ACE-AngⅡ-AT1R/ACE2-Ang(1～7)-MasR軸與雌激素的關(guān)系

謝 晉 薛 軍 趙自剛

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

ACE-AngⅡ-AT1R/ACE2-Ang(1～7)-MasR軸與雌激素的關(guān)系

謝 晉 薛 軍 趙自剛

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

腎素血管緊張素系統(tǒng)；雌激素

腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是人體重要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，存在于血管、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與靶器官功能的調(diào)節(jié)。生理?xiàng)l件下，它對(duì)心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育與功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液平衡、血壓穩(wěn)態(tài)等方面均有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來認(rèn)為，RAS擁有兩條關(guān)鍵軸，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)-血管緊張素(Ang)Ⅱ-Ang 1型受體(AT1R)與ACE2-Ang(1～7)-Mas受體(MasR)；兩條軸的功能相反，二者平衡成為RAS發(fā)揮作用的重要基礎(chǔ)。雌激素是一種G18類固醇激素，對(duì)女性生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均具有一定的調(diào)節(jié)作用；同樣，也通過調(diào)節(jié)RAS兩條軸的表達(dá)參與了多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。為此，本文重點(diǎn)綜述RAS兩條軸與雌激素的關(guān)系，以期針對(duì)RAS，拓展雌激素臨床應(yīng)用的新領(lǐng)域。

1 心血管系統(tǒng)疾病中RAS與雌激素的關(guān)系

RAS與心血管疾病的關(guān)系密切，2000年ACE2被Donoghue等〔1〕從人類心力衰竭cDNA文庫(kù)中克隆出來。這個(gè)發(fā)現(xiàn)，提供了新的RAS代謝通路，使人們認(rèn)識(shí)到RAS組成比想象的更加復(fù)雜。2003年，Yagil等〔2〕提出了RAS調(diào)節(jié)血壓的兩臂學(xué)說，即：RAS的經(jīng)典通路ACE-AngⅡ-AT1R發(fā)揮著加壓作用，另一通路ACE2-Ang(1-7)-MasR發(fā)揮著減壓作用，兩者相互平衡，相互協(xié)調(diào)，維護(hù)血壓的穩(wěn)定。Burrell等〔3〕發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者梗死區(qū)與邊緣區(qū)的ACE2 mRNA上調(diào)；Crackower等〔4〕發(fā)現(xiàn)ACE2-/-鼠的左心室室壁變薄，舒張末直徑增大，收縮功能減退，在其基礎(chǔ)上再敲除ACE基因，受損的心功能恢復(fù)正常；Huentelman等〔5〕給ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠注射AngⅡ后，心肌纖維化與肥厚程度均輕于野生型小鼠。此外，ACE2-Ang(1-7)-MasR可以看作是對(duì)AngⅡ作用的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因素，對(duì)心肌蛋白合成與增殖起到抑制作用，減輕心肌細(xì)胞對(duì)缺血與炎癥的敏感性〔6〕。這些研究表明，RAS對(duì)于心血管功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)于心肌纖維化、肥厚、結(jié)構(gòu)損傷等過程具有一定的作用。

左室舒張功能障礙(LVDD)通過限制心排血量，加速神經(jīng)內(nèi)分泌激活導(dǎo)致心力衰竭。臨床研究表明，LVDD有年齡特異性，絕經(jīng)后雌激素缺乏的婦女發(fā)病率較高，且雌激素缺乏與高血壓和左心室肥厚密切相關(guān)〔7〕，而這兩者是LVDD的高危因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，雌性路易斯鼠去勢(shì)后，出現(xiàn)了血壓升高、心臟舒張功能異常、左心室重塑、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶(NOX4)表達(dá)增高〔8〕。雌激素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用已被很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雌激素長(zhǎng)期治療可以有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展〔9〕；這種長(zhǎng)期作用與雌激素受體(ER)α與β的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)；17β雌二醇(E2)治療去勢(shì)小鼠可以減輕動(dòng)脈粥樣硬化，但對(duì)ERα-/-小鼠的治療效果明顯減少〔10〕。這些研究表明，雌激素與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。鑒于雌激素與RAS在心血管疾病發(fā)生中的分別作用，學(xué)者們開始關(guān)注了心血管疾病發(fā)生過程中雌激素與RAS關(guān)系，以期針對(duì)它們開展心血管疾病的防治。通過免疫印跡與免疫組化方法證實(shí)在去勢(shì)大鼠動(dòng)脈中的ACE表達(dá)增高，給予ACE抑制劑依那普利后，ACE表達(dá)正常；去勢(shì)大鼠中AngⅡ與AT1R的表達(dá)增高，依那普利與氯沙坦可以分別降低其表達(dá)〔11〕。Ricchiuti等〔12〕的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素治療可提高去勢(shì)的高鹽飲食鼠AT1R表達(dá)。低劑量的雌激素與AT1R阻滯劑可以降低與更年期相關(guān)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激〔13〕。實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)組中大鼠心肌ACE2蛋白與基因表達(dá)與假手術(shù)組無(wú)明顯差別，然而雌激素干預(yù)顯著降低了心肌ACE2的表達(dá)；去勢(shì)組Ang(1～7)水平顯著高于假手術(shù)組，這種增幅不僅可以被雌激素抵消且雌激素使Ang(1～7)水平顯著低于假手術(shù)組；雌激素缺乏并不會(huì)影響未去勢(shì)鼠的MasR表達(dá)，但能顯著降低去勢(shì)鼠的MasR表達(dá)〔8〕。這些研究表明，雌激素的有益作用與RAS表達(dá)是密不可分的。但是，也有研究顯示，去勢(shì)大鼠心臟ACE活性與表達(dá)、ATR表達(dá)與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，在雌激素干預(yù)下，去勢(shì)大鼠ACE、AT1R表達(dá)均未發(fā)生顯著改變〔8〕；雌激素對(duì)醋酸去氧皮質(zhì)酮(DOCA)鹽高血壓模型大鼠的AT1R表達(dá)無(wú)任何作用〔14〕；雌激素對(duì)心肌壓力負(fù)荷模型AT1R的表達(dá)也無(wú)任何作用〔15〕。因此，雌激素對(duì)AT1R的調(diào)節(jié)可能取決于特定的動(dòng)物模型、不同的動(dòng)物品系、環(huán)境，或存在其他的調(diào)控機(jī)制，這也需要今后進(jìn)一步關(guān)注。此外，存在于腎上腺皮質(zhì)球狀帶與髓質(zhì)的RAS發(fā)揮著調(diào)節(jié)心血管功能的作用，循環(huán)與局部的AngⅡ通過AT1R建立了在腎上腺球狀帶上的醛固酮與在腎上腺髓質(zhì)上的兒茶酚胺合成與釋放的調(diào)節(jié)機(jī)制〔16〕。醛固酮過多可以導(dǎo)致血壓升高，提高外周與中樞交感神經(jīng)活性，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素〔17〕。Joffe等〔17〕的研究發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)組大鼠腎上腺皮質(zhì)醛固酮的含量無(wú)明顯變化，AT1R表達(dá)增高，去勢(shì)大鼠經(jīng)雌激素干預(yù)后，腎上腺皮質(zhì)醛固酮含量明顯下降。進(jìn)一步的研究表明，雌激素可下調(diào)腎上腺皮質(zhì)AT1R表達(dá)，使AngⅡ誘導(dǎo)醛固酮的分泌減少；上調(diào)腎上腺髓質(zhì)AT2R表達(dá)，提高腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺的合成與釋放〔18〕?？梢?，雌激素的心血管保護(hù)作用還與調(diào)節(jié)腎上腺的RAS表達(dá)有關(guān)。上述研究表明，RAS中ACE-AngⅡ-AT1R軸高表達(dá)介導(dǎo)了心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，ACE2-Ang(1～7)-MasR軸高表達(dá)則有利于心血管功能與結(jié)構(gòu)的保護(hù)；雌激素的有利作用是通過調(diào)節(jié)二者平衡實(shí)現(xiàn)的，相關(guān)機(jī)制有待深入研究。

2 腎損傷相關(guān)疾病中RAS與雌激素的關(guān)系

在ACE2被發(fā)現(xiàn)前，ACE-AngⅡ-AT1R對(duì)腎臟疾病進(jìn)展發(fā)揮著促進(jìn)鈉水潴留、氧化應(yīng)激、血管收縮、細(xì)胞增殖、炎癥和纖維化的作用〔19〕。研究顯示，與雄性相比，雌性動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)性高血壓模型中表現(xiàn)出更輕程度的腎小球與腎間質(zhì)損害〔20〕，AngⅡ作為RAS中發(fā)揮作用的活性成分，其表達(dá)與腎間質(zhì)纖維化程度成正比。一般來說，AngⅡ發(fā)揮作用是通過其受體AT1R與AT2R實(shí)現(xiàn)的，AT1R與AT2R功能相抗衡，二者比例的變化直接影響AngⅡ的作用。在慢性腎臟病(CKD)早期，腎組織AT1R表達(dá)增加、AT2R表達(dá)下調(diào)，且早于腎小球內(nèi)RAS的活化，AngⅡ通過AT1R介導(dǎo)血管收縮、系膜細(xì)胞肥大增生，故提示AT1R和AT2R表達(dá)的變化與CKD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。研究報(bào)告，雌激素可明顯上調(diào)AT2R在大鼠、小鼠腎臟中的表達(dá)，這個(gè)因素可能有助于發(fā)揮雌激素的保護(hù)作用〔21〕。

ACE2發(fā)現(xiàn)后，ACE2-Ang(1～7)-MasR可以通過引起尿鈉增多、減少氧化應(yīng)激、舒張血管、對(duì)抗增殖，通過上調(diào)一氧化氮與前列腺素濃度起到利尿作用，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用〔19〕。在Ji等〔20〕的實(shí)驗(yàn)中，高血壓去勢(shì)組大鼠腎組織ACE2活性與假手術(shù)相比下降30%，且加重了腎小球的病理?yè)p傷，與高血壓組相比腎小球硬化程度增加了1.7倍；雌激素干預(yù)后，ACE2活性得到逆轉(zhuǎn)，腎組織損傷減輕。Brosnihan等〔22〕的實(shí)驗(yàn)證實(shí)在未敲除ERα的APOE-/-小鼠中，雌激素治療可以下調(diào)腎組織ACE、ACE2、AT1R mRNA表達(dá)，上調(diào)AT2R mRNA表達(dá)；在去除ER的小鼠中，雌激素治療上調(diào)了腎組織ACE mRNA表達(dá)；說明雌激素下調(diào)ACE mRNA表達(dá)的作用與ERα有關(guān)。此外有證據(jù)表明ACE/ACE2的比例對(duì)AngⅡ的產(chǎn)生與積累起到調(diào)節(jié)作用，ACE2表達(dá)減少使AngⅡ的濃度增高〔21〕。在一項(xiàng)止血帶性休克的研究中顯示，伴隨著肢體缺血再灌注引起急性腎損傷的同時(shí)，小鼠腎組織ACE表達(dá)升高、ACE2表達(dá)下降，血清AngⅡ濃度增高、Ang(1～7)濃度下降，腎組織AngⅡ、Ang(1～7)濃度均增高；ACE2-/-小鼠在止血帶性休克后表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的腎損傷，ACE表達(dá)上調(diào)，存活率降低；ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠在止血帶性休克后，腎損傷程度減輕，ACE表達(dá)恢復(fù)正常，存活率提高。結(jié)果表明，恢復(fù)ACE/ACE2平衡對(duì)于減輕止血帶性休克引起的腎損傷具有重要的意義〔23〕。但雌激素是否對(duì)于恢復(fù)止血帶性休克后腎組織ACE/ACE2平衡發(fā)揮有益的作用，還有待進(jìn)一步研究。上述研究表明，RAS中ACE-AngⅡ-AT1R軸及ACE2-Ang(1～7)-MasR軸及其平衡對(duì)腎臟疾病進(jìn)展有著重要作用；雌激素對(duì)多種腎病的有利作用與下調(diào)ACE-AngⅡ-AT1R軸、上調(diào)ACE2-Ang(1～7)-MasR軸表達(dá)有關(guān)，相關(guān)機(jī)制有待深入研究。

3 肺疾病中RAS與雌激素的關(guān)系

肺動(dòng)脈高壓是一種常見的肺血管疾病，以肺小血管重建為特征，最終導(dǎo)致右心衰竭。在持續(xù)低氧引起的缺氧性肺動(dòng)脈高壓模型上，發(fā)現(xiàn)單純低氧、去勢(shì)+低氧組大鼠肺小動(dòng)脈管壁增厚與管腔變窄、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚指數(shù)增加的同時(shí)，血漿、肺組織ACE活性、肺動(dòng)脈ACE mRNA表達(dá)、血漿、肺組織AngⅡ含量及肺組織AT1R蛋白與mRNA表達(dá)均顯著增高；給予外源性E2干預(yù)后，這些指標(biāo)均顯著下降至假手術(shù)組水平；結(jié)果表明ACE-AngⅡ-AT1R軸活性增高參與了缺氧性肺動(dòng)脈高壓的形成過程，其機(jī)制可能是通過促進(jìn)肺小動(dòng)脈收縮實(shí)現(xiàn)的，雌激素可通過下調(diào)ACE-AngⅡ-AT1R軸活性發(fā)揮抗肺動(dòng)脈高壓的作用〔24〕。在慢性吸煙(6個(gè)月)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓大鼠模型上，發(fā)現(xiàn)慢性吸煙在引起大鼠右心室收縮壓(RVSP)升高的同時(shí)，增加了肺組織ACE與AngⅡ的水平，降低了ACE2表達(dá)；AT1R抑制劑氯沙坦顯著降低了RVSP及肺組織ACE與AngⅡ水平，提高了ACE2表達(dá)；研究結(jié)果表明，慢性吸煙通過影響肺組織ACE、ACE2的表達(dá)引起肺動(dòng)脈高壓，ACE、ACE2在吸煙導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的病理過程中發(fā)揮重要作用〔25〕。Li等〔26〕在左肺切除后，采用注射野百合堿的方法建立了肺動(dòng)脈高壓模型，大鼠在出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、心肌肥厚的同時(shí)，肺組織ACE、AngⅡ水平增高，ACE2、Ang(1～7)水平下降；ACE2激活劑resorcinolnaphthalein干預(yù)顯著降低了肺組織ACE、AngⅡ水平，提高了ACE2、Ang(1～7)水平，降低了ACE/ACE2、AngⅡ/Ang(1～7)比值，減輕了肺動(dòng)脈高壓程度；resorcinolnaphthalein的有益作用被MasR抑制劑A-779廢除；研究結(jié)果表明，ACE、ACE2在野百合堿致肺動(dòng)脈高壓的病理過程中發(fā)揮重要作用。臨床研究也顯示，肺動(dòng)脈高壓患者表現(xiàn)出低水平的血清ACE2活性〔27〕。為此，Bradford等〔28〕提出了針對(duì)調(diào)節(jié)RAS兩條軸平衡治療肺動(dòng)脈高壓的設(shè)想；但在某些肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病過程中，雌激素與RAS的關(guān)系仍需進(jìn)一步闡明，以期為肺動(dòng)脈高壓的治療提供新的藥物靶點(diǎn)。急性肺損傷(ALI)是多種嚴(yán)重致病因素導(dǎo)致的危重病理過程，以肺微血管高通透性為主要發(fā)病機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)，肢體缺血再灌注在引起ALI的同時(shí)，也導(dǎo)致了小鼠肺組織ACE表達(dá)升高、ACE2表達(dá)下降，但肺組織AngⅡ、Ang(1～7)濃度均顯著升高，且再灌注早期以Ang(1～7)濃度增高為主，后期以AngⅡ濃度增高為主，肺組織ACE/ACE2比值與循環(huán)血中Ang Ⅱ/Ang(1～7)比值均失衡；ACE2轉(zhuǎn)基因恢復(fù)了ACE/ACE2、Ang Ⅱ/Ang(1～7)的平衡，ACE2-/-進(jìn)一步加重了ACE/ACE2、Ang Ⅱ/Ang(1～7)失衡及肺損傷的程度；結(jié)果表明，高表達(dá)的ACE/Ang Ⅱ、低表達(dá)的ACE2/Ang(1～7)是肢體缺血再灌注引起ALI的重要機(jī)制，恢復(fù)ACE/ACE2平衡有利于減輕肢體缺血再灌注引起的ALI〔29〕。在LPS引起ALI的動(dòng)物模型上，研究者發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑卡托普利治療能抑制LPS增加肺組織ACE/ACE2、Ang Ⅱ/Ang(1～7)比值的作用；該作用進(jìn)一步在應(yīng)用大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVECs)的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，且與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2、 c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化有關(guān)〔30〕；進(jìn)一步的研究顯示，慢病毒轉(zhuǎn)染ACE2可恢復(fù)LPS刺激后PMVECs ACE/ACE2、提高Ang(1～7)水平、抑制p38 MAPK、JNK、NF-κB的磷酸化及凋亡與促炎介質(zhì)的釋放，該作用被ACE2基因沉默、MasR阻斷劑A779所逆轉(zhuǎn)，且JNK抑制劑阻斷了ACE2基因沉默、A779的作用〔31〕。這些研究結(jié)果提示，調(diào)節(jié)RAS平衡減輕LPS誘導(dǎo)的ALI是通過MAPKs/NF-κB通路實(shí)現(xiàn)的。近年來的研究也顯示，雌激素通過抑制PI3K/Akt/SGK1通路減輕LPS引起的ALI〔32〕，但雌激素干預(yù)ALI的機(jī)制是否與調(diào)節(jié)RAS平衡有關(guān)？還值得進(jìn)一步研究。上述研究表明，ACE-AngⅡ-AT1R、ACE2-Ang(1～7)-MasR軸失衡參與了多種原因?qū)е路尾〉陌l(fā)生與發(fā)展；雌激素對(duì)某些肺損傷具有較好的作用，但對(duì)于雌激素與RAS關(guān)系在肺病發(fā)生機(jī)制中的作用研究較少，仍需要進(jìn)一步觀察。

綜上所述，RAS兩條關(guān)鍵軸ACE-AngⅡ-AT1R與ACE2-Ang(1～7)-MasR的平衡是發(fā)揮其生理功能、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與自穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)；RAS廣泛參與機(jī)體多種生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)，RAS失衡是多種心血管疾病、腎病、肺病發(fā)生、發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)；以RAS為調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的多種治療措施或藥物已廣泛應(yīng)用于這些疾病的治療，取得了良好的效果；雌激素部分通過調(diào)節(jié)循環(huán)或局部組織RAS的表達(dá)，對(duì)相關(guān)疾病的治療具有良好的作用。但雌激素對(duì)不同疾病發(fā)生發(fā)展中RAS表達(dá)的調(diào)控機(jī)制還不十分清楚，今后，應(yīng)加強(qiáng)雌激素調(diào)節(jié)RAS機(jī)制的研究，以期針對(duì)RAS，拓展雌激素臨床應(yīng)用；同時(shí)，充實(shí)雌激素的藥理學(xué)作用機(jī)制，為多種疾病的治療提供新的藥物靶點(diǎn)。

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〔2016-12-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

R331.4

A

1005-9202(2017)19-4930-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.107

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81670446)

趙自剛(1974-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎(chǔ)與臨床研究。

謝 晉(1992-)，男，碩士，主要從事創(chuàng)傷休克的基礎(chǔ)與臨床研究。