PD-L1在惡性腫瘤中的表達(dá)及研究進(jìn)展

高建華 王加營(yíng) 葉曉鋒

(寧夏醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院外二科，銀川 750004)

PD-L1在惡性腫瘤中的表達(dá)及研究進(jìn)展

高建華①王加營(yíng)①葉曉鋒

(寧夏醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院外二科，銀川 750004)

癌癥嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，已是一個(gè)非常重要的世界性公共健康問(wèn)題。隨著科學(xué)的進(jìn)步、腫瘤相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，腫瘤免疫研究得到了爆炸式的發(fā)展，腫瘤的免疫治療備受廣泛學(xué)者的關(guān)注，認(rèn)為免疫逃逸是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之,其機(jī)制可分為源于腫瘤細(xì)胞自身的逃逸機(jī)制和源于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的逃逸機(jī)制，T細(xì)胞在免疫逃逸中起著重要的作用[1]。越來(lái)越多的學(xué)者用免疫檢查點(diǎn)來(lái)解釋腫瘤的免疫逃逸，備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，這些檢查點(diǎn)通過(guò)下調(diào)T細(xì)胞的抗腫瘤活性參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，通過(guò)阻斷這些檢查點(diǎn)來(lái)增強(qiáng)T細(xì)胞的活性降低腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)已成為腫瘤研究及治療的熱點(diǎn)。PD-1/PD-L1作為一個(gè)最關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)，阻斷PD-1/PD-L1途徑的治療已經(jīng)成為癌癥免疫治療的焦點(diǎn)[2]。程序性死亡配體-1(Programmed death ligang-1,PD-L1)，又稱(chēng)為B7-H1(B7 homolog 1)、CD274，于1999 年從人胎盤(pán)cDNA文庫(kù)中發(fā)現(xiàn)的一種Ⅰ型穿膜糖蛋白，是B7家族的成員之一[3]，腫瘤微環(huán)境上調(diào)PD-L1的表達(dá)，使其與活化的T細(xì)胞表面的PD-L1受體(PD-1)結(jié)合而傳遞負(fù)性共刺激信號(hào)，抑制T 細(xì)胞的活化、增殖以及細(xì)胞因子的分泌[4-6]，使其功能減退或無(wú)功能，甚至凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 mRNA在多種免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞、組織、器官中廣泛表達(dá)[3，7]。近年來(lái)隨著腫瘤免疫研究的深入，通過(guò)免疫組化、細(xì)胞株、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)等方法發(fā)現(xiàn)PD-L1在許多腫瘤組織中高表達(dá)，包括黑色素瘤、肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、食管癌、胃癌、大腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、膀胱癌、膽囊癌、腎癌、鼻咽癌、胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤，并與這些腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明PD-L1的過(guò)表達(dá)與實(shí)體腫瘤更差生存期相關(guān)[8]。目前眾多研究顯示PD-L1在癌細(xì)胞的細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)上調(diào)，而在癌旁組織和正常組織中低表達(dá)，甚至不表達(dá)。PD-L1選擇性地高表達(dá)于腫瘤組織，為腫瘤的免疫治療提供了靶點(diǎn)，使針對(duì)該檢查點(diǎn)的免疫阻斷治療成為可能。一項(xiàng)PD-L1單克隆抗體治療的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示通過(guò)單克隆抗體阻斷免疫抑制性配體PD-L1在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、卵巢癌中產(chǎn)生了持久的腫瘤消退(客觀反應(yīng)率，6%至17%)并延長(zhǎng)了疾病的穩(wěn)定期(疾病穩(wěn)定期≥24周)[9]。以下概述PD-L1在部分常見(jiàn)腫瘤中的表達(dá)及研究進(jìn)展。

1 黑色素瘤

惡性黑色素瘤具有高度侵襲性,是最致命的皮膚癌，有著早期轉(zhuǎn)移、進(jìn)展快速、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差等特點(diǎn)[10]，對(duì)于不可切除的或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的黑色素瘤，目前治療手段有限且效果較差。Hino等[11]對(duì)黑色素瘤石蠟標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PD-L1在59例患者中58%的患者過(guò)表達(dá)，并與腫瘤分期、預(yù)后相關(guān)，高表達(dá)組患者的預(yù)后較差,提示PD-L1可作為黑色素瘤的預(yù)后判斷指標(biāo)。針對(duì)PD-1/PD-L1途徑的單克隆抗體陸續(xù)被用于臨床試驗(yàn)，多數(shù)試驗(yàn)處于臨床Ⅰ/Ⅱ期， 目前相關(guān)數(shù)據(jù)顯示針對(duì)PD-1/PD-L1途徑的單克隆抗體取得了良好的治療效果[12，13]。一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期黑色素瘤PD-L1表達(dá)與帕姆布羅珠(為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1單抗)治療反應(yīng)間關(guān)系的研究顯示，451名患者中344名患者腫瘤組織PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，PD-L1得分越高，客觀應(yīng)答率越高，無(wú)進(jìn)展生存期([HR]=0.76,P<0 .001)及總生存期([HR]=0.76,P<0.001)有所延長(zhǎng)[14]。另一項(xiàng)研究顯示PD-L1表達(dá)與黑色素瘤的死亡率相關(guān)并且與抗PD-1/PD-L1治療的臨床反應(yīng)顯著相關(guān)[15]。一項(xiàng)薈萃分析顯示黑色素瘤PD-L1陽(yáng)性值越高預(yù)示著PD-1/PD-L1阻斷藥物更好的治療效果。目前針對(duì)PD-1/PD-L1途徑的單克隆抗體正處于研究開(kāi)發(fā)或臨床試驗(yàn)當(dāng)中，多數(shù)PD-1/PD-L1阻斷藥物試驗(yàn)人群為不可切除的或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者，且多為二線治療方案，就藥物的選擇與是否可以用于早期黑色素瘤問(wèn)題有待權(quán)威的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

2 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)

肺癌是全球范圍內(nèi)致死率和發(fā)病率較高的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占到85%[17]，2004年Konishi等[18]首次報(bào)道了通過(guò)免疫組化法發(fā)現(xiàn)PD-L1在NSCLC癌組織石蠟標(biāo)本中高表達(dá)，提示PD-1/PD-L1通路在NSCLC中可能存在一定的影響。馬薇等[19]用免疫組化方法檢測(cè)47例NSCLC患者的PD-L1表達(dá)情況，PD-L1 蛋白陽(yáng)性細(xì)胞定位在癌細(xì)胞的胞質(zhì)和胞膜，癌組織 PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為48.93%，癌旁組織PD-L1表達(dá)呈陰性，PD-L1的表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05),生存分析顯示PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者生存期較短(P<0.05)。在非小細(xì)胞肺癌中，PD-L1的表達(dá)可以預(yù)測(cè)非鱗性非小細(xì)胞肺癌患者Nivolumab(PD-1單克隆抗體)治療的反應(yīng)情況[20]，對(duì)于鱗狀非小細(xì)胞肺癌，nivolumab與多西他賽相比，PD-L1的狀態(tài)是生存受益和客觀反應(yīng)改善的獨(dú)立影響因素[21]。一項(xiàng)納入2 102例患者的Meta分析顯示[22]，Nivolumab在晚期非小細(xì)胞肺癌中具有一定的有效性，相對(duì)于多西紫杉醇，Nivolumab在鱗性或非鱗性非小細(xì)胞肺癌中均具有更高的ORR、PFS和OS，腫瘤組織PD-L1過(guò)表達(dá)與更高ORR相關(guān)。另一項(xiàng)納入1 157例患者的Meta分析[23]顯示PD-L1表達(dá)與腫瘤分化顯著相關(guān)(分化差VS分化良好：OR=1.91,95%CI：1.33～2.75，P=0.001)，分化差的腫瘤組織中PD-L1過(guò)表達(dá)率升高；PD-L1的過(guò)表達(dá)與患者不良預(yù)后(OS)相關(guān)(合并HR=1.75,95%CI：1.40～2.20，P<0.001;異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.643)。2015年3月4日美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nivolumab用于治療經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌患者。

3 食管癌

2014年6月PD-L1抗體研究獲得突破性發(fā)展，F(xiàn)DA突出強(qiáng)調(diào)了這種藥物的巨大潛力[24]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示PD-L1的表達(dá)與食管癌的臨床病理特征及預(yù)后存在一定的爭(zhēng)議，一項(xiàng)Meta分析顯示[25]，PD-L1表達(dá)與食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的臨床病理特征(性別、組織學(xué)分化、腫瘤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PD-L1的過(guò)表達(dá)與較差的總生存期存在一定的趨勢(shì)相關(guān)性，提示PD-L1可能是ESCC的不良預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)針對(duì)實(shí)體腫瘤的Meta分析顯示[8]，PD-L1的過(guò)表達(dá)與食管癌患者差的3年總生存率及5年總生存率相關(guān)。研究者對(duì)90例未曾接受術(shù)前治療的ESCC標(biāo)本進(jìn)行免疫組化[26]，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為18.9%，與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、差的總生存(OS)相關(guān)(P<0.05)，提示PD-L1是ESCC的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前針對(duì)食管癌PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)的阻斷治療研究多處于臨床Ⅰ、Ⅱ期，大多數(shù)據(jù)尚未公布。KEYNOTE-028(NCT02054 806)[27]是一項(xiàng)研究Pembrolizumab(PD-1的高選擇性人源化單克隆抗體)在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌和胃食管結(jié)合部腺癌的安全性和有效性的多中心、隨機(jī)Ⅰb期試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示90例患者中有37例(41%)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，23例患者接受了Pembrolizumab治療，ORR為23%(n=5)，疾病穩(wěn)定 18%(n=4)，疾病進(jìn)展59%(n=13)，這些數(shù)據(jù)支持Pembrolizumab對(duì)晚期食管癌治療的進(jìn)一步研究。

4 胃癌

胃癌是全球范圍內(nèi)癌癥性死亡的第二大常見(jiàn)原因，5年生存率不到50%，當(dāng)進(jìn)展期胃癌發(fā)生臨近器官侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，其5年生存率不到15%[28]。近年來(lái)研究者通過(guò)免疫組化方法發(fā)現(xiàn)PD-L1在胃癌組織中過(guò)表達(dá)率為66.30%[29]，癌旁組織不表達(dá)，并與腫瘤分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)相關(guān)，提示PD-L1可能是胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。Zheng等[30]通過(guò)ELISA方法檢測(cè)胃癌患者血中PD-L1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1在晚期胃癌患者中的表達(dá)顯著上調(diào)，與腫瘤分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。一項(xiàng)納入了1 901名胃癌患者的Meta分析表明PD-L1過(guò)表達(dá)與更短的總生存期相關(guān)[31]，合并風(fēng)險(xiǎn)比為1.64(95%CI 1.11～2.43;P=0.01)，提示PD-L1表達(dá)對(duì)胃癌患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。目前針對(duì)PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)仍處于Ⅰ期或Ⅱ期，針對(duì)晚期胃癌患者的KEYNOTE-012(NCT01848834)試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示Pembrolizumab在晚期胃癌中表現(xiàn)出可觀的抗腫瘤活性和可處理的治療相關(guān)毒副反應(yīng)，該試驗(yàn)為Pembrolizumab治療胃癌的進(jìn)一步研究提供了支持[32]。

5 結(jié)直腸癌

Inaguma等[33]通過(guò)免疫組化方法顯示PD-L1在結(jié)腸癌中的過(guò)表達(dá)率為12%(54/454)，其中約83%的患者為分化較差的右半結(jié)腸或橫結(jié)腸。2015年ASCO大會(huì)上Deng Le博士公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有dMMR(錯(cuò)配基因修復(fù)缺陷)的結(jié)直腸癌患者，第20周時(shí)在隨訪的，客觀緩解率達(dá)到40%，疾病控制率達(dá)到了90%，而沒(méi)有dMMR的患者客觀緩解率為0%，抗PD-1藥物(Pembrolizuma)能夠顯著改善有dMMR結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。2016年ESMO公布的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab在MSI-H和非MSI-H的結(jié)直腸癌患者中的有效性，數(shù)據(jù)顯示在MSI-H的患者群體中Nivolumab單藥疾病控制率達(dá)到了55.3%，聯(lián)合使用的疾病控制率達(dá)到了85%，但是非MSI-H的數(shù)據(jù)未詳細(xì)公布。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究評(píng)估Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的潛在療效，23位患者中4位部分應(yīng)答，5位疾病穩(wěn)定，在這4位“部分應(yīng)答”的患者中，3位是MSS亞型(非dMMR)結(jié)直腸癌患者，改聯(lián)合方案顯示出 17%的客觀反映率和39%的疾病控制率，相比單獨(dú)使用PD-1抑制劑，MSS亞型結(jié)直腸癌患者的客觀反映率為0(ASCO 2015數(shù)據(jù))，該聯(lián)合治療方案顯示出了較好的治療效果。 Bilgin等[34]對(duì)目前針對(duì)PD-1/PD-L1靶點(diǎn)免疫治療的多項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，指出Pembrolizumab和Nivolumab(PD-1單克隆抗體)在胃腸癌都顯示出了其有效性及可接受安全性，特別是在難治性MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中。就目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑在dMMR結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)出治療活性，而在約95%的MSS結(jié)腸癌患者中單獨(dú)使用此類(lèi)抑制劑時(shí)療效甚微，一項(xiàng)Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療MSS結(jié)直腸的Ⅰ期臨床試驗(yàn)被認(rèn)為給不適合免疫治療的結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了希望，期待Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步明確免疫治療人群，優(yōu)化治療方案，進(jìn)一步明確免疫治療人群，優(yōu)化治療方案。

6 乳腺癌

區(qū)燕華等[35]發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中PD-L1過(guò)表達(dá)，并與較高T分期、較高N分期、ER受體陰性、PR受體陰性及較短的生存時(shí)間相關(guān)。一項(xiàng)納入8 583例患者的Meta分析顯示[36]，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為25.8%，與較差預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)(導(dǎo)管癌、ER陰性、PR陰性、HER-2陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性基底細(xì)胞樣乳腺)相關(guān)(P<0.05),與較短的總生存期相關(guān)，但與無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)病生存率、疾病特異總生存率無(wú)相關(guān)性。Guo等[37]、Li等[38]的Meta分析得出相似的結(jié)果。Qin等[39]對(duì)870名乳腺癌患者的病理標(biāo)本免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率為21.7%，PD-L1過(guò)表達(dá)與更大的腫瘤體積、更高的腫瘤分化級(jí)別、更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及陰性ER、PR狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，與非TNBC相比，PD-L1的表達(dá)盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在TNBC中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率比較高。邏輯回歸分析顯示PD-L1過(guò)表達(dá)與年齡小于35歲、更大的腫瘤體積、淋巴管浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)和較晚的分期相關(guān)，PD-L1過(guò)表達(dá)患者具有差的DFS、DMFS(無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率)、總體存活，提示PD-L1是獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。Wang等[40]針對(duì)三陰性乳腺(TNBC)患者的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)淋巴細(xì)胞中PD-L1和PD-1的表達(dá)顯著高于非TNBC組(P<0.05)，PD-L1過(guò)度表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05)。KEYNOTE-012[NCT01848834]試驗(yàn)入選的111例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中[41]，陽(yáng)性表達(dá)率為58.6%，在27名可評(píng)價(jià)抗腫瘤活性的患者中，總體緩解率為18.5%，中值緩解期為17.9周(7.3～32.4周)。三陰性乳腺癌有著進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)，目前治療手段仍以手術(shù)、化療為主，針對(duì)PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺的PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的免疫治療，也許會(huì)給晚期三陰性乳腺癌患者帶來(lái)新的希望。

7 尿路上皮癌

尿路上皮癌包括尿道癌、膀胱癌、輸尿管、腎盂癌，以手術(shù)治療為主，對(duì)于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療方案是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。Nakanishi等[42]通過(guò)免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)對(duì)56例尿路上皮癌患者的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)所有標(biāo)本均有不同程度的PD-L1表達(dá)，PD-L1的過(guò)度表達(dá)與腫瘤高級(jí)別有關(guān)，并與術(shù)后高復(fù)發(fā)率及較差的生存率相關(guān)。一項(xiàng)單臂、多中心Ⅱ期臨床研究(NCT02108652)[43]，2014年6月9日至2015年3月30日期間共納入123名不適合順鉑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，其中119名患者接受了Atezolizumab(PD-L1單克隆抗體)治療，中位隨訪時(shí)間17.2個(gè)月，客觀緩解率為23%，完全緩解率為9%，有反應(yīng)的27個(gè)中19個(gè)未到達(dá)中位隨訪時(shí)間仍在進(jìn)行隨訪，中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.7個(gè)月(2.1～4.2),中位總生存期為15.9個(gè)月(10.4～)。試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生1例治療相關(guān)性死亡(敗血癥)，9名(8%)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)導(dǎo)致治療中止，14名(12%)患者發(fā)生了免疫相關(guān)事件，研究者指出Atezolizumab顯示出較好的持久應(yīng)答率、耐受性和較長(zhǎng)的生存期，該數(shù)據(jù)支持Atezolizumab在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中應(yīng)用，對(duì)于局部晚期尿路上皮癌仍有待進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)針對(duì)局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌人群的非隨機(jī)、開(kāi)放的、多隊(duì)列Ⅰb期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-012、NCT01848834)[44]對(duì)納入的33名PD-L1陽(yáng)性(免疫組化 PD-L1表達(dá)≥1%)患者給予Pembrolizumab治療，結(jié)果顯示Pembrolizumab對(duì)晚期尿路上皮癌具有較好的抗腫瘤活性以及可以接受的安全性，支持針對(duì)此類(lèi)人群的下步研究。

8 展望

一直以來(lái)腫瘤的免疫治療未得到學(xué)者們的重視，隨著腫瘤免疫研究的深入，發(fā)現(xiàn)免疫抑制性檢查點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中扮演著重要的角色，尤其PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)使學(xué)者們看到了腫瘤免疫靶點(diǎn)治療的希望。基于基礎(chǔ)研究對(duì)PD-1/PD-L1途徑的闡釋?zhuān)芯空哚槍?duì)PD-1/PD-L1途徑展開(kāi)了多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，基于這些研究的成果，2014 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)Nivolumab 、Pembrolizumab用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，2015年又批準(zhǔn)Nivolumab用于鱗性NSCLC 的治療。目前針對(duì)PD-1/PD-L1的單克隆抗體治療的多項(xiàng)大型研究仍處于臨床Ⅰ、Ⅱ期，部分機(jī)構(gòu)公布的初步試驗(yàn)結(jié)果支持PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑在多種腫瘤(消化道腫瘤、肝癌、三陰性乳腺癌、晚期尿路上皮癌、卵巢癌、晚期霍奇金淋巴瘤等)中的繼續(xù)研究。免疫靶向治療患者的選擇、用藥安全性及療效預(yù)測(cè)分子方面仍需大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究、證實(shí)，筆者期待免疫靶向治療聯(lián)合多種傳統(tǒng)治療手段能夠改善癌癥患者的預(yù)后。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.036

R730.3

A

1000-484X(2017)12-1917-05

①寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004。

高建華(1988年-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事甲狀腺乳腺癌方面研究，E-mail：305417983@qq.com。

及指導(dǎo)教師：葉曉鋒(1963年-)，男，碩士，教授，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤方面研究，E-mail：yxf6312@sina.com。

[收稿2017-03-10 修回2017-06-26]

(編輯 倪 鵬)