回醫(yī)藥治療腦卒中的作用機制及應用研究進展

顧玉寶 劉敬霞

(寧夏醫(yī)科大學研究生院，寧夏 銀川 750004)

·綜 述·

回醫(yī)藥治療腦卒中的作用機制及應用研究進展

顧玉寶 劉敬霞1

(寧夏醫(yī)科大學研究生院，寧夏 銀川 750004)

回醫(yī)；回藥；腦卒中

腦卒中(Stroke)又稱中風或腦血管意外，是一組突然起病，以局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病〔1〕。腦卒中具有高復發(fā)率、高致殘率和高死亡率的特點，是造成60歲以上人群死亡的第二大原因，是我國疾病死亡的主要原因〔2〕，為患者及社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔。腦卒中主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中，缺血性腦卒中約占腦卒中患者總數(shù)的80%以上〔3〕。目前，腦卒中的治療主要有改善腦循環(huán)和抗腦水腫降低顱內(nèi)壓，藥物治療手段主要是給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓，但由于受時間窗(發(fā)病4 h以內(nèi))的限制〔4〕，大部分腦卒中患者沒有機會得到rt-PA溶栓治療〔5,6〕?；刈遽t(yī)學因其特有的病機理論以及善用芳香開竅、辛溫走竄類藥物，在治療腦卒中方面具有獨特的優(yōu)勢并積累了豐富的臨床經(jīng)驗。隨著對回醫(yī)藥的不斷研究，現(xiàn)代醫(yī)家對回醫(yī)藥也有了更深入的認識。因此，研究回醫(yī)藥對腦卒中的認識及治療意義重大，現(xiàn)綜述如下。

1 回族醫(yī)學的理論特點及對腦病的認識

1.1 回族醫(yī)學的理論特點 回族醫(yī)學是以“四性學說”“真一七行論”等獨特的病機理論為指導，以“理氣調(diào)性”為主要治則,以“香藥”的運用為主要特點,并結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)學的相關(guān)知識，對疾病進行診治的一門學科〔7,8〕。它是古代阿拉伯醫(yī)學與中國傳統(tǒng)醫(yī)學相融匯的獨具特色的民族醫(yī)學，是我國醫(yī)學的重要組成部分〔9,10〕?；刈遽t(yī)學將古希臘的四體液學說改造為黑、紅、黃、白四液，并將冷、熱、干、濕說改造成冷標、熱標、干標、濕標說，并與四元配合，反映了回醫(yī)藥對疾病獨特的診治體系。

1.2 回族醫(yī)學對腦病的認識 回醫(yī)因其特有的病機理論，對腦病的認識獨具特色，在治療腦卒中方面發(fā)揮著巨大的優(yōu)勢?！痘鼗厮幏健肥且徊坑涗浳覈糯刈遽t(yī)藥知識的醫(yī)學典籍，首次提到腦經(jīng)，其“殘卷”中對700余首方劑的臨床研究主要集中在腦血管病〔11〕?！吨巫蟀c右瘓》中提到:“頭是腦之案”,指明腦卒中多在頭、手之筋，從而闡明了腦卒中的內(nèi)在發(fā)病機制是出之于腦〔12〕。此外，回醫(yī)認為腦為“百脈之總源”，并將腦分為外膜、中膜、內(nèi)膜三層，體現(xiàn)了回族醫(yī)學對于認識腦病特有的思維方式?；蒯t(yī)理論認為腦卒中的病機主要是因寒生冷、生濕，加之勞累、情志不暢等導致心經(jīng)壯跳、身戰(zhàn)等所生的濁病，濕濁太重，機體化濁功能下降，導致正氣衰弱、腦脈弊阻〔13〕。因此，治療中尤為重視芳香開竅、化濁祛瘀等藥物的使用，其中香藥和礦物藥的應用尤為廣泛〔14,15〕。

2 回醫(yī)香藥治療腦卒中的作用機制

回族醫(yī)學擅用的“香藥”分為植物性香藥和動物性香藥，其中以植物性香藥多見，在回醫(yī)藥治療腦卒中的方劑中香藥的比例占到75%以上〔16,17〕。

2.1 對血腦屏障(BBB)通透性的影響 BBB是介于血液和腦組織之間對物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的動態(tài)界面，由腦的連續(xù)毛細血管內(nèi)皮、完整的基膜以及神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學意義〔18〕。BBB的主要功能是通過調(diào)節(jié)血液和腦組織之間的物質(zhì)交換阻止有害物質(zhì)入腦，進而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定，但同時也限制了許多治療性藥物進入腦內(nèi)，使藥物在腦內(nèi)難以達到適宜的濃度而不能滿足腦部疾病治療的要求。

任非非等〔19〕研究證實，回醫(yī)香藥不僅可以抑制BBB開放減輕缺血性腦損傷的程度，還可促進BBB開放增加進入腦內(nèi)治療藥物的濃度。李娟等〔20〕研究認為，回醫(yī)香藥的有效成分脂溶性強，相對分子質(zhì)量小，易快速透過BBB進入腦組織，該類藥物對腦組織的損害性小并且具有雙向調(diào)節(jié)BBB通透性的作用。冰片具有通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛的功效，《本草經(jīng)疏》指出冰片“利氣通竅”?，F(xiàn)代研究表明，冰片內(nèi)服后可經(jīng)胃腸道迅速吸收，且極易透過BBB進入腦組織〔21〕。麝香性辛、溫，歸心、脾、肝經(jīng)，具有開竅醒神、活血通經(jīng)、辟穢之功能，《本草經(jīng)疏》曰：“其香芳烈，為通關(guān)利竅之上藥”。陳文塏等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，麝香的主要有效成分麝香酮能夠通過BBB進入腦組織，并且麝香酮在腦中代謝慢，較為穩(wěn)定，這說明麝香酮對腦具有一種特殊的親和性。

2.2 對血液流變學指標及凝血功能的影響 大量研究證實，腦卒中的發(fā)生多伴有血液流變學的改變，導致血液出現(xiàn)高黏、高凝狀態(tài)〔23〕。而導致血液流變學異常的主要原因是血漿纖維蛋白原升高，黏附于紅細胞膜表面，導致紅細胞變形性降低。因此，在治療腦卒中的過程中檢測血液流變學等指標的動態(tài)變化尤為重要。

藥理學研究表明，西紅花酸是西紅花苷體內(nèi)水解產(chǎn)物，是回藥撒法朗(西紅花)的有效成分之一，具有抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化(AS)等多種藥理作用〔24,25〕。徐沁蕾等〔26〕研究表明，西紅花酸能夠明顯延長小鼠凝血時間、小鼠尾出血時間，并且對血瘀大鼠的凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血激酶時間(APTT)都有顯著延長作用。三七的主要活性成分三七皂苷(PNS)能夠提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量從而抑制血小板聚集，增加血小板膜流動，降低血黏度，延長PT，改善高凝狀態(tài)，增加組織血流量，減少組織缺氧〔27〕。藥西瓜為葫蘆科西瓜屬植物藥西瓜的干燥成熟果實，具有開通腦阻、祛風、消腫、清除異常黏液質(zhì)等功效〔28〕。馬民偉等〔29〕研究認為，藥西瓜治療腦系疾病的機制可能是通過藥西瓜苷、葫蘆素B、E、K、藥西瓜醇等化合物的聯(lián)合作用清除異常黏液質(zhì)，開通腦阻，以達到拮抗感染性反應，保護腦神經(jīng)和促進受損的神經(jīng)細胞功能恢復的目的。

2.3 對血脂代謝的影響 AS是腦卒中最主要的發(fā)病誘因，當血清中總膽固醇(TC)濃度增高時，使膽固醇在動脈內(nèi)膜蓄積，容易引起AS。同時，高膽固醇血癥可降低纖溶系統(tǒng)活性，增加血液黏稠度，促發(fā)血栓形成，加重腦組織栓塞而發(fā)生腦卒中〔30,31〕。

李婷婷等〔32〕對治療腦卒中的回藥進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)蓽茇、胡椒、撒法朗使用頻率較高。麻春杰等〔33〕通過實驗證明，蓽茇中有效成分蓽茇寧可顯著降低高脂血癥大鼠血清TC、血清甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，同時又提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、降低動脈硬化指數(shù)(AI)。說明蓽茇通過調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂，從而有效抗AS，降低腦卒中的發(fā)病率。蘇日娜等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)，胡椒酸乙酯(GBA)具有降低大鼠血清TC、LDL-C的含量和AI的作用，且毒副作用極低，說明胡椒的有效成分具有降血脂的作用?；厮幹衅腰S的應用也很廣泛，研究顯示，蒲黃對血清中TC、TG、LDL-C、TC/HDL-C比值有顯著降低作用，表明蒲黃抗AS的作用是通過降血脂、保護血管內(nèi)皮而實現(xiàn)的〔35〕。

3 回醫(yī)藥方治療腦卒中的應用研究

3.1 回醫(yī)藥方治療腦卒中的臨床應用研究 有學者研究發(fā)現(xiàn)，扎里奴思方具有開竅化痰、補腎活血的功效，對缺血損傷的腦組織具有保護作用〔36〕。單曉宇等〔37〕將90例腦梗死患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組46例給予扎里奴思方治療，方藥組成為：安息香3 g、法里公(茴香)12 g、法忒刺撒里榮(當歸)12 g、木里葉(沒藥)12 g、撒法郎(紅花)12 g、牡丹皮12 g、蘆薈12 g、伯思八牙(水龍骨)12 g、干祖伐(懷牛膝)24 g、肉桂12 g、膃肭臍(海狗腎)12 g、阿夫忒蒙(菟絲子)12 g、石菖蒲12 g；對照組44例予以舒降之片(辛伐他汀)治療。治療6個月后兩組對比，觀察組患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)較對照組明顯降低(P<0.05)，觀察組頸總動脈平均流速(MPV)和舒張末流速(DPV)增加、阻力指數(shù)(RI)減小與對照組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明扎里奴思方可減輕腦梗死患者頸AS的程度，減小血流阻力，使血流速度加快，從而改善腦梗死患者頸動脈系統(tǒng)的供血。馬曉東等〔38〕將60例缺血性中風患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例，治療組予以哈必法而非榮丸，方藥組成為：黑迷罕咱里(野西瓜葉)、阿里渾(傘菌)、法而非榮(大戟)、撒吉別弩只(阿魏脂)、安息香、蘆薈；對照組予以銀杏葉提取物片。治療4 w后兩組進行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組的神經(jīng)功能缺損評分、血清TNF-α和IL-6均較對照組有顯著改善(P<0.05)，說明哈必法而非榮丸能夠顯著提高腦卒中患者的神經(jīng)功能評分，降低血清TNF-α和IL-6水平，對缺血性中風恢復期的病理進程有明顯的干預作用。

3.2 回醫(yī)藥方治療腦卒中的實驗研究 劉抒雯等〔39〕采用線栓法制備局灶性腦缺血(MCAO)再灌注模型，結(jié)果顯示扎里奴思方各組均能改善腦缺血大鼠神經(jīng)功能評分，減輕腦組織含水量，降低大鼠全血黏度、紅細胞壓積，血清TG、TC、LDL-C水平，提高缺血腦組織超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，降低丙二醛(MDA)含量。說明扎里奴思方可能通過改善大鼠血液流變學、血脂和自由基代謝從而對腦缺血再灌注大鼠損傷起到良好的保護作用。劉洋等〔40〕實驗研究表明，扎里奴思方可對局灶性腦缺血再灌注大鼠腦組織神經(jīng)元起到保護作用，尤以14 d組的腦保護作用更強，其作用機制可能與調(diào)節(jié)大鼠腦內(nèi)神經(jīng)生長因子(NGF)表達有關(guān)。李娟等〔41〕研究發(fā)現(xiàn)，扎里奴思方可有效降低缺血再灌注大鼠腦含水量及改善腦缺血后神經(jīng)功能積分，降低IgG在腦內(nèi)的表達；其作用機制可能與調(diào)控血腦屏障的通透性有關(guān)。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，蜜煎菖蒲可通過降低TC、TG、LDL-C和提高HDL-C對脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而起到對腦卒中的防治作用〔42〕。

4 思考與展望

近年來，許多醫(yī)藥研究者都在積極探索對腦卒中獨特有效的治療方法，以期為腦卒中患者提供更有效的治療，尤以回醫(yī)回藥研究最多?；蒯t(yī)藥善用芳香開竅、辛溫走竄類藥物治療腦病，通過調(diào)控BBB通透性，改善血液流變學指標，降低血脂，改善血液高凝狀態(tài)，從而穩(wěn)定斑塊，消除腦卒中的發(fā)病誘因，降低發(fā)病率。回醫(yī)藥治療腦卒中雖有獨特的診療體系，豐富的臨床經(jīng)驗，但目前的研究尚有不足之處：(1)目前對回醫(yī)藥治療腦卒中的作用機制研究不夠深入，主要集中在香藥對BBB的影響，其他方面研究相對較少；(2)目前對回藥的研究僅局限于少量單體和復方，如冰片、麝香、菖蒲、扎里奴思方，而對其他藥物和復方研究甚少；(3)在劑型方面，內(nèi)服主要以丸劑為主，雖便于攜帶，對腦卒中后遺癥期也有優(yōu)勢，但因首過效應，故藥效成分難以發(fā)揮；(4)對回藥的名稱、功效、毒副作用、藥效學評價缺乏深入研究。

針對回醫(yī)藥治療腦卒中的研究不足，在以后的研究中應遵循以下方面：(1) 加強回醫(yī)藥的實驗研究，引進分子生物學和基因工程學等現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)，從分子、細胞等微觀水平去探索回醫(yī)藥治療腦卒中的機制，為臨床提供更好的依據(jù)；(2)醫(yī)藥研究者應深入研究回醫(yī)理論，整理和挖掘回醫(yī)藥文獻，采用回顧性研究和前瞻性研究相結(jié)合，探索其配伍規(guī)律，組方用藥，以發(fā)揮回醫(yī)藥治療腦卒中的特色；(3)丸劑雖攜帶方便，利于長期服用，但要達到滿意的療效仍是難題。因此，應發(fā)揮回族醫(yī)學優(yōu)勢，并結(jié)合現(xiàn)代藥理學技術(shù)，開發(fā)低廉、高效的回醫(yī)藥針劑，以消除首過效應，使回藥快速、高效的發(fā)揮作用；(4)盡快完善回醫(yī)藥材檔案，準確翻譯回藥名稱，明確回藥的毒副作用，提高安全性，從而加強回醫(yī)藥的臨床應用。

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〔2016-11-25修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學基金項目(81260569)；國家十二五科技支撐項目(SQ2013SF12E02181)

劉敬霞(1970-)，女，博士后，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

顧玉寶(1987-)，男，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

R743.3

A

1005-9202(2017)09-2306-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.106

1 寧夏醫(yī)科大學回醫(yī)藥現(xiàn)代化省部共建教育部重點實驗室