針刺干預(yù)腦卒中后抑郁癥的康復(fù)機制研究

趙敬軍，楊 婷，王正輝，閆婭霞，郭學(xué)軍△(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所,北京 100700； . 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 衛(wèi)輝 53100； 3.長春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 長春 130117； .黃河科技學(xué)院,鄭州 50063)

【綜述】

針刺干預(yù)腦卒中后抑郁癥的康復(fù)機制研究

趙敬軍1,2，楊 婷2,3，王正輝2，閆婭霞4，郭學(xué)軍2△
(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所,北京 100700； 2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 衛(wèi)輝 453100； 3.長春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 長春 130117； 4.黃河科技學(xué)院,鄭州 450063)

卒中后抑郁癥(PSD)嚴(yán)重影響患者的功能康復(fù)與生活，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏有效的干預(yù)手段，臨床觀察發(fā)現(xiàn)針刺能促進卒中后抑郁癥相關(guān)癥狀的改善。故從基礎(chǔ)研究與臨床試驗兩個方面分析針刺促進卒中后抑郁癥相關(guān)癥狀的可能改善機制，探討確立外周-中樞皮層反射區(qū)聯(lián)系途徑理論的可能，分析針刺對卒中后抑郁癥預(yù)后的調(diào)控機制，為提高針刺治療卒中后抑郁癥的臨床療效提供有力的生理學(xué)證據(jù)支持，進一步促進針刺療法在卒中后抑郁癥的臨床應(yīng)用。

卒中后抑郁癥；針刺；頭針；作用機制

腦卒中后抑郁癥嚴(yán)重危害人類健康，盡管對腦卒中抑郁癥的認(rèn)識在不斷提高，但仍然缺乏切實有效的臨床恢復(fù)措施[1]。有統(tǒng)計顯示，腦卒中后3個月內(nèi)，抑郁癥的發(fā)生率約占三成，女性患者、既往抑郁病史和腦卒中后2周內(nèi)的殘疾水平是抑郁癥發(fā)生的3個危險因素。缺血再灌注導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性死亡是腦卒中高致殘率的根本原因[1]，也直接導(dǎo)致卒中后抑郁癥的發(fā)生。目前為止，卒中后抑郁癥的預(yù)防收效甚微，且治療結(jié)果不理想[2]，西藥他汀類藥物使用增加了腦卒中患者抑郁癥的風(fēng)險[3]。國際上一項針對三萬多名腦卒中患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以有效降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率[4]，評估早期的DS有助于識別腦卒中患者抑郁癥的風(fēng)險，從而預(yù)防和治療[5]。機器人協(xié)助干預(yù)和使用遠程復(fù)原模型，能在一定程度上改善卒中患者的抑郁狀態(tài)，提高生存質(zhì)量[6]。除此之外，針刺可能從血腫物質(zhì)釋放、免疫和炎癥反應(yīng)、病灶區(qū)域血流動力學(xué)等方面，對卒中后抑郁癥起到積極的干預(yù)作用。

1 腦卒中后抑郁癥的神經(jīng)損傷

腦卒中分為缺血與出血性卒中兩類，缺血性卒中后抑郁癥是由于大腦中動脈閉塞或者大腦前動脈閉塞所致[7]；大腦中動脈閉塞或出血性卒中很常見，此類卒中往往會影響情感體驗出現(xiàn)抑郁癥表現(xiàn)。觀察發(fā)現(xiàn)，患者前扣帶皮層神經(jīng)活動明顯減少。因此該研究認(rèn)為，較弱的愉快體驗與同側(cè)前扣帶皮層活動下降相關(guān)，而其他腦區(qū)包括身體同側(cè)丘腦、背側(cè)與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)活動均減少，因此在邊緣和旁邊緣腦區(qū)梗死病灶改善大腦活動，對大腦中動脈中風(fēng)后抑郁癥有明顯的改善[8]，Ueda K等[9]研究也進一步佐證了這一觀點。通過對健康受試者的fMRI掃描發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)負(fù)面情緒與不愉快情感體驗方面，杏仁核和前扣帶皮層發(fā)揮了重要作用。出血性卒中則責(zé)之于基底節(jié)區(qū)病變，以致內(nèi)囊受累，一旦受損會引起嚴(yán)重的感覺功能障礙。卒中后抑郁癥的預(yù)后除了取決于腦組織和血管病變的恢復(fù)過程[10]，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能可塑性相關(guān)。感覺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的定位域需要相應(yīng)的外周功能系統(tǒng)作為維系因素，盡管外周和中樞的定位域之間存在著解剖學(xué)上的纖維聯(lián)系，但一旦發(fā)生這種功能聯(lián)系，則各級中樞的功能重組就會不可避免的發(fā)生[11]。卒中后抑郁癥可能有特定的生化或中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)異常。Paradiso S[12]等研究發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)(BG)的功能障礙會改變感知和情感體驗，大腦左半球BG受腦卒中影響與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)受損傷導(dǎo)致情緒變化和大腦活動改變，左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)受損后，前額邊緣的神經(jīng)元活動改變會進一步削弱患者的情感認(rèn)知。當(dāng)然在右半球卒中損傷后也會有卒中后抑郁癥表現(xiàn)，但是發(fā)生卒中后抑郁癥的概率要低于左半球受損的病人[13-14]，卒中前有皮質(zhì)下萎縮的病人，卒中易伴發(fā)抑郁癥，且病變同側(cè)5-羥色胺活性增加，因此可以假設(shè)抑郁癥是卒中后左半球與羥色胺受體不能相應(yīng)上調(diào)的結(jié)果。在卒中后抑郁癥小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因表達和卒中后抑郁癥大鼠的小腦也較正常對照組降低，因此腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的基因表達水平下降是卒中后抑郁癥發(fā)病的重要原因[15]，且低水平的血清尿酸也與卒中后抑郁癥有高度的相關(guān)性[16]。降鈣素基因相關(guān)肽在卒中后抑郁癥的信號傳導(dǎo)中扮演了重要角色[17]，海馬蛋白表達減少與卒中后抑郁癥發(fā)病相關(guān)[18]，C反應(yīng)蛋白和白細胞介素6的表達情況與卒中后抑郁癥的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)[19]。

2 卒中后抑郁癥的針刺應(yīng)用

腦卒中患者抑郁癥與肢體運動功能障礙常伴見，且卒中后抑郁癥對運動功能恢復(fù)有消極影響[20]，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量[21]，甚至導(dǎo)致卒中病人的死亡率上升[22-23]，而卒中后的抑郁狀態(tài)也導(dǎo)致再次發(fā)作卒中的幾率升高[24]。

謝騰等[25]通過頭針提插治療卒中后抑郁癥，觀察發(fā)現(xiàn)頭針提插能有效改善卒中后抑郁癥患者的抑郁癥狀及生活能力。王延武等[26]研究發(fā)現(xiàn)，2 Hz、50 Hz及100 Hz電針均能改善卒中后抑郁患者的日常生活能力及抑郁程度，以2 Hz電針療效最佳。郭學(xué)軍等[27]將中風(fēng)后抑郁癥患者分為頭體針配合心理干預(yù)組與鹽酸氟西汀口服治療組，結(jié)果顯示頭體針配合心理干預(yù)抑郁總有效率和神經(jīng)功能恢復(fù)總有效率均明顯高于鹽酸氟西汀口服治療組，由此可見頭體針結(jié)合心理干預(yù)有顯著的抗抑郁效應(yīng)。有臨床報道，針刺“四關(guān)”穴與單用“合谷”穴或“太沖”穴均能改善卒中后抑郁癥患者的抑郁癥狀。該研究進一步證實，針刺“四關(guān)”穴療效優(yōu)于單用“合谷”或“太沖[28]。在卒中后抑郁癥的治療領(lǐng)域，新興的康復(fù)技術(shù)也在積極聯(lián)合傳統(tǒng)的針刺方法，通過觀察針刺聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對腦卒中后抑郁患者功能恢復(fù)的影響發(fā)現(xiàn)，針刺聯(lián)合康復(fù)加上口服氟西汀片，對患者的HAMD 評分、FMA 評分及 MBI 評分有明顯的改善，隨訪3個月依然具有顯著性結(jié)果。由此可見，針刺聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療有助于腦卒中后抑郁恢復(fù)，并具有長期效應(yīng)[29]。針刺與高壓氧結(jié)合治療卒中后抑郁癥的研究顯示，腦卒中后抑郁癥患者在針刺配合高壓氧治療后其漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分要明顯優(yōu)于口服氟西汀膠囊治療，因此針刺配合高壓氧治療腦卒中后抑郁癥能明顯改善患者的抑郁癥狀[30]。Yan D等進一步研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁癥的高壓氧治療非常重要，聯(lián)合高壓氧治療的總有效率高于其他常規(guī)抗中風(fēng)后抑郁癥治療方法[31]，而頭針配合運動療法也被證實對卒中后抑郁癥療效確切[32]。

3 卒中后抑郁癥的針刺康復(fù)機制

針刺治療卒中后抑郁癥的臨床試驗中，來自功能性磁共振的研究顯示，頭針能顯著改善卒中患者缺血腦區(qū)的腦血流量。Xu T等[33]觀察到電針能促進神經(jīng)祖細胞的增殖，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子在受損腦區(qū)的表達水平，且能改善神經(jīng)損傷癥狀，延緩在受到缺氧大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的退行性改變，持續(xù)時間越長的針刺治療其治療效果越好，因此電針對腦卒中具有神經(jīng)保護作用。實驗表明，部分原因是由于激活了P13-K/Akt信號通路；另一項研究也進一步證實，電針足三里和曲池可以經(jīng)由P13-K/Akt信號通路起到抗凋亡效應(yīng)[34]。Qi J等[35]運用fMRI技術(shù)研究針灸在病理情況下對腦功能的影響，結(jié)果顯示針刺后患者右側(cè)頂葉、右顳葉、右邊緣葉、雙側(cè)枕葉被激活；此外，雙側(cè)額葉、右頂葉和左顳葉神經(jīng)活動受到抑制，這表明感覺聯(lián)合皮層特異性改變與腦卒中患者針刺效應(yīng)的中樞機制有關(guān)；且針刺通過調(diào)節(jié)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)來改善卒中患者的相關(guān)癥狀也得以證實，針刺陽陵泉可以通過DMN改善卒中后患者的認(rèn)知與情感功能[36]。頭針在卒中后抑郁癥的臨床應(yīng)用廣泛，療效確切，選取的刺激部位以情感區(qū)為主[37]。針刺外關(guān)穴可以調(diào)節(jié)對側(cè)半球感覺運動網(wǎng)絡(luò)，增加雙側(cè)感覺運動網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同效益[38]；對于基底節(jié)部位附近由于出血性腦卒中所導(dǎo)致的卒中后抑郁癥，有研究表明頭針能有效促進腦水腫及血腫的吸收[39]。

基礎(chǔ)實驗證實，針刺除了明顯改善腦卒中模型動物病灶區(qū)域的腦血流，還能通過連環(huán)蛋白Wnt/β信號通路有效促進大腦皮層梗死區(qū)域神經(jīng)祖細胞的增殖[40]，誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞增殖分化。電針可以顯著改善大腦中動脈損傷區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞MCT1表達，通過受損的神經(jīng)元促進細胞內(nèi)乳酸轉(zhuǎn)移到受損的細胞外區(qū)域，從而改善神經(jīng)損傷癥狀[41]；針刺百會、印堂、四神聰穴能顯著提高卒中后抑郁癥模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，提高海馬區(qū)BDNF的表達水平[42]；針刺通過視黃酸通路調(diào)節(jié)海馬齒狀回的活動，同時能減少梗死體積，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，增加mRNA蛋白表達，這表明通過調(diào)節(jié)腦缺血后腦組織中的表達，是電針可以有效地治療缺血性卒中的重要機制[43]。頭針不僅能誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖分化，參與腦缺血大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)，還可以減輕急性腦缺血再灌注后神經(jīng)元的損害，并在一定范圍內(nèi)降低損傷腦組織中缺血腦組織環(huán)氧化酶和核因子的表達，增強轉(zhuǎn)化生長因子β的表達，從而減緩免疫炎癥反應(yīng)，減輕腦缺血再灌注損傷[44]；其次，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化對卒中后抑郁癥的康復(fù)來說應(yīng)該是影響深遠的。就卒中后抑郁癥而言，感覺皮質(zhì)功能重組意義重大，一部分感覺功能皮質(zhì)受損，其臨近皮質(zhì)有重組功能，最大限度地代償受損的病灶原有的功能[45]。遺憾的是，到目前為止還沒有更多的研究證實針刺是如何通過刺激外周神經(jīng)來產(chǎn)生這種效應(yīng)的。

4 研究方向和思路

針刺治療卒中后抑郁癥的臨床應(yīng)用已經(jīng)在國際上獲得關(guān)注，在國內(nèi)醫(yī)學(xué)界也得到普遍認(rèn)可。但是在國際上，針刺治療卒中后抑郁癥的療效尚未得到公認(rèn)，作用機制還不明確，臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分。

針刺干預(yù)卒中后抑郁癥的機制研究還存在以下問題：一是針刺的選穴、強度等因人因病而異，在研究中未形成統(tǒng)一的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，這是針刺治療卒中后抑郁癥臨床與基礎(chǔ)研究的干擾因素，如不同的針刺方法刺激量完全不同，也不具有可比性，頭針一般要求捻轉(zhuǎn)頻率高于200次/min，這個刺激頻率遠遠高于體針，且在研究過程中很難就捻轉(zhuǎn)頻率進行刺激定量觀察與分析；二是關(guān)于針刺對卒中后抑郁癥介入的時間窗問題。有研究顯示，不同的針刺手法和持續(xù)時間可能會導(dǎo)致不同的治療效果。在實驗中，針刺大腦中動脈閉塞的大鼠模型內(nèi)關(guān)5、60和180 s。結(jié)果表明60 s產(chǎn)生的效果最好，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，使小腦梗死體積減小，因此在3 Hz的頻率下，針刺內(nèi)關(guān)穴60秒效果最佳[46]；另外增強卒中患者的自控能力和增強康復(fù)信心可有效地改善卒中患者抑郁癥狀[47]。

以往研究認(rèn)為，頭面部和軀體的穴位傳導(dǎo)與調(diào)控途徑完全是一樣的，故缺乏基本研究。神經(jīng)生物學(xué)提出，頭針穴位可能引發(fā)頭面部與顱內(nèi)傳入在三叉神經(jīng)核的會聚與調(diào)節(jié)，而這種反射可能引起腦皮層供血變化、生物活性物質(zhì)生成等反應(yīng)。由于在腦卒中后，大腦能通過神經(jīng)細胞突觸再生、發(fā)芽來實現(xiàn)皮質(zhì)功能重組，外界應(yīng)答信息的不斷輸入與強化，有助于新突觸的產(chǎn)生，因此利用針刺特殊外周感覺輸入的方式，調(diào)整神經(jīng)反射環(huán)路中各個運動神經(jīng)元的興奮性，最終能恢復(fù)大腦皮質(zhì)的功能，或者實現(xiàn)大腦皮質(zhì)的功能重組。目前，針刺對卒中后抑郁癥的臨床與基礎(chǔ)研究都必須與時俱進，積極借鑒現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)等先進研究成果，特別是神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，以促進針刺干預(yù)卒中后抑郁癥的機制學(xué)研究，從而提高針刺治療技術(shù)，為針刺治療卒中后抑郁癥提供生理學(xué)證據(jù)支持。

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Exploration on Regulation and Mechanism of Acupuncture on Post-stroke Depression

ZHAO Jing-jun1,2, YANG Ting2,3, WANG Zheng-hui2, YAN Ya-xia4, GUO Xue-jun2△
(1.InstituteofAcupunctureandMoxibustion,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 2.TheFirstAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Weihui453100,China; 3.BasicMedicalSchoolofChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine,Changchun130117,China; 4.HuangheScienceandTechnologyCollege,Zhengzhou450063,China)

Post-stroke depression (PSD) has severe effects on patients’ function rehabilitation and life. Modern medicine is lack of effective treatment methods for PSD at present. According to clinical observation, acupuncture can help promote the improvement of the relevant symptoms in PSD. From a perspective of fundamental research and clinical trial, this paper analyzed the possible improving mechanism of acupuncture for PSD symptoms, discussed the possibility to establish a theory of connection between peripheral-central cortical reflex zones, and analyzed the mechanism of acupuncture’s regulation over prognostic PSD, providing strong physiological evidence for improving the clinical effect of PSD by acupuncture, further promoting the clinical application of acupuncture to PSD treatment.

PSD; Acupuncture; Scalp acupuncture; Functional mechanism

趙敬軍(1987-)，男，安徽桐城人，醫(yī)學(xué)碩士，從事針灸效應(yīng)機制研究。

△通訊作者：郭學(xué)軍，河南新鄉(xiāng)人，教授，從事針灸康復(fù)的效應(yīng)機制研究，E-mail:guojunkangfu@163.com。

R749.4

A

1006-3250(2017)08-1179-04

2017-02-25