腹主動脈瘤的藥物治療

熊洪亮、車武強綜述, 蔣雄京審校

綜述

腹主動脈瘤的藥物治療

熊洪亮、車武強綜述, 蔣雄京審校

腹主動脈瘤的藥物治療是近幾十年來爭議較大的話題，主要聚焦在：（1）藥物治療是否能延緩或阻斷腹主動脈瘤的進展，預(yù)防其破裂；（2）藥物治療能否降低腹主動脈瘤患者總體心血管事件的發(fā)生率。圍繞以上問題，本文就抗高血壓藥物、降脂藥物和抗血小板藥物治療腹主動脈瘤的研究現(xiàn)狀和進展進行綜述，期望能為腹主動脈瘤的藥物治療提供臨床參考。

主動脈瘤，腹；藥物治療

腹主動脈瘤是指腹主動脈擴張＞50%或直徑超過30 mm的動脈退行性疾病[1]，是臨床上最為常見的動脈瘤。其病因有特異性，如血管炎癥性疾病、單基因突變等，而大部分系老年動脈粥樣硬化性病變。國外流行病學(xué)研究表明，腹主動脈瘤的患病率與年齡密切相關(guān)，50歲以下人群腹主動脈瘤的患病率很低，隨著年齡的增長會逐步升高，在65歲以上人群中患病率可達4%，其中男性約為女性的3～5倍[2]。腹主動脈瘤的破裂風(fēng)險與其直徑大小和增長速率關(guān)系密切（圖1）[3,4]，對于直徑大于55 mm的腹主動脈瘤，其破裂風(fēng)險明顯升高。腹主動脈瘤一旦破裂，死亡率可高達90%[5]。

目前指南建議：對于直徑＞55 mm或擴張速度＞10 mm/y的腹主動脈瘤，考慮到其存在較大的破裂風(fēng)險，應(yīng)積極采取手術(shù)治療（外科動脈瘤修復(fù)術(shù)或腔內(nèi)支架修復(fù)術(shù)）；而對于直徑不到55 mm的腹主動脈瘤患者，其破裂風(fēng)險相對較低，手術(shù)獲益小，因此不提倡有創(chuàng)手術(shù)干預(yù)，可通過改善生活方式以及接受合理的藥物治療來減緩腹主動脈瘤進展，預(yù)防其破裂[2]。腹主動脈瘤患者除了存在瘤體破裂的風(fēng)險外，往往還合并較高心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險，有研究表明，約45%的腹主動脈瘤患者最后死于心肌梗死或腦卒中[6]?；谝陨鲜聦?，腹主動脈瘤藥物治療的主要目的有二：（1）延緩瘤體擴張速度、降低破裂風(fēng)險；（2）降低整體心血管事件發(fā)生風(fēng)險。目前關(guān)于腹主動脈瘤藥物治療方面的研究不少，但療效爭議很大?，F(xiàn)綜述近幾十年來的研究現(xiàn)狀及未來探索方向，供臨床決策參考。

1 腹主動脈瘤的病理生理

腹主動脈瘤的具體發(fā)病機制目前尚未完全研究清楚，但通常認為主動脈炎癥、平滑肌細胞凋亡、細胞外基質(zhì)降解和氧化應(yīng)激等可能參與其中，另外，感染和結(jié)締組織疾病可能也與腹主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[7]。

腹主動脈瘤的發(fā)病過程主要包括以下三個階段：（1）發(fā)病早期即血管中膜層彈力蛋白丟失期：在某些因素的作用下，血管平滑肌細胞激活，血管壁淋巴細胞浸潤，進而引起基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達增多，最終造成血管中膜層彈力蛋白逐漸丟失。該機制的觸發(fā)可能與肺炎或自身免疫性疾病等有關(guān)；（2）發(fā)病中期即血管纖維化代償期：血管壁彈力蛋白丟失后，彈性纖維代償性增生，同時可伴有膠原蛋白的沉積；（3）發(fā)病后期即血管壁擴張破裂期：在血流剪應(yīng)力、氧化應(yīng)激和血管局部炎癥等作用下MMP表達增多，造成MMP與其抑制物嚴重失衡，從而引起血管壁的擴張和破裂[8,9]。

2 腹主動脈瘤的藥物治療

2.1 抗高血壓藥物

指南推薦：對于伴有高血壓的腹主動脈瘤患者，一旦診斷應(yīng)立刻采取降壓治療，通過合理的治療將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以內(nèi)，以減少心血管事件的發(fā)生[2]。目前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑（ACEI/ARB）和β受體阻滯劑在腹主動脈瘤治療中研究較多。

2.1.1 ACEI/ARB

ACEI/ARB用于治療腹主動脈瘤，不僅有降壓作用，還具有逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能紊亂、減緩動脈粥樣硬化進程、以及直接抑制心血管病理性重塑的功能。腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的主要效應(yīng)肽AngⅡ可通過增加白細胞黏附分子和趨化因子等發(fā)揮促炎癥作用，從而促進腹主動脈瘤的發(fā)生。此外，Ang II受體1（AT1）也被認為與腹主動脈瘤發(fā)病過程中彈性蛋白丟失、平滑肌細胞凋亡及巨噬細胞浸潤等相關(guān)[10]。因此減少Ang II的產(chǎn)生和阻斷AT1被認為是治療腹主動脈瘤的重要靶點。

Xiong等[11]在動物研究中發(fā)現(xiàn)，培哚普利可通過抑制炎癥細胞浸潤、內(nèi)膜增厚以及血管壁中膜彈力蛋白丟失，阻止腹主動脈瘤的形成以及減緩瘤壁的擴張速度。Alsac等[12]在腹主動脈瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，培哚普利可抑制MMPs的表達，從而延緩腹主動脈瘤的擴張。最近，Seto等[13]還證實腎素直接抑制劑阿利吉侖可顯著減慢腹主動脈瘤的擴張速度和動脈粥樣硬化進程。

雖然目前大量的基礎(chǔ)實驗證實ACEI/ARB可能是治療腹主動脈瘤的有效藥物，但相關(guān)臨床研究得出的結(jié)論卻是矛盾的。Hackam等[14]一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上腹主動脈瘤患者人群中，服用ACEI可增加腹主動脈瘤的穩(wěn)定性，降低腹主動脈瘤破裂的風(fēng)險，且該作用獨立于降壓作用之外。但Sweeting等[15]一項納入1 701例腹主動脈瘤患者的前瞻性研究卻發(fā)現(xiàn)，ACEI不但不具有延緩腹主動脈瘤進展的作用，反而會加快其發(fā)展。此外，Kokje等[16]一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，目前大多數(shù)研究并不能證實ACEI/ARB具有減緩腹主動脈瘤擴張速度的作用，這其中不乏一些樣本量大、前瞻性研究。

另外，腹主動脈瘤患者合并冠心病的比例較高，約1/3的腹主動脈瘤住院患者伴有癥狀性冠心病，20%的患者10年內(nèi)會出現(xiàn)心血管事件[17]。Kristensen等[18]一項全國性的隊列研究表明，接受ACEI或ARB治療的腹主動脈瘤患者，相比于未接受該類藥物治療的患者，死亡率可明顯降低。由于ACEI/ARB在延緩動脈動脈粥樣硬化進程中具有重要的作用，因此ACEI/ARB在預(yù)防腹主動脈瘤患者心血管事件發(fā)生方面可能具有重要的作用。

ACEI/ARB在治療腹主動脈瘤方面機制研究較為清楚，雖然目前關(guān)于其能否有效治療腹主動脈瘤存在一些分歧，但不能就此否定它們的作用，后期需要進一步的臨床研究加以證實。

2.1.2 β受體阻滯劑

早期動物研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可通過降低血壓和抑制基質(zhì)蛋白降解來抑制腹主動脈瘤的擴大。Gadowski等[19]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑可顯著地降低腹主動脈瘤擴張速度。然而，Rughani等[20]一項Meta分析卻表明，普萘洛爾治療腹主動脈瘤的作用非常小，并且普萘洛爾在受試者中的耐受性差，脫失率高達40%，該研究不推薦普萘洛爾用于腹主動脈瘤的治療。另一項Meta分析還發(fā)現(xiàn)血壓與腹主動脈瘤的發(fā)展沒有直接的關(guān)系，但血壓升高與腹主動脈瘤的破裂關(guān)系密切，嚴格地控制血壓對于預(yù)防腹主動脈瘤破裂有重要的意義[21]。

關(guān)于β受體阻滯劑是否能降低腹主動脈瘤患者心血管事件發(fā)生率也存在爭議。早期DECREASE研究[22]表明，對于行血管外科手術(shù)的患者，圍術(shù)期使用比索洛爾可降低心血管事件發(fā)生率。但一項隨機對照試驗卻表明在腹主動脈瘤患者中使用美托洛爾并不能減低全因死亡率、腹主動脈瘤相關(guān)死亡率以及非致死性心血管事件發(fā)生率[23]。另外，Scali等[24]一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑不能改善腹主動脈瘤患者的臨床結(jié)局，甚至可能會增加不良事件的發(fā)生，如心肌梗死。

β受體阻滯劑在抑制腹主動脈瘤擴張方面可能作用不明顯，但對于降低心血管事件發(fā)生率可能有一定的作用。因此美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會（ACC/AHA）指南推薦[25]：對于合并高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的腹主動脈瘤患者，為減少相關(guān)不良心血管事件發(fā)生，可適當(dāng)?shù)厥褂忙率荏w阻滯劑。

2.2 他汀類藥物

目前他汀類藥物在腹主動脈瘤患者中運用較為廣泛，該藥物不僅可以降低血脂水平，還可以減緩腹主動脈瘤患者動脈粥樣硬化的進程，降低不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。他汀類藥物治療腹主動脈瘤的機制主要包括：抗炎、抗氧化、減少MMP分泌。

在動物研究方面，Golledge等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腹主動脈瘤小鼠服用辛伐他汀后，瘤體直徑可緩慢縮小，并且MMP-9的表達明顯被抑制。Takahashi等[27]在大鼠中也發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過抑制Rho激酶活性和減少MMP-12的表達，抑制Ang II介導(dǎo)的腹主動脈瘤形成。

在臨床研究方面，Periard 等[28]一項納入589例腹主動脈瘤患者（瘤體直徑25～55mm）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，服用他汀類藥物組動脈瘤擴張速度可減少1.5 mm/y。Karrowni等[29]一項回顧性研究也有類似結(jié)果：服用他汀類藥物的患者與不服用他汀類藥物的患者相比，動脈瘤擴張速度可降低2.3 mm/y。然而，F(xiàn)erguson等[30]一項納入652例腹主動脈瘤患者前瞻性研究卻沒有得出以上結(jié)論，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和血脂水平與腹主動脈瘤的擴張并沒有顯著的關(guān)系。

近期Takagi等[31]一項關(guān)于他汀類藥物治療腹主動脈瘤的Meta分析表明，他汀類藥物在預(yù)防直徑＜55 mm的腹主動脈瘤進一步擴張方面效果明顯，可一定程度地減緩腹主動脈瘤的進展，應(yīng)在腹主動脈瘤患者中常規(guī)使用。

在降低心血管事件發(fā)生率發(fā)面，de Bruin等[32]一項隨機對照試驗表明腹主動脈瘤開放手術(shù)或腔內(nèi)治療前進行他汀類藥物治療，可降低心血管相關(guān)死亡，提高患者的遠期生存率。Kertai等[33]還發(fā)現(xiàn)腹主動脈外科手術(shù)后，長期使用他汀類藥物，可降低全因死亡率和心血管死亡率。盡管多項研究證實他汀類藥物對于降低腹主動脈瘤患者心血管事件發(fā)生率有積極作用，可最近de Martino等[34]一項回顧性研究卻發(fā)現(xiàn)，腹主動脈瘤患者術(shù)前使用他汀類藥物并不能降低心肌梗死發(fā)生率和死亡率。

總之，他汀類藥物在抑制腹主動脈瘤擴張和降低心血管事件發(fā)生率方面可能都有重要的作用。因此指南也推薦[2]，腹主動脈瘤患者應(yīng)常規(guī)接受他汀類藥物治療，以減少不良心血管事件的發(fā)生。

2.3 抗血小板藥

腹主動脈瘤通常會伴有附壁血栓形成，血栓大小往往與瘤體直徑大小有關(guān)。血栓形成后會產(chǎn)生大量的炎性細胞、蛋白水解酶以及促炎性細胞因子，從而加快腹主動脈瘤發(fā)展的進程。Lindholt等[35]一項納入148例腹主動脈瘤患者的隊列研究顯示，直徑在40～49 mm之間的腹主動脈瘤患者服用阿司匹林，能一定程度減緩瘤體的發(fā)展速度，而對于動脈瘤直徑＜40 mm的腹主動脈瘤患者，服用與不服用阿司匹林并沒有差別。Karlsson等[36]一小樣本量的隨機對照試驗表明，101例服用阿司匹林的腹主動脈瘤患者瘤體平均增長率為1.8mm/y，未服用阿司匹林的腹主動脈瘤患者為2.6mm/y，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，阿司匹林可減緩腹主動脈瘤的發(fā)展進程。然而Ferguson等[30]一項313例的隊列研究卻沒有得出抗血小板治療能有效治療腹主動脈瘤的結(jié)論。

關(guān)于抗血小板治療是否能降低腹主動脈瘤患者心血管事件發(fā)生率，也開展過幾項研究。一項Meta分析表明，對于心血管疾病高?；颊哌M行抗血小板治療，可降低死亡、心肌梗死以及腦卒中等不良事件的發(fā)生率[37]。Parr等[38]一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，腹主動脈瘤患者瘤體內(nèi)血栓大小與心血管事件發(fā)生率（腦卒中、心肌梗死和心血管相關(guān)死亡等）和瘤體的擴張速度呈正相關(guān)，抗血小板治療可能能使腹主動脈瘤患者獲益。另外，相關(guān)研究還表明血栓相關(guān)產(chǎn)物（纖維蛋白原和D-二聚體）會增加血液循環(huán)中白細胞的活性，加快動脈粥樣硬化進程，從而增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險[39]。盡管抗血小板治療被認為與降低心血管事件發(fā)生率關(guān)系密切，但De Martino等[34]卻在一項回顧性研究中并沒有發(fā)現(xiàn)抗血小板治療具有降低腹主動脈瘤患者心血管相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險的作用。

總之，抗血小板藥物對于減緩腹主動脈瘤的擴張速度可能有效，但需要大規(guī)模的臨床研究加以證實。另外，抗小血板藥物對于預(yù)防腹主動脈瘤患者心血管事件的發(fā)生可能也具有重要的作用。

3 總結(jié)

腹主動脈瘤是一種較為常見的主動脈退行性疾病，與遺傳和環(huán)境危險因素等相關(guān)。小直徑的腹主動脈瘤不應(yīng)積極修復(fù)，而應(yīng)該接受合理的藥物治療，控制相關(guān)的心血管疾病危險因素，以降低瘤體破裂和不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

ACEI/ARB目前還沒有令人信服的證據(jù)表明它們可以減緩腹主動脈瘤的進展，但可用于心血管疾病的二級預(yù)防。β受體阻滯劑治療腹主動脈瘤的作用較小，且存在一定的副作用，因此不推薦腹主動脈瘤患者常規(guī)服用β受體阻滯劑，但對于合并其他心血管疾病的腹主動脈瘤患者，可以適當(dāng)使用。他汀類藥物可能是治療腹主動脈瘤的有效藥物，對于保守治療的腹主動脈瘤患者以及需要手術(shù)干預(yù)的腹主動脈瘤患者均可考慮使用他汀類藥物?？寡“逅幬镏委煾怪鲃用}瘤目前研究還不夠充分，其確切的療效還需進一步臨床研究去證實，小劑量使用可減少不良心血管事件的發(fā)生。

目前，腹主動脈瘤藥物治療的相關(guān)證據(jù)大多來源于動物研究和臨床回顧性研究，未來應(yīng)開展更多的大規(guī)模、前瞻性隨機對照試驗，進一步證明藥物與腹主動脈瘤的作用關(guān)系，以期更好地指導(dǎo)臨床工作。

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100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

熊洪亮 碩士研究生 主要從事頑固性高血壓及外周血管疾病研究 Email:xhlcmu@163.com 通訊作者:蔣雄京 Email：jxj103@hotmail.com

R541

A

1000-3614（2017）12-1243-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 12.027

2017-02-19）

（編輯：曹洪紅）