腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路變化與老年高脂患者關(guān)系的研究進(jìn)展

文 榮 周成江 賈彥彬 李 鵬

(包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060)

腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路變化與老年高脂患者關(guān)系的研究進(jìn)展

文 榮 周成江 賈彥彬 李 鵬

(包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060)

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路;高脂;肥胖

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是參與細(xì)胞生物調(diào)節(jié)及代謝的一種關(guān)鍵酶。早期研究發(fā)現(xiàn)AMPK可以磷酸化膽固醇合成通路中的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)，導(dǎo)致膽固醇合成減緩;并磷酸化脂肪合成中的主要酶乙酰輔酶A羧化酶(ACC)，最終導(dǎo)致脂肪酸合成減緩。此外，AMPK還可以磷酸化糖原合成通路中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子糖原合成酶激酶(GSK)，抑制糖原的生成。可以說AMPK 是細(xì)胞能量代謝平衡的調(diào)節(jié)開關(guān)。

脂質(zhì)在非脂肪組織中的堆積是影響并導(dǎo)致體脂分布和代謝綜合征紊亂的一個(gè)重要因素〔1〕，高脂飲食是其中一項(xiàng)較為主要的誘因。最新研究發(fā)現(xiàn)，AMPK作為蛋白激酶中較為重要的一種酶，利用細(xì)胞物質(zhì)代謝的多個(gè)過程，平衡細(xì)胞中能量的供求關(guān)系，并參與葡萄糖及脂類代謝等環(huán)節(jié)，作用較為明顯〔2，3〕。根據(jù)相關(guān)推測(cè)，年齡增高的變化，可能是影響脂肪酸代謝、導(dǎo)致骨骼肌和肝臟脂質(zhì)堆積和促進(jìn)胰島素抵抗(IR)形成的一個(gè)重要原因。目前暫不確定高齡和高脂飲食如何影響AMPK信號(hào)通路而導(dǎo)致脂肪酸代謝異?！?～6〕。本文就高齡和高脂飲食對(duì)AMPK信號(hào)通路的影響來進(jìn)一步明確老年高脂患者中AMPK信號(hào)通路的變化，并闡明老年高脂患者骨骼肌和肝臟脂質(zhì)堆積的分子機(jī)制。

1 體重指數(shù)(BMI)在不同年齡中的變化

脂肪細(xì)胞是儲(chǔ)存能量的主要器官，并具有活躍的內(nèi)分泌功能。當(dāng)人體攝入能量不能被及時(shí)利用或過多時(shí)，將轉(zhuǎn)變?yōu)橹窘M織儲(chǔ)存起來。當(dāng)機(jī)體需要時(shí)可迅速將其分解為甘油、游離脂肪酸，并利用血液循環(huán)途徑將其輸送到各個(gè)組織以備利用?，F(xiàn)在研究已表明，人體脂肪含量及其分布在一生中的不同年齡階段會(huì)存在很大的差異。BMI是常被用于估計(jì)體脂含量的檢測(cè)手段，一般隨著年齡的增加，特別是成年人，BMI會(huì)出現(xiàn)增加趨勢(shì)，60歲左右達(dá)到一個(gè)高峰，隨后又會(huì)出現(xiàn)下降趨勢(shì)。肌肉質(zhì)量的下降往往是從30～40歲開始。相反，體脂的增加是完全貫穿于整個(gè)成年期，50～60歲體脂是20歲時(shí)的2倍，70歲以后會(huì)伴有降低〔7，8〕。分析機(jī)制可能為，隨著年齡的增加，脂肪組織往往會(huì)代替非脂肪組織，與青年人等值的BMI的老年人往往會(huì)有比其更多的脂肪含量，男性更為突出。因此，一旦發(fā)現(xiàn)體形偏瘦的高齡者較青年者的體脂含量增多時(shí)，往往提示其衰老的“自然”進(jìn)程。

1.1 高脂與高齡的關(guān)系 隨著年齡的增加，脂肪不但會(huì)在脂肪組織產(chǎn)生積聚，而且還會(huì)在一些其他組織，包括心臟、肝臟、胰腺和骨骼肌等非脂組織中也會(huì)聚積。非脂肪組織脂質(zhì)含量是由脂肪組織的容量、長(zhǎng)期攝入的熱卡量及非脂肪組織的氧化能力等諸多因素來共同決定的。而高齡，可能是利用對(duì)這些因素的直接影響來增強(qiáng)脂毒對(duì)機(jī)體的損傷。與中年人比較，老年人的脂肪細(xì)胞大小、脂肪重量、代謝的反應(yīng)性、前脂肪細(xì)胞的分化能力均較低，且前脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)的降低可能也受高齡的影響，而出現(xiàn)前脂肪細(xì)胞分化能力降低的現(xiàn)象〔9〕。另有報(bào)道顯示，抗脂肪形成CAAT區(qū)/增強(qiáng)子傳合蛋白(C/EBP)家族成員表達(dá)的升高與高齡密切相關(guān)〔10〕。脂肪組織固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)mRNA水平的下降亦受年齡增長(zhǎng)的影響，提示高齡會(huì)影響脂肪組織脂質(zhì)的貯存，游離脂肪酸則分布到其他非脂肪組織。調(diào)查〔11〕數(shù)據(jù)指出，在已發(fā)生肥胖的大量群體中，高齡可能是影響脂毒性發(fā)展的較為明顯的一個(gè)因素，而其脂肪含量比脂肪貯存閾值降低，提示高齡不會(huì)加重或增加代謝危險(xiǎn)。

1.2 AMPK調(diào)節(jié)脂肪酸的途徑 AMPK對(duì)脂肪酸β氧化的調(diào)節(jié)可能的途徑或機(jī)制為：AMPK激活后利用對(duì)其下游的乙酰CoA羧化酶的抑制、丙二酰CoA脫羧酶的激活來降低丙二酰CoA的機(jī)體含量，恢復(fù)肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1的功用，促進(jìn)脂肪酸更多地進(jìn)入線粒體實(shí)現(xiàn)脂肪酸的β氧化〔12,13〕。Hong等〔14〕指出老齡大鼠骨骼肌AMPKα活性的減弱會(huì)受到年齡的影響，主要原因可能為隨著年齡的增大，脂肪酸的氧化能力會(huì)變?nèi)酢?/p>

2 AMPK信號(hào)通路在機(jī)體中的變化

在分子水平上，AMPK作為絲氨酸/蘇氨酸激酶的一種，是能量平衡調(diào)節(jié)的主要酶。AMPK是α，β及γ亞單位的三聚體復(fù)合物，每個(gè)亞單位均能夠依賴基因進(jìn)行多個(gè)編碼，因此可能出現(xiàn)多種存在的三聚體組合〔15,16〕。最初對(duì)AMPK及其下游激酶的了解始于肝臟。近年來，對(duì)于AMPK mRNA和蛋白表達(dá)的報(bào)道〔17〕表明其在其他相關(guān)組織中也發(fā)揮著重要的功能。

2.1 AMPK在脂代謝調(diào)節(jié)中的作用 AMPK可通過抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、激活丙二酰輔酶A脫羧酶(MCD)而降低丙二酰CoA水平，解除對(duì)肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1的抑制，使游離脂肪酸(FFA)容易進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化〔15，18,19〕。體外試驗(yàn)證實(shí)，AMPK激活劑(AICAR)可通過降低線粒體三磷酸甘油酰轉(zhuǎn)移酶(GPAT)的活性，進(jìn)而降低甘油三酯的合成量〔20〕。因此，肝臟AMPK脂代謝作用的干預(yù)往往是抑制膽固醇和甘油三酯的合成，并促進(jìn)脂肪酸氧化。能量平衡是影響脂肪組織含量及調(diào)節(jié)AMPK功能的主要原因，推測(cè)AMPK在脂肪組織代謝的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。盡管AMPK的各亞單位在脂肪組織中均有不同程度的表達(dá)，可對(duì)于AMPK參與脂代謝的機(jī)制尚無統(tǒng)一的定論，并且會(huì)有相對(duì)矛盾的理論并存。AMPK通過使ACC磷酸化來減少脂肪的生成量，同時(shí)還有抗脂解效果〔21〕。近年，有學(xué)者利用動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AICAR可發(fā)揮其抑制脂解作用〔22〕，另有報(bào)道則指出，AMPK能夠加速脂肪的分解從而降低體重〔23〕。上述觀點(diǎn)尚無統(tǒng)一的理論來進(jìn)行解釋，機(jī)制尚不清楚，需深入研究證實(shí)。

2.2 AMPK在肝臟葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中的作用 骨骼肌為攝取、代謝葡萄糖的主要外周組織，并作為葡萄糖被利用的限速步驟之一，葡萄糖進(jìn)入骨骼肌往往需要細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4的配合并直接參與。2型糖尿病的表現(xiàn)以空腹血糖和餐后血糖水平的升高為主要特征。有學(xué)者指出，激活A(yù)MPK可明顯降低空腹血糖的高值狀態(tài)〔24〕。目前已經(jīng)得出一個(gè)重要的結(jié)論，AMPK的激活可以有效地降低空腹高血糖的水平，可作為其有效的機(jī)制。AICAR和三甲雙胍作為AMPK的兩種激活物，在離體肝臟可抑制糖異生，其中AICAR可明顯降低小鼠和Sprague-Dawley大鼠〔25〕的糖異生。AMPK在機(jī)體的激活途徑主要包括肌肉收縮〔26，27〕。此過程需要磷酸肌酸(PCr)和二磷酸腺苷(ATP)中貯存的高能磷酸鍵，并通過增加一磷酸腺苷(AMP)/ATP和肌酸(Cr)/PCr的比率來實(shí)現(xiàn)。AMPK通過促進(jìn)葡萄糖的攝取及糖原的合成來參與葡萄糖行使代謝的功能，此過程需GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜、6-磷酸葡萄糖介導(dǎo)的糖原合酶的激活過程來共同完成〔28,29〕。

2.3 AMPK在食物攝取及體重調(diào)節(jié)中的作用 研究〔30〕表明，肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病極為重要的誘因。2型糖尿病患者往往利用減少自身體重來增強(qiáng)機(jī)體對(duì)組織、胰島素的敏感及糖耐量的提高，食欲、體重和胰島素拮抗之間的相互影響受多種因素的綜合影響，如激素及營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、食物種類及生活干預(yù)方式等。有報(bào)道指出，AMPK干預(yù)下丘腦激素、影響食欲的信號(hào)，導(dǎo)致食物攝取及體重的改變〔25〕。通過AICAR來激活或變構(gòu)激活下丘腦AMPK的表達(dá)來促進(jìn)嚙齒動(dòng)物食物的攝取量并促進(jìn)其體重的增加。對(duì)于無活性的AMPK突變體的過度表達(dá)現(xiàn)象可被用來阻斷下丘腦AMPK通路或給予其AMPK抑制劑，均可達(dá)到減少食物攝取量及體重的目的〔31～33〕。這些研究均是在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行，表明AMPK可影響其食物攝取及體重。設(shè)想，如果此類研究同樣能夠在人類中適用，AMPK將會(huì)被研究并開發(fā)為治療肥胖的新藥物靶點(diǎn)，通過選擇性阻止下丘腦AMPK來達(dá)到食欲減弱、降低體重的效果。

綜上，AMPK作為參與細(xì)胞生物調(diào)節(jié)及代謝的一種關(guān)鍵酶，是細(xì)胞能量代謝平衡的主要調(diào)節(jié)開關(guān)，其信號(hào)通路對(duì)于脂肪、肝臟葡萄糖、食物攝取及體重調(diào)節(jié)均至關(guān)重要?，F(xiàn)已明確，高齡會(huì)影響脂肪組織脂質(zhì)的貯存，F(xiàn)FA則分布到其他的非脂肪組織。在已發(fā)生肥胖的大量群體中，高齡可能是影響脂毒性發(fā)展的較為明顯的一個(gè)因素。AMPK在脂肪組織代謝的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它還有通過促進(jìn)葡萄糖的攝取及糖原的合成來參與葡萄糖代謝的功能。其自身活性的改變既可以用來調(diào)節(jié)IR，也可以作為胰島素信號(hào)缺陷的旁路，可為治療脂代謝紊亂、2型糖尿病及肥胖等疾病提供新的治療途徑。目前較為集中的研究主要是探索調(diào)節(jié)AMPK功能的新的上游激酶，設(shè)計(jì)有較明顯特異性的AMPK抑制劑或激活劑，為相關(guān)疾病的治療開辟新的、更為可靠的途徑。

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〔2016-10-13修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2013MS1173)

周成江(1975-)，男，碩士，碩士生導(dǎo)師，副教授，主要從事是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究。

文 榮(1986-)，女，在讀碩士，檢驗(yàn)師，主要從事細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究。

R394.3

A

1005-9202(2017)10-2577-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.102