鈣敏感受體的功能特點及對成體干細(xì)胞特性的影響

羅 欣，余麗梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院貴州省細(xì)胞工程重點實驗室，貴州省生物治療人才基地，貴州省遵義市干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)工程研究中心，貴州 遵義 563003)

鈣敏感受體的功能特點及對成體干細(xì)胞特性的影響

羅 欣，余麗梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院貴州省細(xì)胞工程重點實驗室，貴州省生物治療人才基地，貴州省遵義市干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)工程研究中心，貴州 遵義 563003)

鈣敏感受體(calcium-sensing receptor，CaSR)是一種分布廣泛的G蛋白偶聯(lián)受體，活化后可調(diào)節(jié)Ca2+等多條信號通路，不僅在維持機體鈣平衡中發(fā)揮重要作用，還參與調(diào)控細(xì)胞的分泌、增殖、凋亡和離子通道開放等。造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞表達的CaSR除參與干細(xì)胞遷移、黏附、歸巢外，還通過多種信號通路介導(dǎo)調(diào)控干細(xì)胞自身的功能、特性。該文主要綜述了CaSR的功能特點、與疾病的關(guān)系，及對造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性影響的研究進展。

鈣敏感受體；G-蛋白偶聯(lián)受體；細(xì)胞信號通路；造血干細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞；人參皂苷Rg1；西那卡塞

鈣敏感受體(calcium-sensing receptor, CaSR)是G-蛋白偶聯(lián)受體C家族中的一員，1993和1995年，Brown和Garrett等利用克隆和基因技術(shù)先后從牛和人的甲狀旁腺細(xì)胞中得到CaSR，并發(fā)現(xiàn)人與牛的CaSR基因序列相似性高達93%[1,2]。研究人員相繼發(fā)現(xiàn)CaSR不僅表達于調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的組織，如甲狀旁腺、甲狀腺、腎臟、骨組織、胃腸道等，還表達于味覺組織、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及乳腺等[3-5]，CaSR在小鼠和人的單核/巨噬細(xì)胞系、紅系細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、臍帶血造血干細(xì)胞 (hematopoietic stem cells, HSCs)和骨髓、脂肪、外周血、羊水及羊膜等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)也都有表達，并參與了多種組織、細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，在組織器官的發(fā)育、功能發(fā)揮及相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要的作用[6-8]。

1 CaSR的結(jié)構(gòu)特點

人的CaSR基因位于第3號染色體長臂，由1 078個氨基酸組成，可分為3個獨立的結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可形成二聚體，與多價陽離子(Ca2+、Gd3+和Mg2+等)、精胺、聚胺、多價抗生素及芳香族L型氨基酸等結(jié)合，進而活化CaSR，啟動下游信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能特性；七次跨膜結(jié)構(gòu)域主要起著細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與G蛋白之間的信號傳導(dǎo)作用；細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則由包含了2個蛋白激酶A(protein Kinase A, PKA) 和5個蛋白激酶C(protein Kinase C, PKC)的磷酸化作用位點，可與相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)發(fā)生磷酸化，激活下游信號通路，傳導(dǎo)CaSR活化信號，影響組織細(xì)胞的功能與特征[9]。

2 CaSR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與生物學(xué)功能

CaSR可與細(xì)胞外Ca2+或CaSR激動劑、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑等結(jié)合而活化，直接激活G蛋白偶聯(lián)的下游信號通路，其介導(dǎo)的經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要包括[10]：① 活化的CaSR引起磷脂酶C(phospholipase C, PLC)和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸鹽(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, PIP2)水解，進而釋放1,4,5-三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-triphosphate, IP3)和二酰甘油(diacvlglycerol, DAG)，IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的特異性受體結(jié)合，大量釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+；② 細(xì)胞內(nèi)Ca2+和DAG濃度升高，激活PKC，進而活化Ras蛋白，觸發(fā)級聯(lián)相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路，也能激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、p38促絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases, p38 MAPKs)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular regulated kinase1/2, ERK1/2)等；③ 信號終止于核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor, NF-κB)、激活物蛋白-1(activator protein-1, AP-1)等轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物上，激活細(xì)胞膜Ca2+通道開放，引起Ca2+內(nèi)流。此外，CaSR在維持細(xì)胞膜電位和體內(nèi)Ca2+、Mg2+、K+等金屬離子穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素分泌、離子通道激活和調(diào)控功能基因表達等方面發(fā)揮著重要作用。

3 CaSR與疾病的關(guān)系

機體組織器官中CaSR的活性和表達水平高低與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如甲狀旁腺功能亢進、肺心病和心肌缺血、慢性腎病、骨性關(guān)節(jié)炎、大腸癌和乳腺癌等。

在繼發(fā)性甲狀旁腺亢進癥中，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)合成與分泌過高或甲狀旁腺的病理性增生，是導(dǎo)致低鈣高磷的關(guān)鍵機制[11]；維生素D受體和CaSR的激活均能使PTH合成和分泌明顯下調(diào)，抑制甲狀旁腺過度增生；骨化三醇也能刺激甲狀旁腺CaSR高表達，間接抑制PTH合成和分泌；為此而開發(fā)的CaSR激動劑西那卡塞 (cinacalcet) 已在臨床成功用于慢性腎功能衰竭等繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療[12]。腎組織的CaSR激活[13]，也可解除PTH對近曲小管吸收無機磷酸鹽的抑制，并降低髓袢升支粗段鉀離子通道的活性，抑制鉀離子重吸收，調(diào)節(jié)集合管水通道蛋白2活性，間接調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞對水的重吸收。

隨后的研究發(fā)現(xiàn)，心肌CaSR的激活可通過調(diào)控G蛋白-PLC-IP3受體-Ca2+信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，參與心肌的興奮收縮偶聯(lián)，并通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控心肌細(xì)胞的衰老和凋亡，例如在特發(fā)性肺動脈高壓癥動物和患者的肺動脈平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中CaSR明顯高于正常對照[14]；糖尿病性心臟病患者的心肌細(xì)胞鈣超載也與CaSR激活及其下游MAPK信號級聯(lián)的Bax、p-JNK和p-ERK上調(diào)，Bcl-2下調(diào)及誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)，提示CaSR亦可能為一種潛在的心臟疾病治療靶點[15]。

廣泛分布于胃腸道中的CaSR除能上調(diào)G細(xì)胞胃泌素分泌，活化壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，促進胃酸分泌外，還可調(diào)節(jié)腸蠕動、腸液分泌、腸細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過程[16]。細(xì)胞外高鈣通過調(diào)節(jié)VitD代謝，維持局部組織1,25(OH)2-D3高濃度，從而由1,25(OH)2-D3上調(diào)CaSR表達。此外，活化的CaSR能夠促進成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化，介導(dǎo)骨細(xì)胞的凋亡和再生；結(jié)直腸腫瘤患者腸組織中CaSR表達明顯下調(diào)[17]，而乳腺癌細(xì)胞高表達CaSR可能與腫瘤骨轉(zhuǎn)移有關(guān)[18]。因此，隨著CaSR與各種疾病密切關(guān)系的闡明，將有助于提高疾病的早期診斷與預(yù)測進展。

4 CaSR活性與HSCs

隨著異基因HSCs移植已越來越多的應(yīng)用于臨床，成為治療多種良惡性血液病、重癥自身免疫性疾病、遺傳性疾病和惡性腫瘤等重大疾病的有效手段。然而，影響異基因HSCs移植成功的因素復(fù)雜多樣，如HSCs的數(shù)量、歸巢、骨髓微環(huán)境與長期造血免疫功能重建及移植后嵌合體形成、移植物抗宿主病的發(fā)生等。

2006年，Adams等[19]在Nature雜志上首次報道，移植HSCs后，CaSR缺陷CaSR-/-小鼠體內(nèi)HSCs廣泛分布于外周血和脾臟，骨髓中極少，而CaSR+/+小鼠骨髓HSCs數(shù)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CaSR-/-小鼠，因此提出激活或抑制CaSR活性，可能促進HSCs歸巢至骨髓或從骨髓動員HSCs到外周。隨后的研究也證實[20]，CaSR的激活與cAMP和前列腺素E2增高及PKC介導(dǎo)趨化因子受體4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)果相似，能使細(xì)胞外Ca2+的濃度增加到0.5～4 mmol·L-1，引起造血干/祖細(xì)胞表面的CXCR4表達量提高4倍左右，放大基質(zhì)衍生因子-1(stroma derived factor-1，SDF-1)結(jié)合CXCR4的效應(yīng)，使HSCs趨化能力明顯增強，HSCs的增殖、分化、歸巢和成熟能力也明顯提高。而這一作用可以被Ca2+通道抑制劑、CaSR單克隆抗體和蛋白合成抑制劑阻斷，CXCR4拮抗劑AMD3100卻不能抑制此過程，表明CaSR為Ca2+刺激CXCR4高表達及結(jié)合SDF-1效應(yīng)的中間必需環(huán)節(jié)。Ca2+或CaSR激動劑西那卡塞等為CXCR4的活性調(diào)節(jié)劑，可以提高造血干/祖細(xì)胞的歸巢、動員和增殖，提示在HSCs移植同時使用CXCR4的活性調(diào)節(jié)劑，可能會明顯提高HSCs移植治療效果。SDF-1與造血干/祖細(xì)胞表面CXCR 4結(jié)合后可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，通過NF-κB、ERK和PI3等細(xì)胞信號通路，促進HSCs增殖、歸巢和成熟，以及抑制造血細(xì)胞凋亡等，而活化的CaSR則通過NF-κB等途徑參與調(diào)控SDF-1的信號通路，通過級聯(lián)效應(yīng)，上調(diào)CXCR4活性，從而影響造血干/祖細(xì)胞功能，促進骨髓造血功能恢復(fù)[21]。

干細(xì)胞niches為HSCs長期定植、存活和實現(xiàn)自我更新的特定場所，它主要由一些維持HSCs結(jié)構(gòu)與功能的細(xì)胞、細(xì)胞因子和信號分子構(gòu)成，如MSCs和內(nèi)皮細(xì)胞及其旁分泌的多種細(xì)胞因子等，HSCs與niches內(nèi)及骨內(nèi)膜表面的細(xì)胞、分子相互作用維持著骨髓、外周血及其他組織HSCs分布的動態(tài)平衡。骨內(nèi)膜niches內(nèi)Ca2+濃度影響HSCs的定植、遷移和歸巢，而HSCs上存在大量的CaSR，CaSR活化后，又可調(diào)控niches中Ca2+的濃度，進而促進HSCs的趨化運動及黏附于骨內(nèi)膜表面，提高HSCs遷移率，增加HSCs向骨髓的遷移、歸巢和在骨髓特定niches的定植與增殖[22]。Notch及其配體、Wnt/β-catenin、JAK/STAT通路、Cdx/HOX同源盒基因家族等信號途徑也參與了HSCs遷移、歸巢、增殖和分化的調(diào)控，說明CaSR激動劑或抑制劑對CaSR活性的影響可直接或間接地調(diào)控多種信號通路，從而影響HSCs的生物學(xué)行為[23]。

西那卡塞作為CaSR的別構(gòu)激動劑，其主要的藥理作用是降低Ca2+的調(diào)定點，在血清Ca2+濃度降低的基礎(chǔ)上，通過NF-κB等細(xì)胞信號途徑，提高CaSR對胞外Ca2+敏感性，從而降低血清PTH和血磷水平，臨床上主要用于治療甲狀旁腺功能亢進等。西那卡塞還可通過刺激CaSR的表達，明顯促進臍血HSCs形成紅系爆式形成單位、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落形成單位和混合集落形成單位，從而增強骨髓造血功能恢復(fù)。我們近年的研究還發(fā)現(xiàn)[24]，人參皂苷Rg1與CaSR激動劑作用相似，對環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的嚴(yán)重骨髓抑制小鼠的造血及免疫功能具有明顯的恢復(fù)作用，可明顯上調(diào)骨髓單個核細(xì)胞CaSR mRNA表達水平和骨髓CaSR的蛋白表達水平，在早期便可提高骨髓與外周血Lin-Sca+c-kit+HSCs的數(shù)量，提升紅系、粒系及血小板在骨髓中的比例，明顯改善骨髓造血微環(huán)境。相關(guān)研究表明[25]，人參皂苷Rg1促進骨髓HSCs向紅系、粒系及血小板增殖分化的機制可能與CaSR介導(dǎo)的HSCs糖皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄因子基因表達上調(diào)密切相關(guān)。人參皂苷Rg1通過對HSCs、骨髓MSCs、神經(jīng)干細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞等成體干細(xì)胞的增殖、分化、衰老與旁分泌的調(diào)控，在組織損傷和機體多種疾病中能產(chǎn)生明顯的治療效應(yīng)[26]。

其他研究還發(fā)現(xiàn)[27]，表達于骨髓HSCs和Flk-1+CD34+內(nèi)皮祖細(xì)胞的CaSR也受細(xì)胞外Ca2+濃度的影響而激活，通過CaSR介導(dǎo)的NF-κB、Notch或Wnt/β-catenin等細(xì)胞信號通路，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)錄因子(Jag1、Fzd5、IGF-1、Angpt-2、Edg1和Epas1)等，促進新生血管生成，而CaSR單克隆抗體可明顯抑制這一促血管新生效應(yīng)，表明活化的CaSR不但與骨髓HSCs的增殖、分化、遷移、黏附與歸巢有關(guān)，還能明顯的促進新生血管形成。

5 CaSR活性與骨髓MSCs

骨髓MSCs既是骨髓基質(zhì)細(xì)胞的重要組分和異基因HSCs移植中的功能性干細(xì)胞，也是臨床多種疾病細(xì)胞治療的重要成體干細(xì)胞，具有支持造血、低免疫原性、多向分化能力，以及免疫調(diào)節(jié)、旁分泌、改善微環(huán)境，促進血管新生等功能，對心、肝、肺、腦、腎及骨關(guān)節(jié)等多種組織器官損傷性疾病，有著明顯的再生與修復(fù)作用[28]。

表達于骨髓MSCs的CaSR激活后，通過促進PLC和PIP2產(chǎn)生IP3和DAG，激活下游的MAPK信號通路，進而促進細(xì)胞生長、增殖、分化及控制細(xì)胞凋亡等過程。Ca2+、西那卡塞及人參皂苷Rg1作為CaSR激動劑，通過刺激骨髓MSCs表面SDF-1/CXCR4的高表達，可以促進骨髓MSCs遷移、干細(xì)胞的靶向歸巢及在niche中的增殖，從而提高骨髓MSCs移植的存活率及改善干細(xì)胞移植效果。骨髓MSCs的CaSR活化后，也可經(jīng)ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進骨髓MSCs增殖，減少其凋亡，明顯改善骨髓MSCs定植存活，而CaSR拮抗劑NPS2390和MEK1/2抑制劑U0126均可阻止這一效應(yīng)[29]。動物和臨床研究均表明，骨髓MSCs對異基因HSCs移植后所產(chǎn)生的移植物抗宿主病具有明顯治療效果，骨髓MSCs不但可促進HSCs的歸巢和定植，還為HSCs的體內(nèi)增殖和分化提供重要的微環(huán)境[30]，由此推測，CaSR激動劑，亦可能增強HSCs聯(lián)合MSCs 移植治療的效果。

干細(xì)胞發(fā)育過程中，自我更新與功能性子代細(xì)胞的分化，既為疾病治療提供了充足的功能性定向分化細(xì)胞，維持再生修復(fù)，又保持了微環(huán)境中原始干細(xì)胞的儲備量。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CaSR在調(diào)控干細(xì)胞自我更新與定向分化之間的平衡，及在調(diào)控干細(xì)胞功能特性中均發(fā)揮重要的作用，不但有利于人們深入理解干細(xì)胞的調(diào)控機制，更對利用干細(xì)胞治療多種疾病有著特殊意義。CaSR被胞外高濃度Ca2+激活后，不但可以通過ERK1/2和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2介導(dǎo)的信號途徑促進骨髓MSCs自身的增殖更新，還能增強MSCs向成骨細(xì)胞分化的能力，從而調(diào)控骨髓MSCs自我更新與成骨分化的平衡，CaSR的激活，還可明顯上調(diào)堿性磷酸酶、骨鈣蛋白、骨唾液酸蛋白和膠原蛋白Ia1的分泌表達，促進成骨細(xì)胞增殖、鈣化，而成骨細(xì)胞就是一種重要的HSCs微環(huán)境組成成分，參與構(gòu)成骨內(nèi)膜，并維持HSCs的干性特征與功能[31]。CaSR作為一種潛在的骨誘導(dǎo)扳機，還在破骨細(xì)胞的分化和凋亡中扮演著重要角色，NF-κB和巨噬細(xì)胞集落刺激因子是破骨細(xì)胞形成、分化和凋亡中必不可少的兩個因子，活化的CaSR通過PLC，誘導(dǎo)NF-κB信號通路激活，介導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致溶骨作用明顯受抑[32]。骨髓MSCs和HSCs所表達的CaSR同樣可通過線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路、MAPK以及NF-κB通路，啟動過分增殖的干細(xì)胞、病理性增生的腫瘤細(xì)胞等的凋亡程序，發(fā)揮疾病治療與延緩疾病進程的作用[33]。

展望

長期的研究已經(jīng)確立了G蛋白偶聯(lián)受體及其活性調(diào)節(jié)劑在生物醫(yī)學(xué)及藥學(xué)領(lǐng)域的突出地位，CaSR在生理狀態(tài)和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進中扮演的重要角色，也帶來了GaSR臨床應(yīng)用的明顯療效。CaSR活性對HSCs及其微環(huán)境中骨髓MSCs、成骨細(xì)胞分化、破骨細(xì)胞凋亡及SDF-1/CXCR4信號通路等影響的不斷闡明，更激起了人們探索CaSR激動劑/拮抗劑調(diào)節(jié)成體干細(xì)胞生物學(xué)功能與疾病治療學(xué)的濃厚興趣，顯示CaSR激動劑/拮抗劑在HSCs和MSCs移植前后，動員或促進HSCs歸巢的巨大應(yīng)用潛力，就提高HSCs采集數(shù)量和移植治療的療效而言，可能具有重要的研發(fā)價值。因此，鈣劑、西那卡塞或人參皂苷Rg1等影響CaSR活性及其表達水平的藥物，不但在成體干細(xì)胞生物學(xué)功能及治療學(xué)基礎(chǔ)等方面，也在成骨與破骨、成血管和微環(huán)境調(diào)節(jié)等方面，都非常值得繼續(xù)開展深入而全面的研究。

[1] Brown E M, Gamba G, Riccardi D, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid[J].Nature, 1993, 366(6455):575-80.

[2] Garrett J E, Capuano I V, Hammerland L G, et al. Molecular cloning and functional expression of human parathyroid calcium receptor cDNAs[J].JBiolChem, 1995, 270(21):12919-25.

[3] Riccardi D, Valenti G. Localization and function of the renal calcium-sensing receptor[J].NatRevNephrol,2016,12(7):414-25.

[4] Sun J, Murphy E. Calcium-sensing receptor: a sensor and mediator of ischemic preconditioning in the heart[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol, 2010, 299(5):H1309-17.

[5] Bandyopadhyay S, Tfelt-Hansen J, Chattopadhyay N. Diverse roles of extracellular calcium-sensing receptor in the central nervous system[J].JNeurosciRes, 2010, 88(10):2073-82.

[6] Ye J, Ai W, Zhang F, et al. Enhanced proliferation of porcine bone marrow mesenchymal stem cells induced by extracellular calcium is associated with the activation of the calcium-sensing receptor and ERK signaling pathway[J].StemCellsInt, 2016, 2016(2):1-11.

[7] Pipino C, Di Tomo P, Mandatori D, et al. Calcium sensing receptor activation by calcimimetic R-568 in human amniotic fluid mesenchymal stem cells: correlation with osteogenic differentiation[J].StemCellsDev, 2014, 23(24):2959-71.

[8] Li T, Sun M, Yin X, et a1. Expression of the calcium sensing receptor in human peripheral blood T lymphocyte and its contribution to cytokine secretion through MAPKs or NF-kB pathways[J].MolImmunol, 2013, 53(4):414-20.

[9] Brennan S C, Davies T S, Schepelmann M, et al. Emerging roles of the extracellular calcium-sensing receptor in nutrient sensing: control of taste modulation and intestinal hormone secretion[J].BrJNutr, 2014, 2(S1):S16-22.

[10]Brennan S C, Thiem U, Roth S, et al. Calcium sensing receptor signalling in physiology and cancer[J].BiochimBiophysActa, 2013,1833(7):1732-44.

[11]McCann L M, Beto J. Roles of calcium-sensing receptor and vitamin D receptor in the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism[J].JRenNutr, 2010, 20(3):141-50.

[12]Kuczera P, Adamczak M, Wiecek A. Changes of serum total and free testosterone concentrations in male chronic hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism in response to cinacalcet treatment[J].KidneyBloodPressRes,2016,41(1):1-8.

[13]Toka H R, Pollak M R, Houillier P. Calcium sensing in the renal tubule[J].Physiology(Bethesda), 2015, 30(4):317-26.

[14]Guo Q, Huang J A, Yamamura A, et al. Inhibition of the Ca2+-sensing receptor rescues pulmonary hypertension in rats and mice[J].HypertensRes, 2014,37(2):116-24.

[15]Qi H, Cao Y, Huang W, et al. Crucial role of calcium-sensing receptor activation in cardiac injury of diabetic rats[J].PLoSOne, 2013, 8(5):e65147.

[16]Singh N, Liu G, Chakrabarty S. Isolation and characterization of calcium sensing receptor null cells: a highly malignant and drug resistant phenotype of colon cancer[J].IntJCancer, 2013, 132(9):1996-2005.

[17]Fetahu I S, Hummel D M, Manhardt T, et al. Regulation of the calcium-sensing receptor expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3, interleukin-6, and tumor necrosis factor alpha in colon cancer cells[J].JSteroidBiochemMolBiol, 2014, 144 Pt A:228-31.

[18]Li X, Li L, Moran M S, et al. Prognostic significance of calcium-sensing receptor in breast cancer[J].TumourBiol, 2014, 35(6):5709-15.

[19]Adams G B, Chabner K T, Alley I R, et al. Stem cell engraftment at the endosteal niche is specified by the calcium-sensing receptor[J].Nature, 2006, 439(7076):599-603.

[20]Wu Q, Shao H, Darwin E D. Extracellular calcium increases CXCR4 expression on bone marrow-derived cells and enhances pro-angiogenesis therapy[J].JCellMolMed, 2009, 13(9B): 3764-73.

[21]Lam B S, Cunningham C, Adams G B. Pharmacologic modulation of the calcium-sensing receptor enhances hematopoietic stem cell lodgment in the adult bone marrow[J].Blood, 2011, 117(4):1167-75.

[22]Morrison S J, Scadden D T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells[J].Nature, 2014, 505(7483):327-34.

[23]Reya T, Duncan A W, Ailles L, et al. A role for Wnt signalling in self-renewal of haematopoietic stem cells[J].Nature, 2003, 423(6938): 409-14.

[24]Xu S F, Yu L M, Fan Z H. Improvement of ginsenoside Rg1 on hematopoietic function in cyclophosphamide-induced myelosuppression mice[J].EurJPharmacol,2012, 695(1-3):7-12.

[25]Kim S G, Lee A J, Bae S H, et al. Total extract of Korean red ginseng facilitates human bone marrow hematopoietic colony formationinvitro[J].BloodRes, 2014, 49(3):177-81.

[26]何 方, 余麗梅. 人參皂苷Rg1對成體干細(xì)胞特性與功能的影響[J].中國藥理學(xué)通報,2016,32(3):319-22.

[26]He F, Yu L M. Effects of ginsenoside Rg1 on characteristics and functions of adult stem cells[J].ChinPharmacolBull, 2016, 32(3):319-22.

[27]Aguirre A, González A, Planell J A, et al. Extracellular calcium modulatesinvitrobone marrow-derived Flk-1+CD34+progenitor cell chemotaxis and differentiation through a calcium-sensing receptor[J].BiochemBiophysResCommun, 2010,393(1):156-61.

[28]Mattar P, Bieback K. Comparing the immunomodulatory properties of bone marrow, adipose tissue, and birth-aasociated tissue mesenchymal stromal cells[J].FrontImmunol, 2015, 6:560.

[29]Xu Z, Yan L, Ge Y, et al. Effect of the calcium sensing receptor on rat bone marrow-derived mesenchymal stem cell proliferation through the ERK1/2 pathway[J].MolBiolRep, 2012, 39(7):7271-9.

[30]Kim E J, Kim N, Cho S G. The potential use of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation[J].ExpMolMed, 2013, 45(1):e2.

[31]González-Vázquez A, Planell J A, Engel E. Extracellular calcium and CaSR drive osteoinduction in mesenchymal stromal cells[J].ActaBiomater, 2014, 10(6):2824-33.

[32]Barradas A M, Fernandes H A, Groen N, et al. A calcium-induced signaling cascade leading to osteogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells[J].Biomaterials, 2012, 33(11):3205-15.

[33]Diez-Fraile A, Lammens T, Benoit Y, et al. The calcium-sensing receptor as a regulator of cellular fate in normal and pathological conditions[J].CurrMolMed, 2013, 13(2):282-95.

Functions and characteristics of calcium-sensing receptors and effects of CaSR on characteristics of adult stem cells

LUO Xin, YU Li-mei

(KeyLaboratoryofCellEngineeringinGuizhouProvince,TalentBaseofBiologicalTreatmentinGuizhouProvince,CellEngineeringCenterofGuizhouProvince,theAffiliatedHospitalofZunyiMedicalUniversity,ZunyiGuizhou563003,China)

Calcium-sensing receptor(CaSR) is a widely distributed G-protein coupled receptor. The activated CaSR plays an important role in many kinds of signaling pathway regulation, such as Ca2+signaling pathway. It not only maintains the body calcium balance, but also is involved in the regulation of a variety of cell secretion, proliferation, apoptosis, and ion channel opening processes. CaSR expression is involved in stem cell migration, adhesion and homing in hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells. The activated CaSR also regulated the function of itself and characteristics in stem cells through a variety of cell signaling pathways. We introduce the functions and characteristics of CaSR, the relationship between CaSR and disease, and review the effects of the biological characteristics on hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells.

calcium sensing receptor; G-protein coupled receptors; cell signaling pathway; hematopoietic stem cell; mesenchymal stem cell; ginsenoside Rg1; cinacalcet

時間：2017-3-13 8:38

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170324.1247.010.html

2016-12-05,

2017-01-20

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81260507)和貴州省科技廳社發(fā)攻關(guān)項目資助(黔科合S字[2007]1029)

羅 欣(1990-)，男，碩士研究生，研究方向：再生醫(yī)學(xué)，E-mail：546303249@qq.com; 余麗梅(1967-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：干細(xì)胞增殖分化的藥物調(diào)控，通訊作者，E-mail：ylm720@sina.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.04.005

A

1001-1978(2017)04-0465-04

R-05；R329.24；R348.1；R392.11