II型固有淋巴細胞在白色脂肪棕色化中的作用*

孫 俊， 劉超波， 潘秀和， 蔣雯雯， 李明才， 李 燕

(寧波大學醫(yī)學院免疫學研究室，浙江 寧波 315211)

·綜 述·

II型固有淋巴細胞在白色脂肪棕色化中的作用*

孫 俊， 劉超波， 潘秀和， 蔣雯雯， 李明才， 李 燕△

(寧波大學醫(yī)學院免疫學研究室，浙江 寧波 315211)

II型固有淋巴細胞(type II innate lymphoid cells，ILC2s)于2001年被發(fā)現(xiàn)，由共同淋巴樣祖細胞發(fā)育而來，廣泛分布在血液、腸道、氣管、肺臟、脾臟、肝臟、動物脂肪和皮膚等部位，經(jīng)白細胞介素(interleukin，IL)-25或IL-33刺激后可產(chǎn)生IL-5和IL-13等2型輔助性T(type 2 helper T，Th2)細胞因子，在Th2型免疫反應中發(fā)揮著重要的作用。Lee等[1]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者腹部脂肪中ILC2s明顯降低，并且ILC2s可以促進白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)中脂肪細胞前體的增殖，從而使WAT向米色脂肪組織或棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)轉(zhuǎn)化；而白色脂肪組織棕色化(WAT browning)可使體內(nèi)多余的能量以熱量的形式散發(fā)出去，從而降低肥胖的發(fā)生率。因此，對ILC2s進行研究為治療肥胖和控制脂肪代謝的紊亂帶來了新的曙光。本文將對ILC2s的發(fā)現(xiàn)、分化與發(fā)育、分布與功能以及ILC2s與白色脂肪棕色化的關(guān)系進行綜述。

1 ILC2s的發(fā)現(xiàn)

2001年，F(xiàn)ort等[2]發(fā)現(xiàn)IL-25能夠刺激重組活化基因缺陷(Rag-/-)小鼠分泌IL-5、IL-13、免疫球蛋白(Ig)E、IgG1和IgA；2006年，F(xiàn)allon等[3]研究發(fā)現(xiàn)一種非B非T、c-Kit-、FcεR1-的細胞在IL-25或IL-33的作用下能夠產(chǎn)生大量IL-4、IL-5和IL-13,參與抗寄生蟲免疫；2010年，Moro等[4]發(fā)現(xiàn)這群細胞具有淋巴細胞的特征，但它們不表達種系標志物CD3、CD4、CD8等而表達CD117、CD127和ST2(即IL-33受體)，并且在受到IL-33或IL-25刺激時產(chǎn)生IL-5及IL-13。最初人們將這種受IL-33或IL-25刺激而產(chǎn)生IL-5及IL-13的細胞命名為自然輔助性細胞[4]、II型多功能祖細胞[5]、nuocytes[6]、II型固有輔助細胞[7]等，后來經(jīng)過一系列的研究，人們將這種細胞命名為ILC2s。

2 ILC2s的分化與發(fā)育

目前對ILC2s的分化過程及其影響因素還未完全清楚。但是，在小鼠體內(nèi)實驗中，已發(fā)現(xiàn)一些與ILC2s分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。ILC2s與ILC1s和ILC3s類似，都來源于共同淋巴樣祖細胞。ILC2s的成熟分化需要轉(zhuǎn)錄因子Id2[8]、轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA binding factor 3，GATA-3)[9]、維甲酸受體相關(guān)孤核受體α(retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor alpha，RORα)[10]、Notch和核因子白細胞介素3調(diào)節(jié)蛋白[nuclear factor interleukin-3-regulated protein，Nfil3；也被稱為E4啟動子結(jié)合蛋白4(E4 promoter-binding protein 4，E4BP4)][11-12]等。轉(zhuǎn)錄因子Id2能促進共同淋巴樣祖細胞分化為ILCs祖細胞，同時抑制它分化為T細胞和B細胞。RORα和GATA-3在促進ILCs祖細胞分化為ILC2s前體的過程中發(fā)揮著重要的作用[9-10]。實驗表明，在RORα自然突變(RORαsg/sg)小鼠中，其骨髓中ILC2s前體的數(shù)量明顯減少，而ILC1s和ILC3s的數(shù)目并沒有變化[10]。轉(zhuǎn)錄因子GATA-3能在ILC2s和骨髓中的ILC2s前體中表達，并且，GATA-3在骨髓中的ILC2s前體進入外周發(fā)育成熟過程以及促進成熟的ILC2s分泌細胞因子IL-5和IL-13的過程中是必不可少的[13-14]。同樣，Nfil3(E4BP4)在ILC2s的發(fā)育分化過程中也發(fā)揮著重要的作用，與正常小鼠相比，Nfil3缺陷(Nfil3-/-)小鼠中的ILC2s和ILC3s的數(shù)量明顯減少，猜測Nfil3在ILC2s分化中的作用可能是調(diào)控共同淋巴祖細胞向ILCs祖細胞方向分化[11-12]。體外實驗顯示，ILC2s的分化需要Notch基因參與，Notch能抑制共同淋巴樣祖細胞向B細胞方向或其它方向分化。研究表明，生長因子非依賴蛋白1(growth factor independence 1，Gfi1)[15]和T細胞因子1(T cell factor 1，TCF-1)[16]也會影響ILC2s的發(fā)育和成熟，在Gfi1缺陷(Gfi1-/-)小鼠中，受到IL-33刺激后，與正常小鼠相比，ILC2s數(shù)量明顯降低，同時其分泌IL-5的能力也顯著降低。TCF-1的作用可能是通過調(diào)控幾種細胞因子受體如IL-7R、IL-17BR、IL-2R的表達，以此來調(diào)控ILC2s的發(fā)育。ILC2s發(fā)育成熟后，其表面可以表達CD25、CD90、CD117、CD127、ST2和IL-17BR。

3 ILC2s的分布與功能

ILC2s主要分布在黏膜組織中，尤其是在腸道和呼吸道黏膜中。在血液、脾臟、肝臟、動物脂肪以及皮膚等部位也有廣泛的分布。

ILC2s作為一類固有淋巴細胞，當受到IL-33或IL-25的刺激時能夠產(chǎn)生IL-5和IL-13等Th2型細胞因子，并招募嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞以及B細胞，從而促進炎癥。同時，雖然ILC2s產(chǎn)生的IL-13不能直接激活Th2，但可以通過促進肺部激活的樹突狀細胞進入引流淋巴結(jié)，促使初始T細胞向Th2細胞方向分化，從而產(chǎn)生獲得性Th2細胞免疫。例如，在木瓜蛋白酶誘導的氣道過敏反應模型中，在鼻腔給予木瓜蛋白酶后，只有含有ILC2s的小鼠肺內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性粒細胞浸潤，并產(chǎn)生大量黏液，同時IL-5和IL-13的水平大幅度提高，將含有ILC2s的小鼠體內(nèi)的ILC2s用CD25單抗封閉后，可顯著減輕木瓜蛋白酶的上述作用；而將ILC2s導入到Rag2-/-小鼠中，在鼻腔給予木瓜蛋白酶后，它會產(chǎn)生與含有ILC2s小鼠同樣的效果[17]。在流感A病毒模型中，給不能發(fā)生氣道過敏反應的小鼠體內(nèi)注射ILC2s，小鼠會產(chǎn)生由病毒誘導的氣道過敏反應[18]。另外，在腸道中ILC2s也發(fā)揮著類似的作用，如在噁唑酮誘導的結(jié)腸炎模型中，發(fā)現(xiàn)ILC2s可促進腸炎的發(fā)生[19]。

ILC2s在腸道抗寄生蟲感染中也發(fā)揮著重要的作用。在寄生蟲感染時，ILC2s能將先天免疫和適應性免疫協(xié)調(diào)結(jié)合起來[20]，此時，因上皮細胞衍生的細胞因子IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素的釋放使得ILC2s激活，然后分泌IL-5和IL-13啟動II型免疫應答[21]。例如，在腸道巴西日圓線蟲感染模型中，IL-25誘導ILC2s產(chǎn)生IL-13來抵抗寄生蟲感染，雖然在此模型中Th2細胞也可分泌IL-13，但對缺乏IL-4和IL-13的Rag2-/-小鼠回輸野生型的CD4+T細胞后，并不能清除寄生蟲感染，這說明IL-13的主要來源是ILC2s而不是Th2細胞[22]。

另外，ILC2s在白色脂肪棕色化中起調(diào)節(jié)作用。Lee等[1]利用熱中性小鼠模型研究ILC2s在脂肪代謝中的作用，發(fā)現(xiàn)激活的ILC2s能夠促進WAT向米色脂肪組織的轉(zhuǎn)化。這一研究成果對于我們了解炎癥與肥胖之間的關(guān)系，利用促進白色脂肪棕色化治療肥胖和糖尿病可能有重要意義。

4 ILC2s與白色脂肪組織棕色化

4.1 白色脂肪組織棕色化過程中ILC2s與IL-33的關(guān)系 為了確定ILC2s是否是IL-33誘導脂肪細胞前體增殖和定向所必需的，Price等[7]對敲除ILC2s的Rag2-/-小鼠和對照組小鼠分別注射IL-33，結(jié)果顯示，只有在含有ILC2s小鼠中IL-33促進了脂肪細胞前體的增殖，在ILC2s缺陷小鼠并沒有出現(xiàn)與此相同的現(xiàn)象，這表明，在皮下米色脂肪組織中，ILC2s在IL-33介導脂肪細胞前體增殖中是必需的；經(jīng)注射IL-33處理后，通過流式細胞儀檢測米色脂肪細胞標志物TMEM26和CD137[23]，結(jié)果顯示，只有在含有ILC2s小鼠中才被發(fā)現(xiàn)，而在ILC2s缺陷小鼠中并沒有發(fā)現(xiàn)，結(jié)果表明，ILC2s在IL-33誘導的皮下白色脂肪棕色化過程中是必需的。所以，只有當ILC2s存在時，IL-33才能在白色脂肪棕色化過程中發(fā)揮重要作用。

4.2 ILC2s和IL-33促進米色脂肪組織的生成 單核細胞、粒細胞和淋巴細胞等免疫細胞都有調(diào)節(jié)代謝平衡與失調(diào)引發(fā)的肥胖的作用[24]。IL-33可以通過結(jié)合其受體ST2誘導Th2型細胞因子的產(chǎn)生。研究表明，與對照組相比，IL-33缺陷動物的體重較重，并且WAT呈現(xiàn)增長趨勢，與此同時，ILC2s和米色脂肪細胞數(shù)量在IL-33缺陷動物中也顯著降低[25]。由于IL-33能刺激ILC2s的產(chǎn)生，Lee等[1]在熱中性小鼠腹腔內(nèi)連續(xù)8 d注射IL-33來激活組織中的ILC2s，以便確定ILC2s在米色脂肪生成過程中的作用，結(jié)果顯示，注射IL-33導致熱中性C57BL/6J小鼠的皮下WAT中解偶聯(lián)蛋白1的大幅度增長，這表明，注射IL-33能夠促進米色脂肪組織的生成。為判斷IL-33誘導的皮下白色脂肪棕色化是否有助于全身的能量消耗，該小組測量對照組小鼠和注射IL-33小鼠在不同環(huán)境溫度下的能量消耗，結(jié)果顯示，在30 ℃時，2組小鼠消耗的能量大致相同，但在較冷的溫度時，注射IL-33的小鼠消耗的能量較對照組小鼠多13%～17%，這說明IL-33可能活化了新的米色脂肪組織，這與先前報道的在寒冷刺激時小鼠和人體內(nèi)的米色脂肪組織能夠產(chǎn)熱的結(jié)果一致[26]。

另外，該實驗小組使用Red5雜合子小鼠研究IL-33促進皮下白色脂肪棕色化的機制，結(jié)果表明，Red5雜合子小鼠能夠從內(nèi)源性IL-5的翻譯起始位點起表達串聯(lián)二聚體紅色熒光蛋白[27]，通過串聯(lián)二聚體紅色熒光蛋白來監(jiān)測ILC2s，從而確定ILC2s在白色脂肪棕色化過程中所扮演的角色，實驗結(jié)果顯示，在注射IL-33的Red5雜合子小鼠中，IL-5的主要來源是ILC2s而不是嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞或肥大細胞；此外，注射IL-33的Red5雜合子小鼠皮下WAT中ILC2s的活性和數(shù)量都明顯增加，同時伴隨著嗜酸性粒細胞和血小板源性生長因子受體陽性脂肪細胞前體的增加。由于血小板源性生長因子受體陽性脂肪細胞前體是具有能夠分化成WAT和米色脂肪組織潛能的雙向細胞[28]，通過觀察米色脂肪細胞標志物TMEM26和CD137，發(fā)現(xiàn)注射IL-33的小鼠血小板源性生長因子受體陽性脂肪細胞前體表面的TMEM26和CD137表達量明顯增加，由此可知，IL-33促進皮下白色脂肪棕色化的機制可能是通過改變皮下WAT細胞前體的增殖和分化的潛能來提高米色脂肪組織的生成。因為ILC2s在IL-33對脂肪細胞前體的增殖和定向中是必需的，所以ILC2s也參與了米色脂肪組織的生成。

4.3 ILC2s調(diào)節(jié)米色脂肪組織的途徑 ILC2s已經(jīng)被證實能夠通過促進由嗜酸性粒細胞、IL-4受體(IL-4R)和選擇性激活的巨噬細胞組成的通路，以此引起米色脂肪組織的產(chǎn)生[26, 29-30]。Brestoff等[25]為了驗證IL-33刺激ILC2s促進米色脂肪組織產(chǎn)生是否能夠在嗜酸性粒細胞、IL-4R或適應性免疫系統(tǒng)缺失的情況下獨立發(fā)生，進行了一系列的實驗，結(jié)果顯示，注射IL-33后的嗜酸性粒細胞缺陷型小鼠(DblGata1小鼠)、Il4r-/-小鼠和Rag2-/-小鼠會引起白色脂肪棕色化，并使IL-33誘導產(chǎn)生的ILC2s在DblGata1小鼠、Il4r-/-小鼠和Rag2-/-小鼠的WAT中積累，以此來招募米色脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1。因此，雖然嗜酸性粒細胞、選擇性激活的巨噬細胞和適應性免疫細胞可以在某些生理條件下有助于產(chǎn)生米色脂肪組織，但研究數(shù)據(jù)表明，IL-33刺激ILC2s促進米色脂肪組織產(chǎn)生的現(xiàn)象可獨立于由嗜酸性粒細胞、IL-4R和選擇性激活的巨噬細胞組成的通路和適應性免疫系統(tǒng)促進米色脂肪組織的產(chǎn)生。

Brestoff等[25]還發(fā)現(xiàn)ILC2s可表達甲硫氨酸腦啡肽(methionine enkephalin，MetEnk),直接調(diào)節(jié)白色脂肪棕色化。他們采用全基因組轉(zhuǎn)錄譜對ILC2s與ILC3s中與肥胖相關(guān)基因的表達進行比較分析[31]，確定了一個基因——激素原轉(zhuǎn)化酶1(prohormone convertase 1,PC1)，PC1是參與處理一些激素原轉(zhuǎn)化為活性形式的內(nèi)肽酶，也是在小鼠和人體內(nèi)與增加肥胖和降低能量消耗功能喪失有關(guān)的內(nèi)肽酶[32]。相比于ILC3s，在ILC2s中PC1的表達量較大。實驗結(jié)果顯示，在ILC2s和ILC3s中腦啡肽原A的表達差異最明顯，腦啡肽原A可編碼內(nèi)源性阿片樣肽如MetEnk，并且在IL-33刺激下，ILC2s可生產(chǎn)更多的MetEnk，MetEnk可以促進野生小鼠體內(nèi)米色脂肪細胞解偶聯(lián)蛋白1的產(chǎn)生，并促進WAT中解偶聯(lián)蛋白1表達量和耗氧量的增加。同時，經(jīng)MetEnk處理后的小鼠，其體內(nèi)WAT的數(shù)量明顯降低。

5 展望

在哺乳動物體內(nèi)，脂肪組織主要以WAT和BAT 2種存在形式，WAT的作用是用來存儲體內(nèi)多余的能量，BAT使機體產(chǎn)生的化學能以熱量的形式散發(fā)出去[33]。WAT過多是引起肥胖的主要原因，而BAT具有抵抗肥胖的作用[34]。米色脂肪組織既可以儲存能量又可以消耗能量產(chǎn)生熱量。因此，研究白色脂肪棕色化已成為預防和治療肥胖的新方向。

ILC2s的發(fā)現(xiàn)讓我們對白色脂肪棕色化的機制有了更為深刻的理解，為預防和治療肥胖開拓了一條新的途徑。但這只是冰山一角，還有很多問題需要我們?nèi)ヌ接?。例如，什么因素可以促使IL-33在脂肪組織中釋放？是否有一種由寒冷誘發(fā)的途經(jīng)參與IL-33的合成或分泌？在肥胖過程中這一途經(jīng)是怎么下調(diào)的？在這過程中交感神經(jīng)的激活是否起作用？腦啡肽是一種歷史悠久的有鎮(zhèn)痛作用的阿片受體激動劑，然而卻可以在脂肪細胞中發(fā)揮作用，其機制是什么？這些問題都值得我們進行深入研究。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Role of type II innate lymphoid cells in browning of white adipose tissue

SUN Jun, LIU Chao-bo, PAN Xiu-he, JIANG Wen-wen, LI Ming-cai, LI Yan

(DepartmentofImmunology,NingboUniversitySchoolofMedicine,Ningbo315211,China.E-mail:yanli319@yahoo.com)

Type II innate lymphoid cells (ILC2s) are widely distributed in the blood, intestines, trachea, lung, spleen, liver, animal fat and skin, and involved in the innate immune responses. ILC2s have attracted much attention for its important roles in the conversion of white adipose to beige adipose. Studies have shown that ILC2s are essential for the proliferation and differentiation of adipocyte precursor cells, and they also play a vital role in anti-parasitic infection and allergic inflammation. This review discusses the discovery, differentiation, development, distribution and function of ILC2s, and their relationships with the browning of white adipose tissue for providing valuable references on understanding the pathogenesis, prevention and treatment of obesity and fat metabolism disorders.

II型固有淋巴細胞； 白色脂肪組織； 棕色脂肪組織； 米色脂肪組織； 白色脂肪組織棕色化； 白細胞介素33

Type II innate lymphoid cells; White adipose tissue; Brown adipose tissue; Beige adipose tissue; White adipose tissue browning; Interleukin-33

1000- 4718(2017)02- 0365- 05

2016- 07- 14

2016- 10- 17

浙江省公益技術(shù)應用研究項目(No. 2016C37139)；浙江省自然科學基金資助項目(No. LY17H010001)；寧波市科技惠民項目(No. 2015C50018)；寧波市自然科學基金資助項目(No. 2016A610088)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.02.029

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△通訊作者 Tel： 0574-87609893; E-mail: yanli319@yahoo.com