ADAM8在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用研究進(jìn)展

賈 琦，劉兆國，余蘇云，陳力川，祝娉婷，陳文星,3，王愛云,3，陸 茵,3

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2. 江蘇省中藥藥效與安全性評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3. 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023)

◇講座與綜述◇

ADAM8在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用研究進(jìn)展

賈 琦1,2，劉兆國1,2，余蘇云1,2，陳力川1,2，祝娉婷1,2，陳文星1,2,3，王愛云1,2,3，陸 茵1,2,3

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2. 江蘇省中藥藥效與安全性評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3. 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023)

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征之一，與腫瘤患者的預(yù)后緊密相關(guān)。近年來研究表明，去整合素-金屬蛋白酶8(a disintegrin and metalloprotease 8, ADAM8)在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，且在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。研究顯示，ADAM8過表達(dá)可減弱腫瘤細(xì)胞間的黏附作用，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)降解和細(xì)胞膜上細(xì)胞因子釋放，同時(shí)有助于腫瘤部位新生血管生成，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因此，抑制ADAM8有可能對腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，這使得ADAM8成為惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)，備受關(guān)注。該文對ADAM8與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討ADAM8介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制和靶向ADAM8進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移治療的策略，為后續(xù)研究和臨床治療提供重要的參考。

腫瘤; 腫瘤轉(zhuǎn)移; 去整合素-金屬蛋白酶8; ECM; 作用機(jī)制; 治療策略

惡性腫瘤是人類所面臨的主要健康問題之一，嚴(yán)重威脅人們的健康和生活質(zhì)量[1]。目前，國內(nèi)外對于腫瘤的治療主要以手術(shù)切除并輔以放、化療為主[2]。手術(shù)對尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤效果較好，但對已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤療效較差，且術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]；化療對腫瘤患者而言短時(shí)間內(nèi)療效明顯，但長期用藥后，藥物的毒副作用較大，給患者帶來很大痛苦[4]；放療雖然能將大部分腫瘤細(xì)胞殺死，但同時(shí)正常細(xì)胞也受到損傷，導(dǎo)致患者身體虛弱、免疫力下降[5]。因此，找尋新的能夠反映腫瘤病理特征的特異性生物標(biāo)志物，并以此為靶點(diǎn)開展腫瘤治療就成為了亟待解決的問題，去整合素-金屬蛋白酶8(a disintegrin and metalloprotease 8, ADAM8)就是這樣一個(gè)令人期待且給人鼓舞的腫瘤標(biāo)志物[6-8]。研究顯示，ADAM8在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且其高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。與此同時(shí)，已有研究發(fā)現(xiàn)，ADAM8的過表達(dá)可減弱腫瘤細(xì)胞間的黏附作用[9-10]，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的降解和細(xì)胞膜上細(xì)胞因子的釋放，同時(shí)有助于腫瘤部位新生血管的生成。因此，靶向ADAM8具有潛在治療腫瘤轉(zhuǎn)移的可能，這使得該靶點(diǎn)極具吸引力。本文就ADAM8與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對ADAM8介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的最新研究機(jī)制進(jìn)行概述，同時(shí)，對靶向ADAM8開展腫瘤轉(zhuǎn)移治療的策略進(jìn)行探討，為臨床研究提供重要參考。

1 ADAM8的結(jié)構(gòu)與生理功能

ADAM8又名CD156，其基因定位在染色體10q26.3上，由824個(gè)氨基酸組成[8]。ADAM8的表達(dá)最初發(fā)現(xiàn)于巨噬細(xì)胞，隨后相繼發(fā)現(xiàn)在人B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及人嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)。ADAM8的基本結(jié)構(gòu)是由高度保守的序列所組成，共分為8個(gè)結(jié)構(gòu)域，從N端到C端依次為信號肽、前導(dǎo)域、金屬蛋白酶域、去整合素域、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、表皮生長因子結(jié)構(gòu)域、跨膜域及胞質(zhì)域。同時(shí)，由于ADAM8外功能域存在金屬蛋白酶域和去整合素功能域，因此，其也被稱為去整合素-金屬蛋白酶。研究顯示，ADAM8的金屬蛋白功能酶域包含蛋白酶活性序列HEXGHXXGXXHD，這表明ADAM8具有蛋白酶的活性，可水解并釋放多種膜表面蛋白質(zhì)[8]。已有研究表明，ADAM8的生理功能主要包括以下兩個(gè)方面：① ADAM8具有蛋白水解酶的功能，可釋放細(xì)胞表面蛋白的胞外功能區(qū)，進(jìn)而影響多種細(xì)胞因子功能并參與ECM的降解[11-12]；② ADAM8可與基質(zhì)蛋白競爭性地與整合素結(jié)合，參與對細(xì)胞信號傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞運(yùn)動的調(diào)節(jié)[13]。

2 ADAM8異常表達(dá)與腫瘤研究

研究顯示[14]，在多種組織腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中均出現(xiàn)ADAM8表達(dá)的異常，如在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等多種腫瘤細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞系中，均存在ADAM8的異常表達(dá)，且ADAM8作為促癌基因，在上述腫瘤中均高表達(dá)，說明ADAM8的異常表達(dá)可能與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.1 ADAM8與肺癌相關(guān)研究 Ishikawa等[15]研究表明，ADAM8在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)組織中的表達(dá)明顯高于正常對照組織；組織芯片結(jié)果顯示，ADAM8的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM(tumor node metastasis)分期存在一定相關(guān)性，且分期越高，腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越明顯，相應(yīng)的ADAM8的表達(dá)也越高。與此同時(shí)，膠質(zhì)分析顯示轉(zhuǎn)染了ADAM8 cDNA的肺癌細(xì)胞株NIH3T3和COS-7與轉(zhuǎn)染模擬噬菌體的細(xì)胞株相比，前者在基質(zhì)膠上的侵襲活性明顯增強(qiáng)，這表明了ADAM8的高表達(dá)有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，研究結(jié)果還顯示，ADAM8在鱗癌和腺癌間的表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與Zhang等[16]的研究結(jié)果一致。以上研究結(jié)果表明，ADAM8的過度表達(dá)與NSCLC的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此，臨床上可將ADAM8作為NSCLC的輔助診斷方法之一，具有重要的臨床價(jià)值。

2.2 ADAM8與乳腺癌相關(guān)研究 ADAM8在多種乳腺癌組織中存在過度表達(dá)，且有實(shí)驗(yàn)證明ADAM8與乳腺癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。已有研究表明[17]，使用微陣列數(shù)據(jù)分析可確定ADAM8是NF-κB RelB多級通路的下游靶點(diǎn)之一，其能夠促進(jìn)乳腺癌的侵襲。Alexe等[18]使用乳腺癌亞型微陣列分層研究發(fā)現(xiàn)，在原位乳腺癌到浸潤性乳腺癌的各階段，不同級別和亞型中腫瘤ADAM8基因的表達(dá)存在異質(zhì)性。Romagnoli等[19]的研究通過公開獲取的微陣列分析數(shù)據(jù)庫表明，ADAM8往往在高侵襲性乳腺癌中過表達(dá)，如三陰性乳腺癌，且與不良預(yù)后緊密相關(guān)。進(jìn)一步使用敲除和抗體靶標(biāo)方法發(fā)現(xiàn)，ADAM8促進(jìn)了三陰性乳腺癌腫瘤的生長、血管的生成、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)的擴(kuò)散和在正常小鼠模型中的轉(zhuǎn)移。同時(shí)，使用ADAM8的抗體后可有效減少原發(fā)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[20]。這些研究表明，ADAM8是一個(gè)治療惡性乳房腫瘤很有發(fā)展前景的治療靶點(diǎn)。

2.3 ADAM8與胰腺癌相關(guān)研究 研究表明，胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中ADAM8蛋白呈現(xiàn)異常表達(dá)，且與胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。Valkovskaya等[21]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌中ADAM8的表達(dá)明顯增高，且ADAM8蛋白及mRNA水平的增高與患者的存活時(shí)間呈負(fù)相關(guān)；而在沉默ADAM8基因后，胰腺癌細(xì)胞的侵襲性明顯受到抑制，且細(xì)胞培養(yǎng)上清中的腫瘤細(xì)胞蛋白水解酶活性明顯下降。Puolakkainen等[22]通過觀察熒光標(biāo)記的胰腺癌腫瘤細(xì)胞在基底膜的遷移比率發(fā)現(xiàn)，抗炎巨噬細(xì)胞可通過誘導(dǎo)ADAM8的表達(dá)來促進(jìn)胰腺癌基底膜中腫瘤細(xì)胞的遷移。Schlomann等[23]通過對不同ADAM8表達(dá)的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的遷移及滲透與ADAM8的表達(dá)水平密切相關(guān)，且機(jī)制研究顯示，ADAM8可通過調(diào)節(jié)多種基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)活性來控制胰腺導(dǎo)管腺癌的轉(zhuǎn)移。

2.4 ADAM8與肝癌相關(guān)研究 臨床研究顯示，ADAM8的表達(dá)與肝癌的臨床病理特征及患者的生存狀況密切相關(guān)。Zhang等[24]通過對105例肝癌患者的組織樣本進(jìn)行免疫組化分析后發(fā)現(xiàn)，ADAM8的表達(dá)與肝癌患者腫瘤的大小、分化、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移都密切相關(guān)。生存分析表明，高表達(dá)的ADAM8可導(dǎo)致肝癌患者的預(yù)后變差。另外，多變量分析結(jié)果顯示，ADAM8的表達(dá)水平是肝癌患者總體生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后參數(shù)。Zhang等[25]通過將HepG2細(xì)胞移植入裸鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，ADAM8在肝腫瘤組織中的表達(dá)明顯高于正常肝組織。與此同時(shí)，研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，ADAM8的高表達(dá)與血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)的水平、腫瘤大小、組織學(xué)分化、腫瘤發(fā)展的階段以及腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的幾率均呈正相關(guān)。通過慢病毒載體敲除ADAM8后，可明顯降低體外細(xì)胞生長、遷移和侵襲，同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也與體外一致。

Jiang等[26]通過ELISA對126例肝癌患者、50例肝硬化患者及50例健康人的血清進(jìn)行檢測和分析。結(jié)果表明，62.7%的肝癌患者和32%的肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)有ADAM8的蛋白表達(dá)，且ADAM8的表達(dá)與血清AFP、腫瘤大小、組織學(xué)分化、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Kaplan-Meier生存分析顯示，ADAM8陽性腫瘤患者與陰性腫瘤患者相比生存期大大縮短。這些證據(jù)表明，ADAM8的表達(dá)是肝癌不良預(yù)后的一個(gè)生物標(biāo)志物，可能成為治療肝癌的潛在靶標(biāo)。

2.5 ADAM8與其他惡性腫瘤相關(guān)研究 Wildeboer等[14]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性腦腫瘤中ADAM8的mRNA表達(dá)明顯增高，且研究發(fā)現(xiàn)ADAM8的表達(dá)水平及蛋白金屬酶的活性，與惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲活性存在相關(guān)性。Huang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中ADAM8的表達(dá)明顯增高，且其表達(dá)水平與病理分期相關(guān)，在分期較晚的組織中，ADAM8呈現(xiàn)更高的表達(dá)水平，患者的預(yù)后更差。Abd El-Rehim等[27]通過對61例原發(fā)性和11例轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者進(jìn)行免疫組化分析后發(fā)現(xiàn)，85.2%的骨肉瘤患者均表達(dá)ADAM8，其中55.4%患者出現(xiàn)高表達(dá)，且ADAM8的表達(dá)與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移、低生存率密切相關(guān)。該研究結(jié)果表明，ADAM8在人骨肉瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也提示ADAM8的高表達(dá)可作為骨肉瘤患者不良預(yù)后的可靠標(biāo)志物。另外，亦有研究發(fā)現(xiàn)，ADAM8的表達(dá)與頸部鱗狀細(xì)胞癌[28]、髓母細(xì)胞瘤[29]等惡性腫瘤的侵襲密切相關(guān)，且往往預(yù)示著不良預(yù)后。

3 ADAM8介導(dǎo)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制

目前，有關(guān)ADAM8參與調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究較少，歸納起來主要有以下4種方式：

3.1 ADAM8參與腫瘤黏附分子的激活，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移 ADAM8的蛋白水解酶活性可水解釋放多種細(xì)胞表面蛋白的胞外功能區(qū)，如TNF-α、EGFR配體、ErbB2、ErbB4的受體以及L-選擇素等大量蛋白。而胞外功能區(qū)的脫落可影響細(xì)胞膜上多種生長因子和細(xì)胞因子的功能，繼而影響下游的信號傳導(dǎo)過程[30]。如細(xì)胞黏附分子胞外功能區(qū)的脫落使細(xì)胞逃離周圍組織，游離的胞外功能區(qū)可傳導(dǎo)一系列促進(jìn)細(xì)胞存活、遷移、增殖的信號。

3.2 ADAM8通過促進(jìn)ECM降解為腫瘤擴(kuò)散提供條件 ECM是機(jī)體阻擋腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的重要屏障，ECM的降解是腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移的重要過程之一。而MMPs是一類降解ECM的重要蛋白水解酶。ADAM8的金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域中擁有鋅指基序HEXGHXXGXXHD，其存在使ADAM8擁有蛋白水解酶的活性，可水解ECM中的多種蛋白成分[11]，幫助腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶中游離出來，同時(shí)從ECM中釋放出一些生長因子，作用于腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

3.3 ADAM8通過與整合素相互作用來影響腫瘤轉(zhuǎn)移 ADAM8結(jié)構(gòu)中的去整合素部分可競爭基質(zhì)蛋白與整合素的結(jié)合過程，而整合素可通過某些接頭蛋白聯(lián)系著細(xì)胞骨架和ECM，因此，ADAM8可參與細(xì)胞信號傳遞、細(xì)胞間黏附和細(xì)胞遷移、增殖等過程。

3.4 ADAM8可刺激血管生成來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都離不開新生血管，腫瘤的生長需要新生血管提供氧氣和養(yǎng)料[31-32]，游離的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要步驟。ADAM8在腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中均高表達(dá)，暗示著腫瘤的血管新生中有ADAM8的參與。在低氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管模型中[29]，敲除ADAM8基因的小鼠血管新生明顯減少，體內(nèi)異位移植腫瘤細(xì)胞的生長也受到抑制，這表明ADAM8對于腫瘤血管新生產(chǎn)生了正向刺激。另有研究表明[19]，ADAM8促進(jìn)腫瘤血管的新生是通過促進(jìn)VEGF-A的釋放和β1-整合素激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，敲除ADAM8后，腫瘤周圍血管化程度明顯好轉(zhuǎn)。

目前，對于ADAM8功能與腫瘤轉(zhuǎn)移之間關(guān)系的機(jī)制研究尚不成熟，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 展望

ADAM8在腫瘤的轉(zhuǎn)移及血管新生過程中發(fā)揮重要作用，這提示ADAM8在腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后中有巨大的潛在研究價(jià)值。目前，ADAM8在腫瘤治療中應(yīng)用前景主要有以下兩個(gè)方面：① 作為生物標(biāo)志物：ADAM8可能是多種惡性腫瘤的一個(gè)很有前景的診斷指標(biāo)。檢測ADAM8的表達(dá)可以反映腫瘤狀態(tài)，有效預(yù)測患者預(yù)后，表達(dá)水平越高提示分期越晚[33-34]。在針對肝癌、骨肉瘤、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌的研究中，臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)一致表明，ADAM8的過表達(dá)與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和患者的預(yù)后情況緊密相關(guān)。尤其是在肺癌中，ADAM8的診斷效能和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)相當(dāng)，和CEA聯(lián)合檢測時(shí)可將敏感度提升至80%[15]。② 作為藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)：ADAM8還可作為惡性腫瘤的一個(gè)較好的治療靶點(diǎn)。除非被炎性刺激或腫瘤誘導(dǎo)，ADAM8在功能上與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)無關(guān)，而ADAM8的過表達(dá)則會影響體內(nèi)的免疫反應(yīng)、細(xì)胞黏附和體內(nèi)腫瘤血管的生成，因此，使用ADAM8選擇性抑制劑抑制ADAM8可能會產(chǎn)生較好的治療作用。Schlomann等[23]使用ADAM8抑制劑BK-1361阻止ADAM8的多聚化，觀察到腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移明顯減少。Yim等[35]通過對化合物RLsKDK的研究也表明，靶向ADAM8是針對腫瘤轉(zhuǎn)移的一種高效治療策略。此外，設(shè)想從ADAM8反義寡核苷酸、ADAM8功能結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑以及ADAM8的抑制性抗體著手開發(fā)新的藥物，但仍需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。綜上所述，筆者認(rèn)為ADAM8蛋白有望成為一種新的抗腫瘤靶點(diǎn)并具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Role of ADAM8 in tumor metastasis

JIA Qi1,2, LIU Zhao-guo1,2, YU Su-yun1,2, CHEN Li-chuan1,2, ZHU Ping-ting1,2, CHEN Wen-xing1,2,3, WANG Ai-yun1,2,3, LU Yin1,2,3
[1.SchoolofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;2.JiangsuKeyLabforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210023,China;3.JiangsuCollaborativeInnovationCenterofTraditionalChineseMedicine(TCM)PreventionandTreatmentofTumor,Nanjing210023,China]

Tumor metastasis is one of the important biological characteristics of malignant tumor, which is closely related with the prognosis of the cancer patients. High expression of ADAM8 in varieties of tumors was revealed in many recent studies, and such aberrant expression played a crucial role in regulating of tumor metastasis. Studies showed that overexpression of ADAM8 attenuated the intercellular adhesion effect, promoted tumor angiogenesis, and enhanced the degradation of ECM as well as the releasing of cytokines. Therefore, suppression of ADAM8 may lead to inhibition of tumor metastasis, which makes ADAM8 a particular attractive target as it can be used as a prognostic indicator and a potential therapeutic target of malignant tumor. A review about the relations between ADAM8 protein′s abnormal expression and tumor occurrence was discussed in this paper, also include discussion about the mechanisms of ADAM8 protein′s disorder-induced tumor formation, as well as therapeutic strategies based on ADAM8-targeted, which may provide references for follow-up research and clinical treatment.

tumor; tumor metastasis; a disintegrin and metalloproteinase 8; ECM; mechanisms; therapeutic strategy

2017-03-28,

2017-04-26

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助 (No 81673725，81673648，81573859)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No BK2012854)

賈 琦(1993-)，女，碩士生，研究方向：活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，E-mail：jiaqi850@163.com； 陸 茵(1963-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，通訊作者，Tel：025-85811239，E-mail：luyingreen@126.com

時(shí)間：2017-7-7 11:04 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170707.1104.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.001

A

1001-1978(2017)08-1037-04

R-05；R345.63；R730.5；R73-37；R977.3