂肪酸，能提高血管生成活性，從而促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合[23]。張振[24]通過對急性創(chuàng)面模型大鼠的治療表明，五谷蟲脂肪酸提取物通過促進(jìn)大鼠皮膚創(chuàng)面血管生成，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

2.2.3 降血糖和降血脂作用 五谷蟲皮中含有豐富的甲殼素，從甲殼素中提取的殼聚糖是一種天然高分子多糖。近年研究顯示，殼聚糖具有抑菌、抗感染、抗病毒、抗腫瘤、降血脂、降血糖、降血壓、抗心律失常等作用[25]。馮曉慧等[26]建立糖尿病大鼠模型，用五谷蟲殼聚糖治療后，血糖及相關(guān)指標(biāo)與模型對照組比較有明顯的降低趨勢，表明五谷蟲殼聚糖有降血糖作用。覃容貴等[27]通過建立高脂血癥大鼠模型，用不同脫乙酰度（72.3%、80.5%、96.1%）的五谷蟲殼聚糖進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，不同脫乙酰度的五谷蟲殼聚糖均能顯著降低血脂水平、抑制脂肪肝堆積、修復(fù)損傷肝細(xì)胞、降低動(dòng)脈硬化病變程度，均有較好的降脂保肝作用，且其作用與脫乙酰程度呈正相關(guān)。趙福等[28]通過用健康小鼠建立高脂血癥模型，用高、中、低不同劑量（1.5、1.0、0.5 mL/kg）的五谷蟲油脂灌胃，結(jié)果顯示，五谷蟲油脂具有治療小鼠高脂血癥的作用。

2.2.4 抗腫瘤作用 華允芬等[29]研究表明，五谷蟲脂肪酸通過溶劑萃取和油脂酶解獲得的2種脂肪酸FA1和FA2，對人白血病細(xì)胞HL-60及人肺癌細(xì)胞A549的生長均有明顯的抑制作用，對人類免疫缺陷病毒（HIV）-1整合酶活性也有強(qiáng)烈的抑制作用；其中含有的多不飽和脂肪酸（PUFA），尤其ω-6 PUFA可能是主要活性組分。徐水祥等[30]用五谷蟲提取物不飽和脂肪酸、粗脂肪和五谷蟲干粉分別進(jìn)行體外抑瘤試驗(yàn)，結(jié)果表明五谷蟲提取物對人白血病細(xì)胞HL-60和人肺腺癌細(xì)胞A549的增殖均有明顯的抑制作用。

2.2.5 其他作用 五谷蟲提取物在慢性創(chuàng)面治療中具有較高的價(jià)值，在清創(chuàng)的同時(shí)還有抗感染、免疫調(diào)節(jié)、血管再生以及組織重建和再生等作用[31]；此外，五谷蟲提取物還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。張姝等[32]研究表明，五谷蟲粗提物能明顯降低小鼠的耳腫脹程度，說明五谷蟲提取物對小鼠有抗炎作用；也可以顯著提高小鼠脾和胸腺指數(shù)、血清中球蛋白的含量、半數(shù)溶血值和吞噬指數(shù)，說明五谷蟲粗提物能提高小鼠的免疫功能。覃容貴等[33]利用正常及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，采用含不同劑量五谷蟲殼聚糖（100、250、500 mg/L）的DMEM高糖培養(yǎng)基共同孵育，考察五谷蟲殼聚糖對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果表明，五谷蟲殼聚糖能維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，保護(hù)ox-LDL損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，尤以500 mg/L的五谷蟲殼聚糖作用效果最好。

3 結(jié)語

外科清創(chuàng)手術(shù)是臨床治療感染創(chuàng)面的常用手段，可以清除大量的壞死組織，但同時(shí)部分正常的組織也被清除，而對于局部貧血患者、老年患者及缺乏局部血管輪廓的患者，治療效果不理想。五谷蟲在治療感染性創(chuàng)面時(shí)，只清除壞死組織，不僅不影響正常組織生長，還能提高治愈率和傷口愈合速度。同時(shí)，對于需要通過截肢來延長生命的糖尿病患者來說，五谷蟲可協(xié)助保住肢體，從而提高患者的生活質(zhì)量。五谷蟲中含有抗菌、抗?jié)兒痛龠M(jìn)肉芽生長的物質(zhì)，有利于創(chuàng)面的愈合，能消除細(xì)菌耐藥性，快速、有效地治療在野外環(huán)境中受傷的人，可應(yīng)用于各種創(chuàng)面感染性疾病。

活體五谷蟲由于其有較強(qiáng)的抗菌、抗感染作用，在臨床上主要用于慢性創(chuàng)面和感染性疾病的治療。Chan DC等[34]通過在PubMed中檢索MDT的臨床應(yīng)用，總結(jié)出活體五谷蟲可治療多種慢性感染性創(chuàng)面，主要包括糖尿病潰瘍、動(dòng)脈性潰瘍、神經(jīng)性潰瘍、動(dòng)脈缺血性潰瘍、壓瘡潰瘍、血栓閉塞性血管炎、創(chuàng)傷后傷口潰瘍、壞死性筋膜炎、腳趾嚴(yán)重感染、壞疽性膿皮癥、藏毛竇、骨髓炎、前臂再植術(shù)后感染性創(chuàng)面、乳腺手術(shù)術(shù)后感染、槍傷后的感染、燒傷、不愈合的外科傷口、MRSA感染的創(chuàng)面、混合動(dòng)靜脈潰瘍、亞急性乳突炎[35]、疣狀非絲蟲性象皮病[36]等疾病。

活體五谷蟲治療多種感染性創(chuàng)面效果顯著，但是依然存在弊端：（1）活體治療需要有配套的養(yǎng)殖中心和專業(yè)治療人員，一般環(huán)境下無法滿足，特別是在野外更難實(shí)現(xiàn)，其攜帶、保存以及使用不便使治療受到限制。（2）活體治療時(shí)所用的五谷蟲數(shù)量取決于創(chuàng)面的大小，而創(chuàng)面尺寸很難精確測量[37]。如果治療過程中外界對創(chuàng)面的壓力過度，可能引起五谷蟲死亡，導(dǎo)致創(chuàng)面治療不均勻[34]。（3）五谷蟲活體治療時(shí)，在最適溫度（人體溫度）、充足供氧量以及潮濕的創(chuàng)面環(huán)境下治療才是最有效的。（4）使用的不美觀，成為臨床治療的主要障礙。盡管特別潮濕的環(huán)境可能會(huì)導(dǎo)致五谷蟲死亡，但干燥傷口卻是治療的禁忌[38]。同時(shí)，為了方便五谷蟲取出，應(yīng)盡量避免在體腔的開放創(chuàng)面和接近血管密集處進(jìn)行治療，即特殊位置的傷口治療受限。

目前，我國臨床上應(yīng)用五谷蟲治療疾病還處于初級階段。為了破解五谷蟲活體治療難以被廣泛推廣和應(yīng)用的局面，未來應(yīng)借助藥物研發(fā)新技術(shù)和新方法將五谷蟲有效成分或提取物制成臨床要求的劑型。目前仍無法證明五谷蟲提取物的治療作用強(qiáng)于其活體及分泌物，治療機(jī)制研究尚不完全清楚。因此，將五谷蟲提取物用于臨床治療創(chuàng)傷疾病仍有許多問題需要解決。

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R961.1

A

1001-0408（2017）04-0558-04

2016-06-25

2016-09-29）

（編輯：余慶華）

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院學(xué)科助推計(jì)劃資助項(xiàng)目（No. XJZT14D06）

＊碩士研究生。研究方向：2型糖尿病治療中藥藥效物質(zhì)篩選及藥物研發(fā)。電話：029-84775475-8202。E-mail：linrui9285@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：心腦血管保護(hù)以及2型糖尿病治療中藥藥效物質(zhì)篩選及藥物研發(fā)與合理使用。電話：029-84775475-8106。E-mail：miaomiaoxi2014@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.35