偏頭痛的功能影像學研究進展

蔣 莉 譚 戈 周冀英

偏頭痛的功能影像學研究進展

蔣 莉 譚 戈 周冀英

偏頭痛；正電子發(fā)射斷層顯像術；體層攝影術，發(fā)射型計算機，單光子；體層攝影術，X線計算機；磁共振成像；綜述

偏頭痛是臨床上最常見的原發(fā)性頭痛，以搏動性頭痛為主要表現(xiàn)，可伴有畏光、畏聲、畏嗅、觸摸痛，普通結構影像學檢查多無異常。每一次偏頭痛發(fā)作大多會經歷幾個時期：前驅期、先兆期、頭痛期及發(fā)作后期，每個時期的血流與代謝變化不同。偏頭痛居全球失能性疾病第7位，嚴重影響患者的生活質量。目前，偏頭痛的發(fā)病機制及治療靶點尚未闡明，診斷標準主觀化。近年來，功能影像學技術為偏頭痛的研究開辟了新道路，使臨床不僅對偏頭痛的發(fā)病機制有了新的認識，還能輔助偏頭痛的臨床診斷及治療。

常用的功能影像學技術包括正電子發(fā)射斷層掃描術（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射計算機斷層顯 像（single photon emission computed tomography，SPECT）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等。其中PET技術利用放射性核素衰變發(fā)射出的正電子進行成像，從而了解大腦葡萄糖代謝及血流灌注情況。在偏頭痛研究中應用最多的放射性示蹤劑包括氟-18-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）、氧15標記水（15O-H2O）。SPECT技術利用放射性示蹤劑在體內發(fā)出的γ光子進行成像，用于腦血流顯像，從而間接反映腦功能活動。由于PET、SPECT技術對人體存在輻射，且受時間分辨率及空間分辨率的影響，逐漸被fMRI所取代。目前應用最廣泛的是血氧水平依賴性（blood oxygenation level dependent，BOLD）fMRI，其利用氧合血紅蛋白與非氧合血紅蛋白對磁場的不同影響，反映神經元活性與血流量變化。根據(jù)掃描過程中是否給予刺激分為任務態(tài)fMRI與靜息態(tài)fMRI，前者主要用于研究在特定任務狀態(tài)下腦區(qū)激活情況，后者主要用于研究腦區(qū)之間功能連接及腦網絡異常。

功能影像學技術的應用為偏頭痛的發(fā)病機制、診斷和治療研究開辟了更廣泛的領域。本文從功能影像學角度，對偏頭痛發(fā)病機制的研究進展進行綜述，同時對功能影像學在偏頭痛客觀診斷標準構建、治療靶點探索方面的應用進行介紹。

1 偏頭痛發(fā)病機制的功能影像學研究

1.1 皮層下結構在偏頭痛發(fā)病機制中的作用 腦干是偏頭痛發(fā)病機制中研究最早、最多的皮層下結構。諸多臨床病例報道發(fā)現(xiàn)，脫髓鞘、梗死、出血等部分累及腦干的缺損性病灶可引起非頭痛患者出現(xiàn)新發(fā)的偏頭痛樣癥狀，從而提出腦干在偏頭痛的發(fā)生機制中可能起到非常重要的觸發(fā)作用。Weiller等[1]首次使用PET技術對9例自然發(fā)作的非先兆偏頭痛患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作時腦干血流量顯著增加，疼痛緩解后該區(qū)域激活持續(xù)存在，從而提出了“偏頭痛的腦干發(fā)生論”學說。但由于PET技術結構分辨率的限制，尚無法對腦干內與偏頭痛發(fā)病機制相關的結構進行準確定位。2001年，Welch等[2]利用磁共振空間分辨率優(yōu)勢，將與偏頭痛發(fā)病機制相關的腦干結構定位在中腦導水管周圍灰質（periaqueductal grey，PAG）。2016年，Chen等[3]發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者較正常人更易出現(xiàn)PAG損害。從功能連接角度來看，偏頭痛患者存在PAG與其他疼痛相關腦區(qū)之間的可逆性功能連接改變[4]，驗證了PAG可能是偏頭痛的觸發(fā)點。然而，Borsook等[5]于2012年對Weiller等[1]首次使用PET技術研究偏頭痛的影像數(shù)據(jù)再次進行數(shù)據(jù)后處理分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作時的腦干激活區(qū)域并未包括PAG，且腦干區(qū)域的激活并非偏頭痛特異性改變。該研究對“偏頭痛的腦干發(fā)生論”學說提出了質疑。

上述研究對于腦干在偏頭痛發(fā)病機制中的作用存在完全相反的結論，可能原因是功能影像學方法的影響因素過多，容易造成實驗結果的不穩(wěn)定性。Weiller等[1]開啟了偏頭痛功能影像學研究的先河，但是也為后續(xù)的研究帶來了方法學的偏倚[5]。后續(xù)研究多將感興趣區(qū)定位于腦干，造成腦干作用的夸大和其他可能與偏頭痛發(fā)病機制相關結構的遺漏。此外，不斷發(fā)展、完善的數(shù)據(jù)后處理技術對解剖結構的準確定位尤為重要。由于腦干結構較小，其內核團排列緊密，周圍被大血管、腦脊液所包繞，容易出現(xiàn)與心跳、呼吸相關的周期性信號改變，從而干擾試驗結果。盡管腦干作為偏頭痛觸發(fā)點的作用尚存在爭議，但腦干作為疼痛下行調節(jié)系統(tǒng)在疼痛調節(jié)中的抑痛作用已經得到公認。與偏頭痛發(fā)病機制相關的皮層下結構中，除腦干以外，下丘腦成為近幾年的研究熱點。Denuelle等[6]使用PET技術對發(fā)作早期（4 h內）的偏頭痛患者進行研究后發(fā)現(xiàn)：偏頭痛發(fā)作早期雙側下丘腦血流量顯著增加，藥物緩解頭痛后血流改變持續(xù)存在，提示下丘腦在偏頭痛發(fā)病機制中可能起到重要作用。既往fMRI研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者在前驅期及頭痛發(fā)作早期均丘腦在偏頭痛發(fā)病機制中的具體作用，Schulte等[9]對1例確診的非先兆偏頭痛患者進行了連續(xù)31 d的任務態(tài)fMRI（三叉神經疼痛刺激法）掃描，并對頭痛發(fā)作周期進行了更細致的分段。研究發(fā)現(xiàn)在頭痛發(fā)作前24 h，下丘腦顯著激活，越臨近頭痛發(fā)作，下丘腦的信號越強。更重要的是，在頭痛的不同周期中，下丘腦與三叉神經脊束核、腦橋背側的功能耦合性發(fā)生改變。而通過下丘腦與上述腦干核團之間的功能連接改變，即發(fā)作前期激活三叉神經頸髓復合體，發(fā)作期激活腦橋背側，最終導致頭痛的發(fā)生。研究提出盡管腦干與偏頭痛發(fā)生機制高度相關，但促使頭痛發(fā)作的真正原因可能是下丘腦-腦干核團之間的功能連接度改變。

此外，功能影像研究還發(fā)現(xiàn)其他皮層下結構在偏頭痛發(fā)病機制中具有重要作用。如位于腦干區(qū)域的腦橋背外側、藍斑核、中縫核、紅核、黑質、三叉神經脊束核等。其中三叉神經脊束核的BOLD信號還可以用來預測下一次頭痛發(fā)作時間，即三叉神經脊束核的BOLD信號越強，下一次頭痛來臨越快[10]。同時，丘腦作為感覺、運動、自主神經等多種信息的中繼站，在偏頭痛發(fā)病機制，尤其是頭痛慢性化機制中發(fā)揮重要作用[11-13]。

1.2 皮層結構在偏頭痛發(fā)病機制中的作用 偏頭痛發(fā)作過程中的腦功能影像學改變對研究偏頭痛發(fā)病機制有著十分重要的意義。但由于實驗方案的影響，很少能捕捉到偏頭痛自然發(fā)作過程的功能影像學改變，因此衍生出了任務態(tài)功能影像學，即在掃描時給予患者各種刺激，觀察相應腦區(qū)激活情況。目前使用最多的刺激有疼痛刺激、光刺激、嗅覺刺激等。研究發(fā)現(xiàn)，在不同的任務狀態(tài)下，偏頭痛患者存在不同的腦區(qū)激活模式。這些腦區(qū)多參與疼痛調節(jié)、疼痛分辨、與疼痛相關的認知成分、與疼痛相關的情感成分，與偏頭痛發(fā)作時的疼痛體驗、伴隨癥狀密切相關。在疼痛刺激下，偏頭痛患者表現(xiàn)出異常的腦區(qū)激活模式。其中激活增加的腦區(qū)包括前額葉背外側、體感皮層、顳極、海馬、海馬旁回、前扣帶回、中扣帶回、梭狀回、豆狀核、丘腦等，激活下降的腦區(qū)包括次級體感皮層、中央前回、顳上回等[14-15]。上述腦區(qū)參與疼痛處理的不同方面，如疼痛調節(jié)、感覺分辨、疼痛相關認知、疼痛相關情感成分等。在嗅覺刺激下，出現(xiàn)嗅覺相關的皮層結構異常激活，如顳極、顳上回等[16]。此外，嗅覺刺激下還存在腦橋吻側激活，該結構與三叉神經疼痛通路密切相關，解釋了偏頭痛患者在發(fā)作期伴有畏嗅及嗅覺刺激誘發(fā)偏頭痛的原因。在視覺刺激下，可觀察到激活區(qū)域較正常人更大的視覺皮層激活，且激活起源于外紋皮層（V3區(qū)），沿著典型先兆的視覺發(fā)展方向擴散開[17-18]，這與偏頭痛發(fā)作時伴隨的畏光癥狀及視覺刺激誘發(fā)頭痛發(fā)作有關。

與任務態(tài)功能影像相比，靜息態(tài)功能影像學盡管不能觀察到特定任務狀態(tài)對應的腦區(qū)改變，但可測量腦區(qū)間功能連接度的變化，識別由特定腦區(qū)組成的神經網絡，檢測大腦內在活動的變化。此外，該實驗方法簡單、可行，目前已廣泛用于偏頭痛研究中。既往研究發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下，部分疼痛相關腦區(qū)之間存在功能連接度改變，且變化程度與頭痛強度、頭痛病程、頭痛頻率等臨床特征相關。這些腦區(qū)參與疼痛調節(jié)（如中腦導水管周圍灰質、楔狀核）、疼痛感覺分辨（如體感皮層、后腦島）、疼痛情感成分（如前腦島、前扣帶回、杏仁核）、疼痛認知成分（如海馬、海馬旁回、眶額回）等[19-22]。2015年，陳敦耀等[23]應用圖理論方法構建出偏頭痛與正常人的復雜腦功能網絡，研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的腦網絡拓撲結構存在顯著異常。發(fā)生異常的腦區(qū)與大腦的疼痛處理、視覺處理及感覺中繼功能相關。此外，偏頭痛患者還存在多個腦網絡功能連接異常，如默認網絡、突顯網絡、執(zhí)行控制網絡、背側注意網絡、感覺運動網絡、視覺網絡等[24-27]。上述網絡功能常涉及疼痛調節(jié)、疼痛相關的認知改變、疼痛相關的情感改變。其中默認網絡功能連接度改變，尤其是楔前葉、后扣帶回區(qū)域，常提示偏頭痛患者存在信息收集、整合功能障礙[24]。執(zhí)行控制網絡、背側注意網絡功能連接度下降，可能與頭痛發(fā)作時的認知損害有關[25-26]。在視覺網絡中，先兆偏頭痛右側舌回功能連接度增強，支持假說[27]：以舌回為中心的外紋皮層在皮層擴布性抑制的形成、傳播中起到重要作用。

2 構建偏頭痛診斷標準的功能影像學研究

偏頭痛的診斷主要依據(jù)國際頭痛疾病分類第3版（ICHD-3）[28]進行，但目前尚缺乏客觀的“金標準”來測試這些診斷標準的準確性。隨著影像學技術的不斷進步，部分研究團隊已使用影像學技術構建出客觀的偏頭痛診斷分類器，以用于檢驗診斷標準的準確性。

Schwedt等[29]對慢性偏頭痛、發(fā)作性偏頭痛及正常人各腦區(qū)的皮層厚度、表面積、體積進行測量后，利用4種不同的分類器算法，構建出了慢性偏頭痛診斷分類器。與ICHD-3中的慢性偏頭痛診斷標準對比，診斷準確率高達94.1%。在診斷分類器中發(fā)揮重要作用的腦區(qū)包括顳極、顳上回、顳葉內嗅皮層、眶額回中部、額下回三角部、前扣帶回等，提示上述腦區(qū)在偏頭痛發(fā)病機制中有重要作用。此外，研究還為15 d/月作為發(fā)作性偏頭痛與慢性偏頭痛的分界點提供了客觀證據(jù)。2015年，該團隊在皮層厚度測量的基礎上，計算了反映腦結構連接及功能連接的皮層厚度關聯(lián)性，構建出偏頭痛診斷分類器。在診斷分類器中發(fā)揮主要作用的結構是顳極。但該診斷分類器僅適用于小樣本量的偏頭痛與正常人[30]。為了構建出更準確、適用范圍更廣的偏頭痛診斷分類器，Chong等[31]再次使用功能連接法成功區(qū)分了正常人與偏頭痛患者。在該分類器中，主要涉及的腦區(qū)包括右側顳中回、后腦島、中扣帶回及左側腹正中前額葉、雙側杏仁核等。此外，我國的研究團隊聯(lián)合功能影像學技術與結構影像學技術，同樣構建出了準確的偏頭痛診斷分類器，該分類器的骨干結構包括前扣帶回、前額葉、眶額回、腦島等[32]。因此，無論何種方法構建出的頭痛診斷分類器，腦島、扣帶回、顳葉均在其中發(fā)揮了重要作用，從側面反映出這些腦區(qū)與偏頭痛發(fā)病機制有著密切聯(lián)系。

3 尋找偏頭痛治療靶點的功能影像學研究

盡管偏頭痛的發(fā)病機制尚不清楚，但臨床上已有許多有效的偏頭痛治療方法，包括藥物治療、針灸治療、儀器治療等。近年，功能影像學逐漸用于偏頭痛治療的研究中。通過對比偏頭痛治療前后的功能影像學變化，明確不同治療手段發(fā)揮作用的神經機制，尋找頭痛治療靶點，評估頭痛治療效果。研究表明，有效的偏頭痛治療手段可以通過逆轉偏頭痛患者的異常腦區(qū)激活模式及異常腦網絡功能連接，達到治療頭痛的目的[33-36]。

既往研究表明，針灸治療能有效改善偏頭痛的發(fā)作頻率、程度及持續(xù)時間[37-38]。因此，針灸作為偏頭痛的預防性治療手段，目前得到廣泛使用。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)偏頭痛存在多個腦區(qū)的功能連接度下降，尤其是額顳葉區(qū)，而針灸治療能修復異常的功能連接，從而有助于建立生理性疼痛穩(wěn)態(tài)，預防偏頭痛發(fā)作。針灸治療還能有效逆轉PAG與其他疼痛調節(jié)腦區(qū)之間的異常功能連接，顯著改變PAG與體內獎賞系統(tǒng)，如伏隔核、左側尾狀核、丘腦、背側紋狀體、腹側紋狀體之間的功能連接[4]。從腦網絡角度來看，針灸治療還可有效逆轉偏頭痛右側額頂網絡功能連接下降，治療效果越好者，功能連接度恢復越佳[34-35]。作為偏頭痛常用的急性止痛藥，曲普坦類藥物則可引起特異性的三叉神經核及丘腦BOLD信號增強，導致三叉神經核與疼痛信息處理相關的皮層結構之間的功能連接度減弱，這可能與曲普坦類藥物能特異性地治療偏頭痛有關[36]。

綜上所述，功能影像學在偏頭痛研究中的應用包括以下重要問題的探索：①尋找可能的偏頭痛發(fā)病機制；②研究偏頭痛慢性化的病理生理機制；③探索偏頭痛發(fā)生藥物依賴的可能機制；④構建客觀的偏頭痛診斷標準；⑤探索不同治療手段的作用機制，尋找頭痛治療靶點，評估治療效果。本文主要對偏頭痛的發(fā)病機制、診斷標準構建、治療靶點探索進行概述。目前功能影像學用于偏頭痛的研究還存在以下不足：①自然的偏頭痛發(fā)作過程才能最真實地反映頭痛發(fā)作期的腦功能變化，但現(xiàn)階段對偏頭痛發(fā)作期的研究主要來源于各種刺激誘發(fā)的偏頭痛發(fā)作；②探索偏頭痛發(fā)作周期不同時段功能影像學變化，有助于深入理解偏頭痛的發(fā)病機制，但目前尚缺乏精確的偏頭痛周期分段研究；③缺乏偏頭痛與其他原發(fā)性頭痛功能影像學特征的對比研究，對偏頭痛特異性的功能影像學改變有待進一步研究；④缺乏前瞻性研究對腦功能異常與偏頭痛發(fā)作的因果關系的探索。但總體上偏頭痛存在廣泛的皮層下及皮層功能異常，是一種腦網絡功能障礙疾病。不同網絡間及各網絡內的功能異常構成了偏頭痛發(fā)生發(fā)展、癥狀維持及復發(fā)的神經基礎。

[1]Weiller C,May A,Limmroth V,et al.Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks.Nat Med,1995,1(7): 658-660.

[2]Welch KM,Nagesh V,Aurora SK,et al.Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine:cause or the burden of illness? Headache,2001,41(7): 629-637.

[3]Chen Z,Chen X,Liu M,et al.Nonspecific periaqueductal gray lesions on T2WI in episodic migraine.J Headache Pain,2016,17(1):101.

[4]Li Z,Liu M,Lan L,et al.Altered periaqueductal gray resting state functional connectivity in migraine and the modulation effect of treatment.Sci Rep,2016,6: 20298.

[5]Borsook D,Burstein R.The enigma of the dorsolateral pons asa migraine generator.Cephalalgia,2012,32(11): 803-812.

[6]Denuelle M,Fabre N,Payoux P,et al.Hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks.Headache,2007,47(10): 1418-1426.

[7]Maniyar FH,Sprenger T,Monteith TA,et al.Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks.Brain,2014,137(1): 232-241.

[8]Moulton EA,Becerra L,Johnson A,et al.Altered hypothalamic functional connectivity with autonomic circuits and the locus coeruleus in migraine.PLoS One,2014,9(4): e95508.

[9]Schulte LH,May A.The migraine generator revisited: continuous scanning of the migraine cycle over 30 days and three spontaneous attacks.Brain,2016,139(7): 1987-1993.

[10]Stankewitz A,Aderjan D,Eippert F,et al.Trigeminal nociceptive transmission in migraineurs predicts migraine attacks.J Neurosci,2011,31(6): 1937-1943.

[11]Coppola G,Di Renzo A,Tinelli E,et al.Thalamo-cortical network activity during spontaneous migraine attacks.Neurology,2016,87(20): 2154-2160.

[12]Coppola G,Di Renzo A,Tinelli E,et al.Thalamo-cortical network activity between migraine attacks: insights from MRI-based microstructural and functional resting-state network correlation analysis.J Headache Pain,2016,17(1): 100.

[13]Wang T,Chen N,Zhan W,et al.Altered effective connectivity of posterior thalamus in migraine with cutaneous allodynia: a restingstate fMRI study with granger causality analysis.J Headache Pain,2016,17(1): 1-11.

[14]Schwedt TJ,Chong CD,Chiang C,et al.Enhanced pain-induced activity of pain-processing regions in a case-control study of episodic migraine.Cephalalgia,2014,34(12): 947-958.

[15]Russo A,Tessitore A,Esposito FA,et al.Pain processing in patients with migraine: an event-related fMRI study during trigeminal nociceptive stimulation.J Neurol,2012,259(9): 1903-1912.

[16]Stankewitz A,May A.Increased limbic and brainstem activity during migraine attacks following olfactory stimulation.Neurology,2011,77(5): 476-482.

[17]Griebe M,Flux F,Wolf ME,et al.Multimodal assessment of optokinetic visual stimulation response in migraine with aura.Headache,2014,54(1): 131-141.

[18]Huang J,Zong X,Wilkins A,et al.fMRI evidence that precision ophthalmic tints reduce cortical hyperactivation in migraine.Cephalalgia,2011,31(8): 925-936.

[19]Hadjikhani N,Ward N,Boshyan J,et al.The missing link:enhanced functional connectivity between amygdala and visceroceptive cortex in migraine.Cephalalgia,2013,33(15):1264-1268.

[20]Jin C,Yuan K,Zhao L,et al.Structural and functional abnormalities in migraine patients without aura.NMR Biomed,2013,26(1): 58-64.

[21]Schwedt TJ,Schlaggar BL,Mar S,et al.Atypical resting-state functional connectivity of affective pain regions in chronic migraine.Headache,2013,53(5): 737-751.

[22]Tessitore A,Russo A,Giordano A,et al.Disrupted default mode network connectivity in migraine without aura.J Headache Pain,2013,14(1): 1-7.

[23]陳敦耀,楊嘉君,曾衛(wèi)明,等.基于復雜網絡的偏頭痛患者腦功 能連通性研究.中國醫(yī)學影像學雜志,2015,23(6): 418-422.

[24]Zhang J,Su J,Wang M,et al.Increased default mode network connectivity and increased regional homogeneity in migraineurs without aura.J Headache Pain,2016,17(1): 98.

[25]Xue T,Yuan K,Zhao L,et al.Intrinsic brain network abnormalities in migraines without aura revealed in resting-state fMRI.PLoS One,2012,7(12): 483-496.

[26]Liu J,Zhao L,Li G,et al.Hierarchical alteration of brain structural and functional networks in female migraine sufferers.PLoS One,2012,7(12): e51250.

[27]Tedeschi G,Russo A,Conte F,et al.Increased interictal visual network connectivity in patients with migraine with aura.Cephalalgia,2016,36(2): 139-147.

[28]Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS).The international classification of headache disorders,3rd edition (beta version).Cephalalgia,2013,33(9):629-808.

[29]Schwedt TJ,Chong CD,Wu T,et al.Accurate classification of chronic migraine via brain magnetic resonance imaging.Headache,2015,55(6): 762-777.

[30]Schwedt TJ,Berisha V,Chong CD.Temporal lobe cortical thickness correlations differentiate the migraine brain from the healthy brain.PLoS One,2015,10(2): 1-12.

[31]Chong CD,Gaw N,Fu Y,et al.Migraine classification using magnetic resonance imaging resting-state functional connectivity data.Cephalalgia,2017,37(9): 828-844.

[32]Zhang Q,Wu Q,Zhang J,et al.Discriminative analysis of migraine without aura: using functional and structural MRI with a multifeature Classification approach.PLoS One,2016,11(9): e0163875.

[33]Zhang Y,Li KS,Liu HW,et al.Acupuncture treatment modulates the resting-state functional connectivity of brain regions in migraine patients without aura.Chin J Integr Med,2016,22(4):293-301.

[34]Li K,Zhang Y,Ning Y,et al.The effects of acupuncture treatment on the right frontoparietal network in migraine without aura patients.J Headache Pain,2015,16(1): 518.

[35]Li Z,Lan L,Zeng F,et al.The altered right frontoparietal network functional connectivity in migraine and the modulation effect of treatment.Cephalalgia,2017,37(2): 161-176.

[36]Kr?ger IL,May A.Triptan-induced disruption of trigemino-cortical connectivity.Neurology,2015,84(21): 2124-2131.

[37]Li Y,Zheng H,Witt CM,et al.Acupuncture for migraine prophylaxis:arandomized controlled trial.CMAJ,2012,184(4):401-410.

[38]Wang LP,Zhang XZ,Guo J,et al.Efficacy of acupuncture for migraine prophylaxis: a single-blinded,double-dummy,randomized controlled trial.Pain,2011,152(8): 1864-1871.

2017-05-02

2017-08-31

（本文編輯 周立波）

R742.2；R445

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.10.017

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科 重慶 400050

周冀英 E-mail: zheadache@163.com