納米藥物在腫瘤免疫治療與移植免疫耐受中的研究進(jìn)展①

王嘉良 楊永廣 孫天盟

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，吉林大學(xué)免疫學(xué)研究所，長春130061)

納米藥物在腫瘤免疫治療與移植免疫耐受中的研究進(jìn)展①

王嘉良 楊永廣 孫天盟

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，吉林大學(xué)免疫學(xué)研究所，長春130061)

隨著近年來科技的發(fā)展，納米技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域，特別是納米藥物在多種疾病的診斷和治療中發(fā)揮了重要作用。納米藥物是指以納米顆粒作為藥物載體，其直徑大小在10～1 000 nm范圍內(nèi)，多由天然或合成高分子材料制成。納米藥物通過將藥物分子包裹在其中或吸附在表面實(shí)現(xiàn)高效地?cái)y載包括小分子藥物、多肽、蛋白質(zhì)、核酸等不同類型的藥物。借助不同靶向分子，納米藥物也可實(shí)現(xiàn)針對(duì)特定細(xì)胞進(jìn)行安全有效的藥物遞送[1-5]。

免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，而多種疾病的發(fā)生、發(fā)展都與免疫系統(tǒng)功能失常有關(guān)。例如，腫瘤患者體內(nèi)具有多種抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用的機(jī)制，致使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸；器官移植患者的免疫系統(tǒng)過度活化，對(duì)移植物產(chǎn)生排斥反應(yīng)等。因此，通過改造免疫細(xì)胞功能，調(diào)控免疫系統(tǒng)的平衡，將有效地治療多種疾病。隨著納米藥物應(yīng)用研究的逐漸深入，納米藥物被廣泛用于靶向不同類型免疫細(xì)胞遞送藥物以改造其功能，實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療與移植免疫耐受的目的[6,7]。

1 用于疾病治療的納米藥物

與傳統(tǒng)藥物分子相比，納米藥物用于藥物遞送具有以下優(yōu)勢(shì)：①提高水溶性較差藥物的溶解度和生物利用度；②靶向特定組織遞送藥物，從而減少正常組織內(nèi)藥物劑量；③提高藥物遞送到靶細(xì)胞中的效率并實(shí)現(xiàn)可控釋放；④可同時(shí)遞送多種藥物，實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療的效果；⑤同時(shí)遞送藥物分子與成像分子，實(shí)現(xiàn)疾病的診療一體化[8,9]。目前，已被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的納米藥物包括紫杉醇白蛋白、阿霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體等[10]。

利用不同材料和制備方法可以獲得具有不同尺寸、形狀和表面性質(zhì)的納米藥物。通過研究這些性質(zhì)等對(duì)納米藥物的生物學(xué)效應(yīng)的影響，研究者可以得到針對(duì)不同種類免疫細(xì)胞進(jìn)行藥物遞送的納米藥物[11-15]。通過選擇合適的藥物分子，研究者可以進(jìn)一步利用特定的納米藥物調(diào)控免疫細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤或移植免疫排斥等多種疾病的治療。

2 納米藥物在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

腫瘤的治療是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為棘手的難題之一。盡管手術(shù)、化療和放療是臨床針對(duì)腫瘤的主要治療手段，但是這些傳統(tǒng)的治療方法往往難以治愈腫瘤，并且給患者帶來難以忍受的副作用。近年來，免疫療法逐漸成為腫瘤治療的新手段。通過消除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，恢復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，并使得治愈腫瘤成為可能。利用納米藥物靶向細(xì)胞遞送藥物的能力，能夠在消除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸的同時(shí)減少免疫療法的副作用，將為我們提供一種腫瘤免疫治療的安全高效的新策略。

2.1 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 免疫系統(tǒng)通過識(shí)別特異性的抗原來區(qū)別“自我”與“非我”。腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞的區(qū)別在于腫瘤細(xì)胞具有腫瘤相關(guān)抗原(Tumor associated antigens，TAAs)[16]。TAAs主要是腫瘤細(xì)胞基因突變的產(chǎn)物。其次，部分在腫瘤細(xì)胞表達(dá)水平高于正常細(xì)胞的蛋白，也被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)抗原。此外，病毒感染腫瘤細(xì)胞后所產(chǎn)生的病毒抗原也可作為腫瘤相關(guān)抗原。雖然抗原提呈細(xì)胞可以提呈腫瘤相關(guān)抗原，但無法產(chǎn)生抗腫瘤的特異性免疫反應(yīng)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有多種免疫逃逸機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)的殺傷：①腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一系列拮抗免疫殺傷作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)免疫逃逸：通過下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子的表達(dá)水平來降低殺傷性T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用；通過改變腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)水平與同一性，引起抗原漂移；通過表達(dá)顆粒酶特異性絲氨酸蛋白酶來抑制穿孔素/顆粒酶的殺傷作用等[17,18]；②腫瘤細(xì)胞通過抑制免疫細(xì)胞功能產(chǎn)生免疫逃逸：通過表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)細(xì)胞凋亡配體(Tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)誘導(dǎo)殺傷性T淋巴細(xì)胞凋亡，如可溶性Fas，誘餌受體3(Decoy receptor 3，DcR3)等[19,20]；通過高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)等抑制殺傷性T細(xì)胞的活化；③腫瘤細(xì)胞通過募集免疫抑制性細(xì)胞抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)：腫瘤細(xì)胞通過分泌免疫抑制性分子例如轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)，吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)，前列腺素H2(Prostaglandin H2，PGH2)等，促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)、骨髓來源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSC)、M2型巨噬細(xì)胞等在腫瘤組織的富集，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[21-26]。

2.2 納米藥物在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用 針對(duì)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，利用納米藥物消除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，達(dá)到腫瘤免疫治療的目的。Rosalia等研究者利用偶聯(lián)抗CD40抗體的納米顆粒、Xiang等研究者利用PEG-PEI聚合物包裹腫瘤抗原的上轉(zhuǎn)換納米顆粒和Choi等研究者利用封裝素蛋白質(zhì)制備的納米顆粒都實(shí)現(xiàn)了特異性向樹突狀細(xì)胞遞送腫瘤相關(guān)抗原的目的，在體內(nèi)成功誘導(dǎo)產(chǎn)生了腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(Cytotoxic Tlymphocyte，CTL)，顯著抑制了腫瘤生長[27-29]。Lee等[30]研究者利用人鐵蛋白重鏈構(gòu)成的納米藥物載體，攜帶腫瘤相關(guān)抗原，顯著延長其在淋巴結(jié)中的滯留時(shí)間，成功地在體內(nèi)誘導(dǎo)了腫瘤特異性CTL的產(chǎn)生。除利用納米藥物向抗原提呈細(xì)胞遞送腫瘤相關(guān)抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性CTL外的策略外，還可以通過消除腫瘤細(xì)胞抑制CTL功能的分子機(jī)制以及腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞來達(dá)到腫瘤免疫治療的目的。Teo等[31]研究者借助葉酸(Folic acid，F(xiàn)A)官能化的聚乙烯亞胺(Polyethyleneimine，PEI)聚合物納米載體，向卵巢癌細(xì)胞中遞送PD-L1 siRNA，降低腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平，顯著增強(qiáng)了CTL的抗腫瘤作用。Conejo-Garcia等[32]研究者利用PEI聚合物納米顆粒靶向腫瘤組織樹突狀細(xì)胞遞送PD-L1 siRNA，降低其PD-L1的表達(dá)水平，將腫瘤浸潤的免疫抑制性樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的樹突狀細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的目的。Li等[33]研究者用聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)納米顆粒向T淋巴細(xì)胞中遞送CTLA-4 siRNA，顯著降低T淋巴細(xì)胞中CTLA-4的表達(dá)水平，增加了腫瘤組織中CTL細(xì)胞的比例的同時(shí)降低了免疫抑制性T細(xì)胞的比例，從而增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。Wang等[34]研究者通過腫瘤組織微環(huán)境pH敏感性納米藥物載體向腫瘤組織遞送IL-12，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞從M2型巨噬細(xì)胞(抑制抗腫瘤反應(yīng))轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞(促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng))，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。綜上所述，通過利用納米藥物針對(duì)不同靶細(xì)胞遞送相應(yīng)的藥物分子，可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤相關(guān)性抗原或消除腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫治療。

3 基于納米藥物的移植免疫耐受

3.1 移植免疫排斥的機(jī)制 移植免疫排斥是導(dǎo)致移植物無法長期存活的關(guān)鍵因素。移植排斥是由受體免疫系統(tǒng)識(shí)別供體特異性抗原所引起的免疫反應(yīng)。大多數(shù)同種異基因抗原是表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面的MHC分子，T細(xì)胞通過識(shí)別MHC分子產(chǎn)生免疫殺傷反應(yīng)。MHC分子具有高度多態(tài)性，在生物個(gè)體內(nèi)，存在大量同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞，擁有眾多免疫排斥相關(guān)的細(xì)胞亞群[35,36]。受體的T淋巴細(xì)胞通過兩種不同的途徑識(shí)別供體的同種異型抗原：①直接識(shí)別供體抗原提呈細(xì)胞的MHC分子或MHC-抗原復(fù)合物作為同種異型抗原，稱為直接識(shí)別(Direct allorecognition)；②識(shí)別受體抗原提呈細(xì)胞攝取并通過MHCⅡ類分子提呈的同種異型供體抗原，稱為間接識(shí)別(Indirect allorecog-nition)。直接識(shí)別主要發(fā)生于急性排斥反應(yīng)中，而間接識(shí)別是介導(dǎo)慢性免疫排斥的主要因素[37,38]。CD4+輔助性T細(xì)胞與CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞都參與了移植免疫排斥反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞可以激活或抑制T淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞的活化依賴于識(shí)別抗原提呈細(xì)胞提呈的抗原-MHC復(fù)合物(第一信號(hào))，共刺激分子的結(jié)合(第二信號(hào))以及相關(guān)細(xì)胞因子。單獨(dú)的第一信號(hào)無法活化T淋巴細(xì)胞，反而會(huì)引起其失能并更難活化，這一機(jī)制有利于防止自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化。第二信號(hào)是T淋巴細(xì)胞針對(duì)特異性抗原活化的關(guān)鍵。近年來，抑制性共刺激途徑也被考慮用于誘導(dǎo)移植免疫耐受，例如PD-1/PD-L1，CTLA-4/B7信號(hào)通路。在小鼠體內(nèi)的研究已經(jīng)證明抑制共刺激分子信號(hào)通路可以誘導(dǎo)免疫耐受[39]。因此，利用納米藥物抑制共刺激信號(hào)通路，從而阻斷T細(xì)胞活化，達(dá)到抑制受體對(duì)于移植物的免疫排斥的目的，將是有效延長移植物的存活時(shí)間的可行策略。

3.2 納米藥物在誘導(dǎo)移植免疫耐受中的應(yīng)用 目前通過納米藥物誘導(dǎo)移植免疫耐受主要是利用納米藥物攜帶免疫抑制劑，例如類固醇、雷帕霉素、Tacrolimus(FK506)等，以及利用納米藥物靶向抗原提呈細(xì)胞遞送共刺激分子抑制劑來實(shí)現(xiàn)。Pan等[40]研究者利用基于PLGA的生物可降解納米藥物載體，向大鼠角膜移植模型的角膜移植物中遞送類固醇成功誘導(dǎo)了免疫耐受。Byant等[41]研究者等利用PLGA納米藥物向小鼠脾臟樹突狀細(xì)胞遞送供體特異性抗原，同時(shí)聯(lián)合使用低劑量雷帕霉素，在MHC分子完全不匹配小鼠胰島移植實(shí)驗(yàn)中成功誘導(dǎo)了免疫耐受，該研究具有一定的臨床應(yīng)用意義。Zhang等[42]研究者利用1,3-β-葡聚糖(Schizophyllan,SPG)納米顆粒向受體樹突狀細(xì)胞中遞送CD40 siRNA，降低其中CD40表達(dá)，抑制了CD40/CD40L共刺激信號(hào)途徑，顯著延長了小鼠心臟移植實(shí)驗(yàn)中移植物的存活時(shí)間。綜上所述，利用納米藥物遞送免疫抑制劑或共刺激信號(hào)途徑阻斷劑，可以有效誘導(dǎo)免疫耐受，延長移植物的存活時(shí)間。

4 結(jié)語與展望

納米技術(shù)與納米藥物經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已經(jīng)具備了較為完善的知識(shí)體系與實(shí)驗(yàn)技術(shù)。隨著近年來納米材料學(xué)、免疫學(xué)的迅速發(fā)展，納米藥物在免疫治療應(yīng)用中也得到更加快速的發(fā)展。納米藥物已經(jīng)從單一的抗腫瘤藥物遞送為目的，發(fā)展到可以針對(duì)免疫細(xì)胞遞送多種藥物，成為腫瘤免疫治療、誘導(dǎo)移植免疫耐受和抗自身免疫疾病等疾病的有效治療手段。雖然納米藥物在疾病免疫治療的研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多令人興奮的成果，但是納米藥物的免疫原性、提高生物學(xué)效應(yīng)等依舊有待深入研究。納米藥物在向某些組織或細(xì)胞如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等遞送藥物的效率也有待提高。因此，深入研究納米藥物的生物學(xué)和免疫學(xué)性質(zhì)，開發(fā)新型納米藥物，提高納米藥物靶向遞送能力，將為納米藥物更有效實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療和抑制移植排斥提供更安全有效的治療策略。

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[收稿2016-10-25]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.032

①本文受國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2015CB964400)、國家自然科學(xué)基金(81273334)、國家自然科學(xué)基金(81422026)、國家自然科學(xué)基金(81571798)和吉林大學(xué)白求恩計(jì)劃(2015207)資助。

王嘉良(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事移植免疫學(xué)研究，E-mail:wangjl920@gmail.com。

及指導(dǎo)教師：楊永廣(1961年-)，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤免疫學(xué)及移植免疫學(xué)研究，E-mail:yongg@jlu.edu.cn。 孫天盟(1982年-)，男，理學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事納米藥物載體用于腫瘤免疫治療研究，E-mail:tsun41@jlu.edu.cn。

R392

A

1000-484X(2017)00-0464-04