IL-17在糖尿病腎病中扮演的角色

譚玲玲 樊均明

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

IL-17在糖尿病腎病中扮演的角色

譚玲玲 樊均明1

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

白細(xì)胞介素-17;糖尿病腎病

糖尿病病人長(zhǎng)期代謝紊亂可引起微血管并發(fā)癥，從而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)在心、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)組織，其中以糖尿病腎病尤為重要，糖尿病腎病已成為腎衰竭的主要原因之一〔1，2〕。近年來(lái)，白細(xì)胞介素(IL)-17與糖尿病腎病之間的聯(lián)系成為很多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

IL家族〔3〕主要包括6個(gè)成員：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。其中IL-17A是IL家族的原型，是由激活的CD4+和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的，在1993年首次被發(fā)現(xiàn)并克隆出來(lái)〔4〕。其中IL-17F與IL-17A基因具有多出于其他亞型50%的同源性，他們位于六號(hào)染色體上的相鄰位置，可能源自同一個(gè)基因復(fù)制程序。研究表明，IL-17A可以促進(jìn)許多疾病的發(fā)生、發(fā)展，比如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥，甚至是多種消化系統(tǒng)、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病〔5〕。前人已經(jīng)就IL-17與糖尿病腎病關(guān)系做了大量研究報(bào)道，一直以來(lái)，結(jié)果卻眾說(shuō)紛紜：，Li等發(fā)現(xiàn)IL-17A能減少小鼠腎臟的缺血再灌注損傷及纖維化〔6〕，IL-17可以抑制1型糖尿病的進(jìn)展，進(jìn)而減少糖尿病腎病的發(fā)生〔7〕；與此相反，Paust等〔8〕在其腎炎小鼠模型中觀察到IL-17A會(huì)加快、加重腎小球腎炎模型小鼠的腎組織損傷。IL-17可以通過(guò)增加腎小管上皮細(xì)胞中的IL-6、IL-8、細(xì)胞趨化因子(MCP)-1基因的表達(dá)，增加腎臟中促炎因子的數(shù)量，從而進(jìn)一步損傷腎臟。

1 IL-17對(duì)糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用

黏膜表面的IL-17在移植物抗宿主病(GVHD)中“被隱藏”的保護(hù)作用已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，在Krebs等的去氧皮質(zhì)酮和血管緊張素II所造就的腎損傷模型中，IL-17基因敲除的小鼠腎損傷更加嚴(yán)重〔9〕。Mohamed等〔10〕觀察到，糖尿病小鼠的血清尿素氮、尿糖、尿蛋白排泄率、腎臟重量占體重量的百分比明顯增加，而這一趨勢(shì)在IL-17A基因敲除小鼠中更加明顯，提示內(nèi)源性的IL-17A對(duì)腎臟功能有一個(gè)明顯的保護(hù)作用，而在其接下來(lái)的試驗(yàn)中又觀察到無(wú)論是鏈霉素-糖尿病小鼠、Ins2Akita基因變異所造就的1型糖尿病模型還是db/db 2型糖尿病模型，外源性的低劑量(10 ng/只)的IL-17A可以明顯改善小鼠的尿蛋白排泄率、腎小管上皮細(xì)胞損傷、腎間質(zhì)纖維化、腎小管管型形成。并提出了可能的調(diào)節(jié)機(jī)制〔11〕：通過(guò)乳清酸蛋白小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化、調(diào)節(jié)足細(xì)胞以及上皮細(xì)胞的再生、調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞以抑制炎癥反應(yīng)、通過(guò)激活腎臟內(nèi)外的多種細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸激酶(AMPK)途徑來(lái)抑制代謝綜合征等。低劑量的IL-17可以上調(diào)AMWAP，而AMWAP的過(guò)度表達(dá)又增加M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)記分子的水平，比如IL-10，精氨酸酶-1，同時(shí)又可以抑制M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)記分子的水平，如IL-6、IL-1β〔12〕。眾所周知，M1型和M2型巨噬細(xì)胞是巨噬細(xì)胞兩個(gè)極端的功能狀態(tài)，MI型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)引起炎癥反應(yīng)來(lái)抵御外來(lái)病原微生物的損害，但同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體的正常組織，而M2型巨噬細(xì)胞則主要在炎癥后期發(fā)揮抗炎反應(yīng)，促進(jìn)炎癥損傷修復(fù)以及逆轉(zhuǎn)纖維變性〔13〕。因此低劑量的IL-17增加巨噬細(xì)胞M2型，明顯增強(qiáng)了其抗炎、逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化的作用。高脂血癥是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。高脂血癥的早期階段，AMPK信號(hào)通路的活性明顯降低，以腎小球MCP-1水平升高為主要標(biāo)志，相關(guān)促炎因子(TNF-α，IL-1，IL-6，NOX2)以及促纖維化因子水平上調(diào)，細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積、腎小球基底膜增厚、腎小管及腎間質(zhì)纖維化〔14〕。而低劑量的IL-17雖對(duì)乳酸脫氫酶(HDL)的水平無(wú)明顯的影響，但卻可以明顯的降低糖尿病小鼠的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)，從而降低糖尿病腎病患者腎臟纖維化程度。AMPK由α、β、γ 3個(gè)亞基所組成，且具有細(xì)胞和組織特異性，可以增加葡萄糖的攝取及脂肪酸的氧化，減少脂肪酸及膽固醇的合成，因此被稱為體內(nèi)的“細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器”，其活性受血糖調(diào)節(jié)。糖尿病腎病人體內(nèi)的AMPK途徑的活性明顯降低，同時(shí)通過(guò)增強(qiáng)還原型輔酶Ⅱ(NADP)氧化酶(NOX)-4信號(hào)來(lái)提高氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致其相關(guān)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β的水平明顯增高〔15〕，然后通過(guò)一系列復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使腎臟Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達(dá)水平增高，腎臟纖維化加重。低劑量的IL-17可以激活A(yù)MPK途徑，明顯提高AMPK的磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化的發(fā)生過(guò)程。Kuriya等〔16〕的研究也表明IL-17在1型糖尿病中發(fā)揮免疫保護(hù)作用，減輕腎臟損傷。因此，IL-17在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起明顯的腎臟保護(hù)作用。

2 IL-17可加重糖尿病腎病的腎臟損傷

IL-17很大程度上是通過(guò)募集中性粒細(xì)胞及誘導(dǎo)抗菌肽來(lái)發(fā)揮對(duì)許多致病因子的潛在保護(hù)作用的，而中性粒細(xì)胞的活性也是由IL-17來(lái)控制的〔17〕。IL-17的促炎作用在之前就已經(jīng)研究得很清楚了，在Gaffen等〔18〕的關(guān)于類風(fēng)濕性疾病的研究中就能很好地證明這一點(diǎn)。研究已經(jīng)證實(shí)微炎癥狀態(tài)是糖尿病微血管并發(fā)癥中的一個(gè)病理機(jī)制〔19〕。那么是否可以認(rèn)為IL-17可以通過(guò)其促炎作用來(lái)加重糖尿病腎病的腎臟損傷呢？

IL-17是炎癥反應(yīng)過(guò)程中重要的微調(diào)因子。Miljkovic等〔20〕發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠血的IL-17可能通過(guò)誘導(dǎo)了iNOS mRNA的表達(dá)，增加模型鼠中一氧化氮(NO)的釋放量，相關(guān)促炎癥因子(INF-γ、TNF-α、IL-1β等)的依賴于NO的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷。Kim等〔21〕觀察到，使用嗎替麥考酚酯(MMF)抑制糖尿病小鼠IL-17A+CD4+T細(xì)胞分泌IL-17A的功能后，小鼠蛋白尿及腎臟纖維化情況明顯改善，且不依靠控制血糖來(lái)實(shí)現(xiàn)的。IL-17通過(guò)與IL-17R相結(jié)合，刺激一系列炎癥因子的表達(dá)，如IL-6、N2O、前列腺素E2(PGE2)、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)，發(fā)生“瀑布樣”炎癥進(jìn)展，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Iyoda等〔22〕認(rèn)為IL-17可以聯(lián)同TNF-α和 IL-1β通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和p38途徑(而非JNK途徑)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。報(bào)道稱在使用某些SiRNA分子來(lái)抑制IL-17受體(IL-17RA及IL-17RC)后，炎癥因子產(chǎn)生明顯減少?；谔悄虿∧I病的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，似乎有理由認(rèn)為，IL-17可以通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)來(lái)加重腎臟的損傷。

糖尿病發(fā)生時(shí)，三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生代謝異常，IL-17水平增加，使腎組織中MCP-1及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-2的表達(dá)，MCP-1是單核細(xì)胞聚集活化的主要因素，大量單核細(xì)胞募集于腎臟，細(xì)胞外基質(zhì)大量累積于系膜區(qū)、小管間質(zhì)，IV型膠原、纖連蛋白大量表達(dá)，腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化加重〔23〕，而阻斷了MCP-1表達(dá)后，糖尿病腎病的腎臟損傷明顯減弱。因此IL-17可以通過(guò)增加MCP-1、MIP-2的表達(dá)量來(lái)加重腎臟纖維化。

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〔2017-02-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

A589.1

A

1005-9202(2017)19-4951-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.115

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81641025)；四川省教育廳科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(自然科學(xué))(17TD0041)；瀘州市青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(2016LZXNYD-T05)

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心

樊均明(1952-),男，教授，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎臟病研究。

譚玲玲(1993-)，女，碩士在讀，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎臟病研究。