高密度脂蛋白-內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的作用及其影響因素的研究進(jìn)展*

張?chǎng)卫?王 敏, 羅光華， 張曉膺△

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 1心胸外科， 2綜合實(shí)驗(yàn)室， 江蘇 常州 213000)

高密度脂蛋白-內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的作用及其影響因素的研究進(jìn)展*

張?chǎng)卫?， 王 敏1, 羅光華2， 張曉膺1△

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院1心胸外科，2綜合實(shí)驗(yàn)室， 江蘇 常州 213000)

高密度脂蛋白； 載脂蛋白； 1-磷酸鞘氨醇； 內(nèi)皮型一氧化氮合酶； 對(duì)氧磷酶1

大量的流行病學(xué)研究表明，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平與心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但是HDL在機(jī)體內(nèi)行使保護(hù)功能的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚[1]。除了HDL介導(dǎo)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)外，HDL還具有其它多重功能，如抗炎、促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide，NO)合成和促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)的作用，近來(lái)越來(lái)越多的研究聚焦于HDL介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路，包括內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板及其它細(xì)胞類(lèi)型[2-4]。在心血管系統(tǒng)中，內(nèi)源性NO影響血管舒張和細(xì)胞呼吸，抑制血小板活化以及抑制低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的氧化等[2, 4-6]。NO部分由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)產(chǎn)生，體內(nèi)外的多種因素可以影響eNOS的活化。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，eNOS介導(dǎo)產(chǎn)生的NO是血管穩(wěn)態(tài)的重要決定因素，減少NO的生物利用度在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色[7]。由此可見(jiàn)HDL-eNOS信號(hào)通路在心血管疾病中發(fā)揮著廣泛的作用，因此，以HDL-eNOS為基礎(chǔ)的心血管疾病診療策略有著重要的意義。

1 HDL組分對(duì)eNOS活化的影響

1.11-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphase，S1P) 循環(huán)中的S1P主要存在于HDL、LDL和白蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)分子中。HDL結(jié)合了血漿中 50%～70%的S1P。HDL-S1P可以通過(guò)1-磷酸鞘氨醇受體3(sphingosine 1-phosphate receptor 3，S1PR3)激活A(yù)kt，進(jìn)而活化eNOS產(chǎn)生NO以舒張動(dòng)脈血管[2]。研究表明，HDL-S1P還能增加eNOS的水平，同時(shí)也可以減少1-磷酸鞘氨醇受體1(sphingosine 1-phosphate receptor 1，S1PR1)的降解及內(nèi)化，促進(jìn)S1PR1的循環(huán)再利用，使膜表面的S1PR1受體水平增加，表明HDL-S1P可通過(guò)S1PR1途徑引起eNOS的持續(xù)活化，以長(zhǎng)時(shí)間維持內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用[8]。而Cui等[9]發(fā)現(xiàn)， 1-磷酸鞘氨醇受體2(sphingosine 1-phosphate receptor 2，S1PR2)可通過(guò)抑制eNOS的表達(dá)來(lái)保護(hù)內(nèi)皮屏障，從而發(fā)揮抗過(guò)敏性休克的作用，并推測(cè)S1PR1可能不是通過(guò)eNOS-NO途徑來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。Tatematsu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮脂肪酶在HDL-S1P介導(dǎo)的信號(hào)通路中發(fā)揮重要的作用，在應(yīng)用RNA干擾技術(shù)使內(nèi)皮脂肪酶喪失功能后，HDL介導(dǎo)的蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和eNOS的磷酸化顯著降低，進(jìn)一步應(yīng)用S1PR1拮抗劑W146可抑制HDL介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和Akt/eNOS的磷酸化，而應(yīng)用S1PR3抑制劑CAY10444則無(wú)上述抑制作用，表明內(nèi)皮脂肪酶的調(diào)控作用是通過(guò)S1PR1介導(dǎo)的。多個(gè)不同的研究顯示，S1P通過(guò)S1PR1或S1PR3參與了eNOS的信號(hào)通路，但兩者對(duì)于eNOS的活化是必需的還是各自獨(dú)立介導(dǎo)的尚未明確。T?lle等[11]研究發(fā)現(xiàn)，抑制或敲除SIPR其中一種亞型都不會(huì)使NO的生成完全消失，表明在同一條件下S1PR1與S1PR3都參與了eNOS的活化，但激活eNOS信號(hào)通路主要是由何種受體亞型介導(dǎo)以及兩種受體亞型間是否存在相互作用還有待進(jìn)一步研究。載脂蛋白M(apolipoprotein M，ApoM)是新近發(fā)現(xiàn)的存在于HDL中的一種載脂蛋白，研究表明，ApoM是S1P的生理性載體且能上調(diào)血漿中S1P的濃度[12]，Christensen 等[13]的研究表明，ApoM敲除小鼠可增加肺血管的通透性，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明ApoM通過(guò)S1PR1受體途徑參與血管內(nèi)皮的保護(hù)效應(yīng)，因此ApoM可能也參與了對(duì)eNOS的活化作用，但此還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ) ApoA-Ⅰ是HDL中的主要載脂蛋白。ApoA-Ⅰ參與HDL的多種生理功能，如HDL的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。B族I型清道夫受體(scavenger receptor class B type I，SR-BI)是一個(gè)多配體的受體，它可以與HDL緊密結(jié)合并調(diào)節(jié)HDL與細(xì)胞間的脂類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。在HDL介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的活化通路中，ApoA-Ⅰ通過(guò)結(jié)合SR-BI 磷酸化PI3K/Akt進(jìn)而激活eNOS，HDL介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)通路也可以引起細(xì)胞遷移和增殖、血管舒張，并抑制炎性因子血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)[14]。此外，已經(jīng)證實(shí)HDL是巨噬細(xì)胞趨化因子，這涉及到HDL依賴(lài)的SR-BI、含PDZ區(qū)域蛋白1(PDZ domain containing 1，PDZK1)及S1PR1途徑激活A(yù)kt。當(dāng)抑制SR-BI、PDZK1或Akt的表達(dá)和拮抗S1PR1后，巨噬細(xì)胞向HDL的趨化作用顯著減弱[3]。同樣，HDL通過(guò)結(jié)合SR-BI 激活血小板和造血干細(xì)胞中PI3K/Akt的磷酸化，使血小板活化及造血干細(xì)胞增殖減緩[4, 15]。

人工合成的ApoA-Ⅰ模擬肽4F(4F)可以模擬ApoA-Ⅰ的許多功能，作為膽固醇流出的介質(zhì)并以此對(duì)抗LDL膽固醇的促炎效應(yīng)。Moreira等[16]研究表明，4F改善了敗血癥模型小鼠的心臟、肝臟和腎臟的功能，同樣也會(huì)升高血清中HDL的水平，此外，它也可以通過(guò)誘導(dǎo)eNOS的表達(dá)增加，發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮功能的效應(yīng)。研究表明，另一種ApoA-Ⅰ的模擬肽reverse D-4F(Rev-D4F)可通過(guò)PI3K/Akt/eNOS 途徑改善小鼠骨髓源性?xún)?nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPC)的功能[17]。并且Nana等[18]研究表明，Rev-D4F會(huì)顯著抑制高脂飲食誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠的EPC和淋巴細(xì)胞的減少，顯著增加內(nèi)皮祖細(xì)胞并修復(fù)因高質(zhì)飲食導(dǎo)致的動(dòng)脈內(nèi)皮的損害，Rev-D4F對(duì)小鼠血漿總膽固醇的含量無(wú)明顯影響，但Rev-D4F能通過(guò)PI3K/Akt/eNOS途徑有效抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導(dǎo)的EPC增殖、遷移及血管生成等功能障礙。Uehara等[19]發(fā)現(xiàn)了一種新的ApoA-Ⅰ模擬肽——福岡大學(xué)載脂蛋白A-I模擬肽(Fukuoka university apolipoprotein A-I mime-tic peptide，F(xiàn)AMP)，可以提高ApoE敲除小鼠中HDL的功能和抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。Suematsu 等[20]在心肌缺血再灌注損傷小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FAMP可以增強(qiáng)HDL的功能，減少心肌缺血再灌注后的線(xiàn)粒體損傷，在eNOS敲除的小鼠中，F(xiàn)AMP的上述效應(yīng)會(huì)消失，表明NO途徑在FAMP發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的過(guò)程中扮演著重要的角色。因此，搭載FAMP的HDL可以通過(guò)eNOS介導(dǎo)NO的生成，避免線(xiàn)粒體損傷來(lái)發(fā)揮抗凋亡作用，進(jìn)而減少梗死面積并最終提高心臟功能。綜上所述，ApoA-Ⅰ模擬肽可以增強(qiáng)HDL的功能，進(jìn)而影響HDL對(duì)eNOS的活化作用，但其引起HDL功能增強(qiáng)具體的分子機(jī)制尚未明確，還有待進(jìn)一步研究。

1.3對(duì)氧磷酶1(paraoxonase 1，PON1) PON1是心血管系統(tǒng)中的一種酯酶，主要存在于HDL中，少量存在于VLDL中。PON1可以增加膽固醇從巨噬細(xì)胞的流出，也可通過(guò)硫內(nèi)酯解酶活性水解同型半胱氨酸，并阻止N-同型半胱氨酸的積聚，以此發(fā)揮保護(hù)作用[21-22]。PON1的硫內(nèi)酯解酶是HDL發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)的主要成分，HDL中PON1亞單位的缺失會(huì)導(dǎo)致其功能障礙[23]。Givvimani等[24]的研究證實(shí)，PON1敲除的小鼠更易患動(dòng)脈粥樣硬化，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比PON1基因敲除的小鼠平均動(dòng)脈壓和血漿同型半胱氨酸水平升高，并伴隨著左心室功能的下降。此外，Akt及eNOS的表達(dá)量與對(duì)照組相比也明顯下降，說(shuō)明Akt及eNOS的表達(dá)下降是引起PON1敲除小鼠平均動(dòng)脈壓升高的主要原因。Liu 等[25]研究表明，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)及下調(diào)二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶2(dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2，DDAH2)，在血管功能障礙中發(fā)揮著重要的作用，ADMA抑制eNOS合成，DDAH2則會(huì)促進(jìn)eNOS誘導(dǎo)的NO的產(chǎn)生及血管舒張作用。Givvimani等[24]研究亦表明，PON1敲除的動(dòng)脈粥硬化的小鼠與其它對(duì)照組相比較，ADMA的水平明顯升高而DDAH2的水平降低，說(shuō)明PON1的缺失導(dǎo)致了HDL的功能障礙并引起了HHcy，HHcy進(jìn)一步引起了ADMA與DDAH2的失衡，導(dǎo)致eNOS的合成減少，eNOS的合成減少引起了NO的生成減少，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化中血管內(nèi)皮的損害。

1.4雌激素 雌激素可通過(guò)直接或間接的方式影響血管健康。除了直接有益于心血管健康外，存在于HDL脂質(zhì)核心中酯化的雌激素也可以顯著提高HDL的性能來(lái)間接促進(jìn)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。雌激素可以通過(guò)與膜受體的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞功能以及細(xì)胞信號(hào)，主要由雌二醇與膜雌激素受體α/β(estrogen receptor α/estrogen receptor β, ERα/ERβ)結(jié)合，激活PI3K/Akt途徑，從而導(dǎo)致eNOS的磷酸化并增加eNOS的活性。此外，雌二醇有利于脂質(zhì)蛋白譜的改變，主要通過(guò)影響肝臟脂質(zhì)蛋白基因的表達(dá)以減少LDL和ApoB并增加HDL和總膽固醇[26]。Gong等[27]研究表明，從女性病人血中分離的HDL可以通過(guò)SR-BI依賴(lài)的方式誘導(dǎo)人毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的活化，然而從男性病人中分離的HDL只有極微的活化作用，相應(yīng)的只有從女性病人中分離的HDL能促進(jìn)血管舒張。因此，HDL可能作為雌二醇的載體通過(guò)激活eNOS和生成NO介導(dǎo)了另外一個(gè)抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)機(jī)制。

2 運(yùn)動(dòng)及飲食對(duì)HDL-eNOS通路的調(diào)節(jié)

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)研究表明不僅僅是HDL的數(shù)量，HDL的功能也對(duì)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有著重要的影響。

2.1運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)HDL-eNOS的影響 HDL通過(guò)磷酸化激活eNOS的能力在糖尿病、心力衰竭和肥胖等疾病中是受損的。Wesnigk等[28]實(shí)驗(yàn)表明，在10個(gè)月的運(yùn)動(dòng)鍛煉、飲食限制及心理支持干預(yù)后，HDL介導(dǎo)的eNOS在Ser1177位點(diǎn)的磷酸化明顯提高，而常規(guī)護(hù)理組在開(kāi)始前和研究結(jié)束后則沒(méi)有差別。此外，干預(yù)10月后，實(shí)驗(yàn)組人群中HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力也顯著提高。與此同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)對(duì)肥胖青少年的生活方式干預(yù)可能必須達(dá)到一個(gè)體重的閾值才能使HDL的功能出現(xiàn)一個(gè)明顯的改善效應(yīng)。但Matsuo等[29]研究顯示，生活方式干預(yù)同肥胖手術(shù)一樣對(duì)HDL介導(dǎo)的eNOS無(wú)影響，這可能與受試者在6～12月的干預(yù)后依舊處于肥胖狀態(tài)有關(guān)。同樣，Králová Lesná等[30]研究表明，體重的減輕與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力呈明顯正相關(guān)，若要明顯改善膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，體重必須至少減輕4%～5%。并且，Sang等[31]在代謝綜合征人群中進(jìn)行的一種低強(qiáng)度的步行/跑步訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有降低實(shí)驗(yàn)組人群的體重和體重指數(shù)，也沒(méi)有明顯增加血清HDL-C水平的情況下，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組人群中并沒(méi)有明顯差異，同時(shí)也沒(méi)有檢測(cè)到血清中ApoA-Ⅰ的水平變化，然而步行/跑步鍛煉10周后實(shí)驗(yàn)組HDL3(HDL的一種亞型)中的PON1活性得到增強(qiáng)，且其可以增加TNF-α處理的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，表明步行/跑步鍛煉可以增強(qiáng)無(wú)飲食限制的代謝綜合征受試者HDL的抗炎能力，其機(jī)制可能與增加HDL中PON1的活性，以及內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS的表達(dá)和NO的生成相關(guān)。Adams等[32]研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練亦可以促進(jìn)慢性心力衰竭患者的HDL的功能的恢復(fù)，NYHA-IIIb期的心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)鍛煉12周后，檢測(cè)到HDL對(duì)eNOS在Ser1177位點(diǎn)的磷酸化能力顯著增強(qiáng)，但血中HDL的濃度并沒(méi)有改變。蛋白組學(xué)分析顯示健康對(duì)照組中分離的HDL與NYHA-IIIb患者中分離的HDL有明顯差異，在干預(yù)前顯示兩組間有13種蛋白含量不同，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后顯示兩組間有17種蛋白含量不同。另一種潛在機(jī)制可能是通過(guò)某些中間物質(zhì)對(duì)ApoA-Ⅰ進(jìn)行了化學(xué)修飾，丙二醛(malondialdehyde，MDA)或肉豆蔻酸修飾HDL會(huì)導(dǎo)致其功能受損。Adams等[32]實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)與健康人中分離的HDL相比，NYHA-IIIb患者中分離的HDL結(jié)合了更多的MDA，且鍛煉干預(yù)會(huì)顯著減少M(fèi)DA與NYHA-IIIb患者中分離的HDL結(jié)合，MDA修飾的HDL可能觸發(fā)PKC-βII，從而減少eNOS依賴(lài)的NO的生成，但調(diào)節(jié)MDA與HDL結(jié)合的機(jī)制還需進(jìn)一步明確。此外，Aicher等[33]研究顯示節(jié)食會(huì)導(dǎo)致超重或肥胖人群HDL-C的下降，但減少的HDL-C對(duì)PON1和eNOS的活化并未發(fā)生改變，表明節(jié)食導(dǎo)致的HDL-C下降不會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步說(shuō)明了HDL的功能狀態(tài)的重要性。

2.2飲食對(duì)HDL-eNOS的影響 Vilahur等[34]研究表明，番茄紅素可以增強(qiáng)eNOS的表達(dá)和蛋白質(zhì)的激活以消除血管的過(guò)氧化損傷，與對(duì)照組相比，HDL的總數(shù)在各組間并無(wú)差異，但HDL的抗氧化潛能卻發(fā)生了明顯的變化；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)番茄紅素可以通過(guò)增加HDL中的ApoA-Ⅰ及ApoJ的含量，進(jìn)而增強(qiáng)HDL的抗氧化能力。中等超重的中年人在飲食中添加番茄紅素12周后可以增強(qiáng)PON1的活性[35]，因此番茄紅素可能通過(guò)增加HDL中的ApoA-Ⅰ并引起與之關(guān)聯(lián)的PON1的活性增強(qiáng)進(jìn)而增加HDL的抗氧化能力，但其機(jī)制還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。攝入含或不含酒精的啤酒飲料后，都可以通過(guò)受體增加Akt介導(dǎo)的eNOS活化[36-37]。Vilahur等[36]研究顯示，這種非酒精相關(guān)的心血管保護(hù)作用與檢測(cè)到的異黃腐醇(一種啤酒花來(lái)源的多酚)的增加相關(guān)，除此之外也和一個(gè)低水平的全身氧化應(yīng)激，減少冠脈氧化損害及較高的冠脈Akt/eNOS通路活性相關(guān)。攝入10 d啤酒未引起血清HDL的濃度升高，但短期攝入啤酒已明顯提高HDL的抗氧化能力。減少氧化應(yīng)激可以阻止四氫生物喋呤的氧化及隨后的eNOS的解偶聯(lián)，有利于血管舒張。相反，增加的血流量進(jìn)一步刺激了eNOS在Ser1177位點(diǎn)的磷酸化。此外，在未受刺激的頸動(dòng)脈中檢測(cè)到的較高基線(xiàn)水平的Akt和eNOS的活性都與啤酒的攝入相關(guān)。Justo等[38]研究表明，用米糠喂養(yǎng)肥胖小鼠20周后可以通過(guò)上調(diào)eNOS的表達(dá)增加血管NO的生成；此外，還發(fā)現(xiàn)小鼠血清中膽固醇水平下降以及HDL-C水平升高，但小鼠的肥胖并沒(méi)有改變。Xiang等[39]研究表明，過(guò)表達(dá)維生素D受體的內(nèi)皮祖細(xì)胞可以減少ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。ApoE-/-小鼠中移植過(guò)表達(dá)維生素D受體的內(nèi)皮祖細(xì)胞可以明顯減少血清LDL濃度且能明顯增加血清中HDL-C濃度，并表明血清及血管壁中的eNOS和NO的生成與維生素D受體的水平呈正相關(guān)。上述研究表明eNOS的磷酸化與HDL的功能密切相關(guān)，同時(shí)也可能與增高HDL-C的水平相關(guān)，兩種改變可能在體內(nèi)發(fā)揮著協(xié)同作用。

3 相關(guān)疾病對(duì)eNOS活化的影響

在健康的個(gè)體，HDL表現(xiàn)的是抗炎效應(yīng)，但在一些以全身性氧化應(yīng)激和炎癥為特征的慢性疾病中，HDL則易受到一些化學(xué)修飾而喪失其抗炎作用，甚至于發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用，如誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和促炎活性。這可能與PON1的活性、ApoA-Ⅰ介導(dǎo)的膽固醇流出和eNOS的活性改變有關(guān)。Chang等[40]研究表明，從心臟瓣膜病患者血中分離出來(lái)的HDL可抑制Akt和eNOS在Ser1177位點(diǎn)的磷酸化，且在心臟手術(shù)后會(huì)表現(xiàn)得更加明顯，說(shuō)明心臟瓣膜疾病患者的HDL會(huì)明顯損害內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張，這種損傷效應(yīng)在心臟手術(shù)后表現(xiàn)得更加嚴(yán)重。此外，在患有心臟瓣膜疾病及心臟手術(shù)病人的HDL具有很高的促炎指數(shù)，并通過(guò)解偶聯(lián)eNOS的活化以及減少NO的產(chǎn)生和增加活性氧離子的生成從而進(jìn)一步損害內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張，這種促炎的HDL可能會(huì)通過(guò)擾亂eNOS依賴(lài)的NO產(chǎn)生和損害活性氧離子平衡介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張進(jìn)而促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓發(fā)展。辛伐他汀可以部分減少心臟瓣膜疾病及心臟手術(shù)的病人中HDL的促炎指數(shù)和改善HDL的血管保護(hù)特性，如刺激eNOS的偶聯(lián)活化和保護(hù)內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張。有研究表明，非諾貝特可以提高腹主動(dòng)脈瘤患者血漿中HDL和S1P的水平，同時(shí)其可以增強(qiáng)動(dòng)脈eNOS的磷酸化[41]。砷可誘導(dǎo)小鼠脂質(zhì)異常，如減少HDL-C和增加甘油三酯、膽固醇及LDL-C。Sarath等[42]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對(duì)砷誘導(dǎo)的脂質(zhì)異常有明顯的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，同時(shí)，阿托伐他汀亦可以抑制砷誘導(dǎo)的小鼠主動(dòng)脈中eNOS的減少。Carvalho等[43]在研究ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)后HDL定性和定量的變化程度及其對(duì)NO的生物利用度和內(nèi)皮血管舒縮功能的影響中發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，MI患者在梗死后第1天呈現(xiàn)較小的HDL顆粒大小、較少的顆粒數(shù)量及較低含量的游離膽固醇、膽固醇酯和ApoA-I。 從梗死后第1天到第5天，HDL粒子數(shù)、總質(zhì)量和大小都減小，膽固醇酯的含量也降低。從第5天到第30天，HDL顆粒的總數(shù)量、質(zhì)量、大小及其膽固醇酯和ApoA-I的含量逐漸恢復(fù)。這表明在STEMI急性期，HDL顆粒經(jīng)歷了表型和功能的改變，從而使其抗氧化和抗炎作用下降。抗氧化劑活性的下降和氧化應(yīng)激產(chǎn)物在HDL的聚集均與內(nèi)皮血管舒縮功能的降低相關(guān)聯(lián)。Morawietz等[44]用高脂蛋白血癥患者去除脂蛋白前后的血漿分別處理內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，脂蛋白去除后的血漿可以增加內(nèi)皮細(xì)胞eNOS mRNA的表達(dá)，這可能與促炎HDL和oxLDL的濃度下降相關(guān)。

4 展望

綜上所述，HDL的組分和功能改變會(huì)影響eNOS的活化，從而引起心血管保護(hù)作用，并且HDL的性質(zhì)和功能會(huì)隨著飲食、鍛煉和疾病的影響而發(fā)生改變。但改變HDL功能的分子機(jī)制尚未明確，是HDL組分引起的HDL功能改變，還是繼發(fā)的蛋白修飾如羰基化或甲基化發(fā)揮了關(guān)鍵作用還需進(jìn)一步研究。總之，通過(guò)改變HDL以及多種生活方式的干預(yù)對(duì)HDL-eNOS的激活作用給心血管疾病的預(yù)防和治療提供了一個(gè)良好的策略。

[1] Vergeer M, Holleboom AG, Kastelein JJ, et al. The HDL hypothesis: does high-density lipoprotein protect from atherosclerosis?[J]. J Lipid Res, 2010, 51(8):2058-2073.

[2] Nofer JR, van der Giet M, T?lle M, et al. HDL induces NO-dependent vasorelaxation via the lysophospholipid receptor S1P3[J]. J Clin Invest, 2004, 113(4):569-581.

[3] Al-Jarallah A, Chen X, Gonzlez L, et al. High density lipoprotein stimulated migration of macrophages depends on the scavenger receptor class B, type I, PDZK1 and Akt1 and is blocked by sphingosine 1 phosphate receptor antagonists[J]. PLoS One, 2014, 9(9):e106487.

[4] Brill A, Yesilaltay A, De Meyer SF, et al. Extrahepatic high-density lipoprotein receptor SR-BI and apoA-I protect against deep vein thrombosis in mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32(8):1841-1847.

[5] Ohtani H, Katoh H, Tanaka T, et al. Effects of nitric oxide on mitochondrial permeability transition pore and thiol-mediated responses in cardiac myocytes[J]. Nitric Oxide, 2012, 26(2):95-101.

[6] Niziolek M, Korytowski W, Girotti AW. Nitric oxide inhibition of free radical-mediated lipid peroxidation in photodynamically treated membranes and cells[J]. Free Radic Biol Med, 2003, 34(8):997-1005.

[7] 邊 寧， 龔博君， 郭 軍， 等. 一氧化氮/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的作用[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2014, 30(3):414-418.

[8] Wilkerson BA, Grass GD, Wing SB, et al. Sphingosine 1-phosphate (S1P) carrier-dependent regulation of endothelial barrier: high density lipoprotein (HDL)-S1P prolongs endothelial barrier enhancement as compared with albumin-S1P via effects on levels, trafficking, and signaling of S1P1[J]. J Biol Chem, 2012, 287(53):44645-44653.

[9] Cui H, Okamoto Y, Yoshioka K, et al. Sphingosine-1-phosphate receptor 2 protects against anaphylactic shock through suppression of endothelial nitric oxide synthase in mice[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 132(5):1205-1214.

[10] Tatematsu S, Francis SA, Natarajan P, et al. Endothelial lipase is a critical determinant of high-density lipoprotein-stimulated sphingosine 1-phosphate-dependent signaling in vascular endothelium[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(8):1788-1794.

[11] T?lle M, Kl?ckl L, Wiedon A, et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase activation in endothelial cells by S1P1 and S1P3[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 476(4):627-634.

[12] Ren K, Tang ZL, Jiang Y, et al. Apolipoprotein M[J]. Clin Chim Acta, 2015, 446:21-29.

[13] Christensen PM, Liu CH, Swendeman SL, et al. Impaired endothelial barrier function in apolipoprotein M-deficient mice is dependent on sphingosine-1-phosphate receptor 1[J]. FASEB J, 2016, 30(6):2351-2359.

[14] Trigatti BL, Fuller M. HDL signaling and protection against coronary artery atherosclerosis in mice[J]. J Biomed Res, 2015, 30(2):94-100.

[15] Gao M, Zhao D, Schouteden S, et al. Regulation of high-density lipoprotein on hematopoietic stem/progenitor cells in atherosclerosis requires scavenger receptor type BI expression[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014, 34(9):1900-1909.

[16] Moreira RS, Irigoyen M, Sanches TR, et al. Apolipoprotein A-I mimetic peptide 4F attenuates kidney injury, heart injury, and endothelial dysfunction in sepsis[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2014, 307(5):R514-R524.

[17] Yang N, Yao S, Wang M, et al. Apolipoprotein A-I mimetic peptide reverse D-4F improves the biological functions of mouse bone marrow-derived late EPCs via PI3K/AKT/eNOS pathway[J]. Mol Cell Biochem, 2013, 377(1-2):229-236.

[18] Yang N, Jiao P, Zhang J, et al. Reverse-D-4F increases the number of endothelial progenitor cells and improves endothelial progenitor cell dysfunctions in high fat diet mice[J]. PLoS One, 2015, 10(9):e138832.

[19] Uehara Y, Ando S, Yahiro E, et al. FAMP, a novel apoA-I mimetic peptide, suppresses aortic plaque formation through promotion of biological HDL function in apoE-deficient mice[J]. J Am Heart Assoc, 2013, 2(3):e000048.

[20] Suematsu Y, Miura S, Takata K, et al. A novel inducible cholesterol efflux peptide, FAMP, protects against myocardial ischemia reperfusion injury through a nitric oxide pathway[J]. Int J Cardiol, 2016, 202:810-816.

[21] Rosenblat M, Vaya J, Shih D, et al. Paraoxonase 1 (PON1) enhances HDL-mediated macrophage cholesterol efflux via the ABCA1 transporter in association with increased HDL binding to the cells: a possible role for lysophosphatidylcholine[J]. Atherosclerosis, 2005, 179(1):69-77.

[22] Perla-Kaján J, Jakubowski H. Paraoxonase 1 protects against proteinN-homocysteinylation in humans[J]. FASEB J, 2010, 24(3):931-936.

[23] Eren E, Yilmaz N, Aydin O. Functionally defective high-density lipoprotein and paraoxonase: a couple for endothelial dysfunction in atherosclerosis[J]. Cholesterol, 2013, 2013:792090.

[24] Givvimani S, Kundu S, Pushpakumar S, et al. Hyperhomocysteinemia: a missing link to dysfunctional HDL via paraoxanase-1[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2015, 93(9):755-763.

[25] Liu LH, Guo Z, Feng M, et al. Protection of DDAH2 overexpression against homocysteine-induced impairments of DDAH/ADMA/NOS/NO pathway in endothelial cells[J]. Cell Physiol Biochem, 2012, 30(6):1413-1422.

[26] Kypreos KE, Zafirovic S, Petropoulou PI, et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase and high-density lipoprotein quality by estradiol in cardiovascular pathology[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014, 19(3):256-268.

[27] Gong M, Wilson M, Kelly T, et al. HDL-associated estradiol stimulates endothelial NO synthase and vasodilation in an SR-BI-dependent manner[J]. J Clin Invest, 2003, 111(10):1579-1587.

[28] Wesnigk J, Bruyndonckx L, Hoymans VY, et al. Impact of lifestyle intervention on HDL-induced eNOS activation and cholesterol efflux capacity in obese adolescent[J]. Cardiol Res Pract, 2016, 2016:2820432.

[29] Matsuo Y, Oberbach A, Till H, et al. Impaired HDL function in obese adolescents: impact of lifestyle intervention and bariatric surgery[J]. Obesity (Silver Spring), 2013, 21(12):E687-E695.

[31] Sang H, Yao S, Zhang L, et al. Walk-run training improves the anti-inflammation properties of high-density lipoprotein in patients with metabolic syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(3):870-879.

[32] Adams V, Besler C, Fischer T, et al. Exercise training in patients with chronic heart failure promotes restoration of high-density lipoprotein functional properties[J]. Circ Res, 2013, 113(12):1345-1355.

[33] Aicher BO, Haser EK, Freeman LA, et al. Diet-induced weight loss in overweight or obese women and changes in high-density lipoprotein levels and function[J]. Obesity (Silver Spring), 2012, 20(10):2057-2062.

[34] Vilahur G, Cubedo J, Padró T, et al. Intake of cooked tomato sauce preserves coronary endothelial function and improves apolipoprotein A-I and apolipoprotein J protein profile in high-density lipoproteins[J]. Transl Res, 2015, 166(1):44-56.

[35] Mceneny J, Wade L, Young IS, et al. Lycopene intervention reduces inflammation and improves HDL functionality in moderately overweight middle-aged individuals[J]. J Nutr Biochem, 2013, 24(1):163-168.

[36] Vilahur G, Casani L, Mendieta G, et al. Beer elicits vasculoprotective effects through Akt/eNOS activation[J]. Eur J Clin Invest, 2014, 44(12):1177-1188.

[37] Vilahur G, Casani L, Guerra JM, et al. Intake of fermented beverages protect against acute myocardial injury: target organ cardiac effects and vasculoprotective effects[J]. Basic Res Cardiol, 2012, 107(5):291.

[38] Justo ML, Claro C, Vila E, et al. Microvascular disorders in obese Zucker rats are restored by a rice bran diet[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2014, 24(5):524-531.

[39] Xiang W, Hu ZL, He XJ, et al. Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells that overexpress vitamin D receptor inhibits atherosclerosis in apoE-deficient mice[J]. Biomed Pharmacother, 2016, 84:1233-1242.

[40] Chang FJ, Yuan HY, Hu XX, et al. High density lipoprotein from patients with valvular heart disease uncouples endothelial nitric oxide synthase[J]. J Mol Cell Cardiol, 2014, 74:209-219.

[41] Krishna SM, Seto SW, Moxon JV, et al. Fenofibrate increases high-density lipoprotein and sphingosine 1 phosphate concentrations limiting abdominal aortic aneurysm progression in a mouse model[J]. Am J Pathol, 2012, 181(2):706-718.

[42] Sarath TS, Waghe P, Gupta P, et al. Atorvastatin ameliorates arsenic-induced hypertension and enhancement of vascular redox signaling in rats[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2014, 280(3):443-454.

[43] Carvalho LS, Panzoldo N, Santos SN, et al. HDL levels and oxidizability during myocardial infarction are associa-ted with reduced endothelial-mediated vasodilation and nitric oxide bioavailability[J]. Atherosclerosis, 2014, 237(2):840-846.

[44] Morawietz H, Goettsch W, Brux M, et al. Lipoprotein apheresis of hypercholesterolemic patients mediates vasoprotective gene expression in human endothelial cells[J]. Atheroscler Suppl, 2013, 14(1):107-113.

Progress in function of HDL-eNOS signaling pathway in cardiovascular system and it’s influencing factors

ZHANG Xin-li1, WANG Min1, LUO Guang-hua2, ZHANG Xiao-ying1

(1CardiothoracicSurgery,2ComprehensiveLaboratory,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Changzhou213000,China.E-mail:zhangxy6689996@163.com)

High-density lipoprotein (HDL) is negatively related to the risk of cardiovascular diseases such as atherosclerosis. Recent studies have shown that HDL activates a variety of target cells, such as vascular endothelial cells and macrophages, and activates the related cell signaling pathway to exert an anti-atherosclerosis role. HDL is a complex substance which composes of multiple particles. The changes of many factors affect the characteristics and functions of HDL, and then affect the activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). This paper summarizes the recent correlation studies, and expounds the related factors that affect the HDL-eNOS signaling pathway.

High-density lipoprotein; Apolipoprotein; Sphingosine 1-phosphase; Endothelial nitric oxide synthase; Paraoxonase 1

1000- 4718(2017)12- 2293- 06

2017- 05- 19

2017- 08- 07

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81370372；No. 81201352)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. BK2012154BK20151179)；江蘇省“333工程”科研資助項(xiàng)目(No. BRA2013062)；常州市國(guó)際科技合作項(xiàng)目(No. CZ20120017)

△通訊作者 Tel: 0519-68871277; E-mail: zhangxy6689996@163.com

R543; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.12.030

(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅 森)