周期素依賴性激酶10與腫瘤

李文梅 劉佳佳 高鳳蘭

(漯河醫(yī)學高等專科學校藥學系，河南 漯河 462000)

周期素依賴性激酶10與腫瘤

李文梅 劉佳佳 高鳳蘭

(漯河醫(yī)學高等?？茖W校藥學系，河南 漯河 462000)

基因;腫瘤抑制；腫瘤；腫瘤標記

細胞周期素依賴性激酶(CDKs)與細胞周期性蛋白(cyclins)、細胞周期素依賴性激酶抑制因子(CKI)之間相互作用構(gòu)成真核細胞周期調(diào)控網(wǎng)絡的分子基礎。CDK10是細胞周期蛋白依賴性激酶家族成員〔1〕。前期研究表明CDK10在多種惡性腫瘤組織和腫瘤細胞系中表達下調(diào)或缺失，推測其可能是新的候選抑癌基因。

1 CDK10的結(jié)構(gòu)與生物學功能

CDK10基因定位于人染色體16q24.3，全長9.7 kb，含有13個外顯子，編碼由360個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，分子量約為40 kD。CDK10被認為是一種具有與細胞周期相關的絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛表達于人體各組織器官，高表達于肺、肝和腎，缺失于腦組織與肌肉。研究證實，CDK10參與諸如神經(jīng)發(fā)育、肝臟纖維化、腫瘤形成等多種生理與病理過程〔2～6〕。

2 CDK10與腫瘤的相關性

早期研究發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤U2OS細胞中過表達CDK10導致G2-M周期轉(zhuǎn)化停滯。進一步實驗證實在散發(fā)性乳腺癌中CDK10基因所在位置出現(xiàn)雜合性缺失，推測CDK10異常表達是參與惡性腫瘤形成的重要因素。Yu等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)在膽道癌組織普遍存在CDK10基因表達下調(diào)，過表達CDK10可顯著抑制腫瘤細胞的惡性生物學行為。Zhong等〔5〕通過檢測127例肝癌樣本中CDK10在mRNA和蛋白水平的表達狀態(tài)并結(jié)合臨床病理資料進行分析，證實腫瘤組織中CDK10表達在較癌旁組織顯著降低，與甲胎蛋白水平、原發(fā)腫瘤大小和臨床分期呈正相關。You等〔6〕證實CDK10表達在鼻咽癌組織中顯著下調(diào)，過表達CDK10使細胞周期停滯于G0～G1期。此外，基因表達譜技術顯示CDK10可能參與濾泡性淋巴瘤發(fā)生及維A酸誘導的人視網(wǎng)膜母細胞瘤分化與凋亡；高通量二維電泳技術分析CDK10異常表達可能與精原細胞瘤形成有關〔7〕。上述研究提示CDK10表達下調(diào)與惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展密切相關。

3 CDK10在腫瘤中的失活機制

基因啟動子甲基化是造成抑癌基因在惡性腫瘤中失活的重要機制之一〔8～10〕，啟動子甲基化可能導致CDK10在乳腺腫瘤中表達缺失。Heller等〔11〕發(fā)現(xiàn)CDK10在乳腺癌原發(fā)腫瘤中均存在表達，然而未檢測到其啟動子區(qū)域甲基化改變。You等〔6〕進一步證實CDK10基因甲基化高頻出現(xiàn)于鼻咽癌組織樣本中，CDK10表達下調(diào)與其甲基化狀態(tài)密切相關，應用外周血樣本檢測CDK10甲基化可以對于鼻咽癌的篩查診斷、療效評估、復發(fā)監(jiān)測和預后判斷具有重要的臨床應用意義。鑒于CDK10在調(diào)控生理與病理過程中的重要性和功能復雜性，其在細胞中表達水平受到多種信號通路的精細調(diào)控〔12～14〕。如，組蛋白乙?；潭蕊@著影響CDK10在白血病細胞中的表達水平；乳腺癌細胞中肽脯氨酰異構(gòu)酶Pin1介導CDK10泛素化降解〔15〕；蛋白組學分析證實CDK10活性可能受到胰島素信號通路調(diào)節(jié)；甾類激素20-羥基蛻皮酮(20E)通過非基因組途徑誘導CDK10快速磷酸化實現(xiàn)對靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控〔16〕。

4 CDK10與腫瘤耐藥

在多種惡性腫瘤中轉(zhuǎn)錄因子Ets2通路持續(xù)激活促進腫瘤的發(fā)生與進展，而CDK10可通過特異性結(jié)合Ets2抑制其轉(zhuǎn)錄激活功能〔13〕。乳腺癌細胞中CDK10表達缺失增強Ets2活性并啟動RAF1轉(zhuǎn)錄，最終激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路并逆轉(zhuǎn)他莫昔芬誘導的細胞G1期停滯，從而造成乳腺癌細胞對他莫昔芬的耐藥性。高通量RNA干擾篩查技術顯示CDK10是乳腺癌他莫昔芬耐藥的重要調(diào)控因子。此外，研究提示CDK10表達失調(diào)同樣參與非激素依賴性腫瘤耐藥性形成〔5〕。

綜上，在惡性腫瘤形成過程中，多數(shù)CDKs作為癌基因高表達激活細胞過度增殖，而CDK10卻呈現(xiàn)潛在的抑癌基因特性。進一步明確CDK10參與細胞周期調(diào)控的具體分子機制，將為防治惡性腫瘤提供一個新的腫瘤診斷標志物與生物治療靶點。

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〔2015-09-26修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

河南省科技攻關計劃項目(142102310464)；漯河醫(yī)學高等?？茖W校自然科學項目(2013，Y-J You)

高鳳蘭(1966-)，女，教授，主要從事腫瘤病理學研究。

李文梅(1985-)，女，助教，主要從事醫(yī)學檢驗研究。

R73

A

1005-9202(2017)05-1281-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.111