心肌除復(fù)極的非同步與心律失常

丁紹祥 王智杰

(咸陽市第一人民醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

心肌除復(fù)極的非同步與心律失常

丁紹祥 王智杰

(咸陽市第一人民醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

心臟電生理；心律失常；動作電位；離子通道

心律失常的發(fā)生原理分為沖動起源和傳導(dǎo)異常及兩者相結(jié)合。這種按生理模式分類雖合乎情理且易于理解，但難于從微觀角度理解心肌電紊亂。因心肌電本質(zhì)是微觀離子流動的結(jié)果，部分復(fù)雜心律失常多發(fā)生于微小區(qū)域內(nèi)，特別是惡性心律失?！?〕；且嚴(yán)重心肌電紊亂時(shí)，心臟異質(zhì)性增大，心肌傳導(dǎo)功能的下降和有效不應(yīng)期的非一致性為心律失常的發(fā)生提供了基礎(chǔ)。而心肌動作電位時(shí)程(APD)包括除極和復(fù)極，兩者本為密切聯(lián)系，序貫進(jìn)行的過程，但在特定條件下鄰近細(xì)胞間卻相互作用、相互影響致心律失常。本文闡述心肌除復(fù)極的異常和心律失常的關(guān)系。

1 心臟結(jié)構(gòu)及心肌電生理

全部心肌除極完畢所需時(shí)間相對較長，于損傷時(shí)為折返和微折返的產(chǎn)生提供了可能〔2〕。因此，心房肌復(fù)極時(shí)間縮短，對保證其全部復(fù)極完畢后再次除極提供充分的時(shí)間儲備，其特殊結(jié)構(gòu)決定并要求與之相適應(yīng)的電生理以保證臟器的功能與機(jī)體需求相一致。心室肌較厚，有完整的蒲肯野纖維傳導(dǎo)系統(tǒng)在心內(nèi)膜下深入并交織成網(wǎng)，在間隔中下部、心尖、乳頭肌基部最豐富，而在間隔上部、動脈口周圍、心底部則稀少，保證了心室肌總體收縮從心內(nèi)膜至心外膜，由心尖部至心底部。另外，蒲肯野纖維縮短初始和終末心室肌除復(fù)極時(shí)間差，既保證了其除極的一致性，又避免心室肌因動作電位時(shí)程較長而出現(xiàn)復(fù)極的不一致〔3〕。心肌細(xì)胞膜上目前主要有鈉、鉀、鈣和氯4類選擇性離子通道和瞬時(shí)受體電位非選擇性陽離子通道，并介導(dǎo)相應(yīng)離子流。Na+流(INa)分為快鈉和慢鈉，前者形成動作電位0期，以失活門為基礎(chǔ)；后者以通道口為基礎(chǔ)，失活慢甚至不失活。K+種類較多，包括瞬時(shí)外向K+流(ITo)、延遲整流K+流(IK)和內(nèi)向整流K+流(IKir)。ITo又分為ITo.f和ITo.s，前者介導(dǎo)K+快速外流，為1期復(fù)極主要外向離子流；后者于連續(xù)激動時(shí)，處于失活狀態(tài)，延長APD。IK包括緩慢延遲整流K+流(IKs)、快速延遲整流K+流(IKr)和超速延遲整流K+流(IKur)。IKs在正常時(shí)幾乎不起作用，是一種代償儲備電流；IKr是心肌復(fù)極的主要電流；IKur主要分布在心房肌〔4〕。IKir在心肌細(xì)胞中主要包括IK1、IK(Ach)和IK(ATP)3種，IK1在生理?xiàng)l件下電流強(qiáng)度只與電壓有關(guān)而與時(shí)間無關(guān)；IK(Ach)主要由Ach和GTP激活，也可被超極化激活，增加舒張電位致負(fù)性頻率，除心房肌外，竇房結(jié)和房室結(jié)上也分布豐富〔5〕；IK(ATP)在正常時(shí)作用不明顯，但在心肌細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)作用增強(qiáng)〔6〕。Ca2+流(ICa)是平臺期主要內(nèi)向離子流。氯離子流(ICl)是陰離子流，它對心肌細(xì)胞膜電位的影響與陽離子流相反，其種類較多，但大多功能尚未清楚，部分在心肌細(xì)胞損傷時(shí)變化較大〔7〕。

心肌細(xì)胞膜上大多數(shù)離子通道具有電壓和時(shí)間依從性，離子通道功能狀態(tài)存在激活、失活、去激活和失活后的恢復(fù)四種。能否產(chǎn)生動作電位取決于細(xì)胞膜內(nèi)外電壓差和離子通道功能狀態(tài)：膜內(nèi)外電壓差值過大，通道不易激活，差值過低，通道又失活。當(dāng)刺激使細(xì)胞內(nèi)外電壓差值達(dá)-70 mV時(shí)，Na+通道被激活，形成動作電位0期，持續(xù)1～2 ms。Ito通道持續(xù)時(shí)間為5～10 ms，為鋒電位降支，使膜電位從+30 mV迅速下降到0 mV左右。隨后，ICa-L及INa-L內(nèi)流與IK外流強(qiáng)度幾乎相等而形成2期平臺，持續(xù)時(shí)間為100～150 ms。隨ICa-L逐漸減少，外流離子相對增強(qiáng)，復(fù)極進(jìn)入3期。2期與3期間無明確界限，當(dāng)復(fù)極使細(xì)胞膜內(nèi)電位下降到-60 mV左右時(shí)，IK1明顯增強(qiáng)，且為正反饋機(jī)制，加速復(fù)極完成。

2 心臟異質(zhì)性與2相折返

心臟異質(zhì)性主要由心肌細(xì)胞膜離子通道分布的差異造成，致不同部位心肌動作電位形態(tài)和時(shí)程的不同，進(jìn)而對各種內(nèi)外因素反應(yīng)的差異。心臟固有異質(zhì)性與其生理功能是一致的，但在相應(yīng)通道蛋白功能異常、電解質(zhì)紊亂、心肌缺血缺氧及藥物等影響時(shí)，因不同部位心肌反應(yīng)的差異而加大心臟異質(zhì)性致心肌電紊亂，增大心律失常風(fēng)險(xiǎn)〔8，9〕。目前多用跨壁復(fù)極離散度(TDR)來評估心臟異質(zhì)性，它是指最先復(fù)極完畢的心外膜細(xì)胞與最晚復(fù)極完畢的M細(xì)胞之間的時(shí)間差，并推斷發(fā)生心律失常風(fēng)險(xiǎn)〔10〕。在T波直立條件下，TDR間接反映在心電圖上為T波頂點(diǎn)到終點(diǎn)距離。TDR增大提示心臟異質(zhì)性增大，發(fā)生非一致性復(fù)極風(fēng)險(xiǎn)增高，易致心律失?！?1〕。但TDR是心肌內(nèi)外膜之間復(fù)極時(shí)間上的整體和平均的量化指標(biāo)，無法反映微小區(qū)域內(nèi)電位差變化，故不能反映復(fù)極的同質(zhì)性〔12〕。另外，TDR無法反映同層心肌間異質(zhì)性改變。2相折返是指發(fā)生在極微小區(qū)域內(nèi)，平臺期高電位心肌細(xì)胞因復(fù)極相對或絕對延遲使接近復(fù)極完畢或已復(fù)極的心肌細(xì)胞被再次激動，當(dāng)再次被激動的心肌細(xì)胞復(fù)極到2期時(shí)，原先復(fù)極延遲的心肌細(xì)胞已接近復(fù)極完畢或已復(fù)極，兩者間再次出現(xiàn)高電位而使后者興奮，反復(fù)激動形成折返〔13〕。因此，2相折返是由心肌復(fù)極的不一致引起，與心肌異質(zhì)性有關(guān)，易誘發(fā)室速或室顫，可能是特發(fā)性室速和心源性猝死共同的病理基礎(chǔ)〔14〕。

3 心肌除極非同步

心肌的興奮包括除極和復(fù)極，心律失常均起始于除極的異常，包括竇性心律自身功能障礙或相對于竇性心律而言，心房和(或)心室興奮延遲或脫失，或存在游離于主導(dǎo)節(jié)律以外的心肌興奮點(diǎn)。臨床上，心肌除極非同步化常見，可見于各種形式的心律失常。于心肌作為合胞體時(shí)，其細(xì)胞間縫隙連接處傳導(dǎo)正常，除極異常的表現(xiàn)形式為除極的提前或延遲；而于心肌不能再作為合胞體時(shí)，心臟異質(zhì)性增大，其除極的異常表現(xiàn)為除極的非一致性，易致惡性心律失常。盡管大多數(shù)惡性心律失常是由于復(fù)極不同步所致，但誘發(fā)的基礎(chǔ)是后除極，包括早后除極和遲后除極〔15〕。

因此，心肌除極同步化與否除要求竇房結(jié)功能正常外，尚與心肌電傳導(dǎo)及心肌細(xì)胞功能相關(guān)。心動周期中，心臟的絕對不應(yīng)期和局部反應(yīng)期為有效不應(yīng)期(ERP)，除去ERP，為心肌的可興奮間期。理論上，心肌的興奮頻率受限于其絕對不應(yīng)期，但由于局部反應(yīng)期不能產(chǎn)生動作電位而實(shí)際上受限于ERP。在快速心律失常中，ERP的延長使異位興奮更多地落在該期而失去作用。因此，一般而言，ERP延長利于心肌除極同步化，而可興奮間期延長利于心肌復(fù)極同步化，但兩者往往是相對的，在特定的條件下可相互轉(zhuǎn)化。

同一心動周期中心肌除極的非同步化主要包括微折返，2相折返、反折及后除極等。微折返是指在不同的微小區(qū)域內(nèi)同時(shí)存在若干高電位和可興奮心肌細(xì)胞，使得興奮不斷在可興奮細(xì)胞間游移。微折返時(shí)，心肌電的變化是無序的，心肌細(xì)胞的激動與被激動處于心肌細(xì)胞即時(shí)興奮性和傳導(dǎo)功能，是特定時(shí)空上心肌所有離子流的總和反應(yīng)，不僅有心肌異質(zhì)性增大致心肌除復(fù)極非一致起源的存在，且需合適的基質(zhì)予以維持〔16〕。2相折返是由相鄰心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)程不一致所造成，最終是由除極的非同步而表現(xiàn)，并造成這種非一致性的持續(xù)存在和擴(kuò)大。反折形成的原理和2相折返類似，存在損傷致傳導(dǎo)異常的因素，但2相折返更多與細(xì)胞間除復(fù)極不一致和縫隙連接傳導(dǎo)相關(guān)，反折多指較長的神經(jīng)纖維部分受損引起，是同一細(xì)胞興奮的再次回傳。事實(shí)上，微折返、2相折返和反折是從相對微小區(qū)域至更加微小區(qū)域心肌電紊亂形成的分析，可以看作是微觀心肌電紊亂形成后不斷出現(xiàn)的擴(kuò)大效應(yīng)而最終致心律失常。后除極實(shí)際上是由觸發(fā)活動所引起，早后除極多與鈣超載，APD延長有關(guān)〔17〕，其本質(zhì)可能就是形成2相折返，遲后除極往往與超常期及晚鈉電流過度增強(qiáng)相關(guān)〔18〕。

4 心肌復(fù)極非同步

在心肌APD中，其復(fù)極時(shí)限相對較長，特別是心室肌2相平臺期的存在，更是延長了其復(fù)極時(shí)間。心肌復(fù)極時(shí)限的延長，使其自身再除極的可能性減少，但復(fù)極的心肌細(xì)胞大多數(shù)時(shí)間內(nèi)處于高電位，可使鄰近可興奮細(xì)胞產(chǎn)生興奮。如若相鄰細(xì)胞間興奮傳導(dǎo)過度延遲，或某些因素的存在使心肌細(xì)胞復(fù)極過度延長或縮短，則為鄰近細(xì)胞同時(shí)分別處于高電位和低電位提供了可能〔19〕。另外就是早復(fù)極現(xiàn)象，它是由于心室肌1期末陽離子一過性外流的相對或絕對增大所致，盡管多為良性改變，但特定的條件下可誘導(dǎo)惡性心律失?！?0〕。因特定時(shí)空細(xì)胞膜離子通道的功能狀態(tài)取決于其前離子流動的結(jié)果，細(xì)胞膜離子的流動改變了其內(nèi)外電壓差值，對特定的離子通道而言，電壓差值過大，無法激活，差值過小，通道又失活。早復(fù)極因可累及2期離子通道的開啟進(jìn)而改變相應(yīng)心肌APD，而早復(fù)極只是發(fā)生于部分心肌細(xì)胞，復(fù)極的過度縮短又使鄰近細(xì)胞復(fù)極相對延長，易誘導(dǎo)2相折返致心律失常〔21〕。

隨著對早復(fù)極良惡性研究深入，其致心律失常病理機(jī)制也逐漸被認(rèn)識〔22〕，心肌灌注楔形標(biāo)本的建立極大地促進(jìn)了人們對早復(fù)極現(xiàn)象的認(rèn)識。不可否認(rèn)的是，實(shí)驗(yàn)研究是建立在宏觀標(biāo)本之上，心肌的傳導(dǎo)有足夠的代償避免心肌電失調(diào)，無法記錄并觀察到相鄰細(xì)胞間APD。研究發(fā)現(xiàn)，早復(fù)極在住院患者中常見，老年住院患者發(fā)生率明顯增加〔23〕；早復(fù)極也不再是早期認(rèn)為的良性病變，而是可誘導(dǎo)致命性心律失常〔24〕。

心肌復(fù)極不可能單獨(dú)存在，復(fù)極非同步提示鄰近心肌細(xì)胞間復(fù)極時(shí)限差異增大，這種差異有來自傳導(dǎo)因素，也有來自內(nèi)環(huán)境和心肌細(xì)胞離子通道本身因素，使心肌復(fù)極尚未全部完成的條件下再次于部分心肌細(xì)胞出現(xiàn)除極。其直接表現(xiàn)是除極非同步，而產(chǎn)生原因是復(fù)極非同步。由于復(fù)極外向陽離子主要由K+介導(dǎo)，且種類較多，其功能改變易致嚴(yán)重心律失?！?5〕。

綜上，心肌除復(fù)極非同步往往是相對而言，一般來說，復(fù)除非同步易發(fā)生于有效不應(yīng)期較長，可興奮間期相對較短的心肌，易致惡性心律失?！?6〕；除極非同步易發(fā)生于有效不應(yīng)期較短，可興奮間期相對較長的心肌，致心律失常往往與再次除極與復(fù)極完畢的時(shí)間間隔有關(guān)。因此，心肌ERP和可興奮間期是對立的統(tǒng)一，兩者在心動周期時(shí)間上的分配與相應(yīng)心肌所處結(jié)構(gòu)、功能和即時(shí)狀態(tài)相關(guān)。心肌除復(fù)極時(shí)間的優(yōu)化組合不僅保證了心肌生理功能的執(zhí)行，也最大程度地為心肌除復(fù)極同步化代償而儲備。正確認(rèn)識并理解心律失常發(fā)生機(jī)制、避免心肌APD過短或過長，才能在合適的時(shí)空上保持心肌除復(fù)極一致。

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〔2016-05-02修回〕

(編輯 苑云杰)

丁紹祥(1972-)，男，主任醫(yī)師，碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。

R541.7

A

1005-9202(2017)09-2338-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.118