纖維蛋白原在心血管疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值

李曉娟、李鐵威綜述，張洋審校

綜述

纖維蛋白原在心血管疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值

李曉娟、李鐵威綜述，張洋審校

纖維蛋白原（FIB）是由肝臟合成、分泌的具有凝血功能的血漿糖蛋白，在外周血中含量豐富。FIB經(jīng)凝血酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而發(fā)揮其生理止血功能。在病理?xiàng)l件下，F(xiàn)IB使血液處于高凝狀態(tài)，直接參與血栓的形成和發(fā)展。此外，F(xiàn)IB也可作為炎性因子與血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞及炎性細(xì)胞相互作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。FIB作為心血管疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素已得到大量組織病理學(xué)、臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)研究的證實(shí)。而目前國(guó)內(nèi)關(guān)于FIB與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展尚少有報(bào)道，本文就FIB在心血管疾病中臨床應(yīng)用價(jià)值的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

纖維蛋白原；心血管疾病

纖維蛋白原（FIB）是一種血漿糖蛋白，可介導(dǎo)血小板聚集，參與凝血過程的后期階段[1,2]。此外，F(xiàn)IB不局限于在凝血瀑布途徑中的傳統(tǒng)角色，在炎癥反應(yīng)過程中也發(fā)揮重要作用，F(xiàn)IB與炎癥因子的相互作用影響疾病的發(fā)生、發(fā)展[3,4]。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中，F(xiàn)IB可激活內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，募集血小板，誘導(dǎo)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在病變部位累積，進(jìn)而加重血管壁損害，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定發(fā)展[5,6]。大量的流行病學(xué)及臨床研究表明，F(xiàn)IB是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在疾病診斷、治療和預(yù)后中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[7]。目前對(duì)FIB的研究已深入到基因水平。

1 FIB的結(jié)構(gòu)和功能

FIB是由肝細(xì)胞合成、分泌的分子量為340 kDa，分子長(zhǎng)為450 ?的可溶性糖蛋白，在外周血中的濃度為2～4 g/L，半衰期為4 d[1]。FIB由相同的兩個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基含有α、β、γ 三條肽鏈，分別由610、461、410個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，肽鏈內(nèi)部及肽鏈之間由多個(gè)二硫鍵連接，形成共二聚體結(jié)構(gòu)[2]。一個(gè)中心E結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)對(duì)稱的末端D結(jié)構(gòu)域組成FIB的主要結(jié)構(gòu)框架，中心E結(jié)構(gòu)域包含有兩個(gè)N-末端纖維蛋白肽A（FPA）和兩個(gè)N-末端纖維蛋白肽B（FPB）[4]。FIB經(jīng)凝血酶裂解釋放FPA和FPB片段，形成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體多聚化組裝形成一個(gè)有組織結(jié)構(gòu)的纖維蛋白多聚體，進(jìn)而與其他凝血因子諸如鈣離子及ⅩⅢ因子等作用形成穩(wěn)定、耐蛋白酶水解作用的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，加速血栓的形成[8]。

此外，F(xiàn)IB獨(dú)特的結(jié)構(gòu)性能、靶點(diǎn)和信號(hào)傳導(dǎo)通路，使它成為一個(gè)有效的促炎調(diào)節(jié)器和一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。FIB作為促炎因子，與多種免疫細(xì)胞以配體-受體的模式相識(shí)別。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB可通過與炎性細(xì)胞表面的CD11b/CD18相互作用激活促炎信號(hào)通路，上調(diào)促炎因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β 和核因子（NF）-κB 的表達(dá)，調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞的活化；FIB還可直接或間接通過與其他受體、黏附分子及細(xì)胞表面蛋白作用，參與炎癥反應(yīng)過程[5]。

2 FIB在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用

目前認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性的血管炎癥過程，動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、形成血栓是急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征的主要病因之一。研究表明，75%的急性冠脈綜合征是由易損斑塊的破裂引起[9]。FIB作為凝血因子參與后期斑塊破裂、血栓的形成[10]?，F(xiàn)有研究表明，F(xiàn)IB也可作為促炎因子，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程[6]。FIB或其產(chǎn)物纖維蛋白可以在動(dòng)脈粥樣硬化病變部位沉積[11]。在動(dòng)脈粥樣硬化早期過程中，F(xiàn)IB可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及表達(dá)分泌IL-6、TNF-α及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等炎性因子[12]；此外，在急性炎癥反應(yīng)期，糖皮質(zhì)激素、 IL-6和IL-1β會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)FIB的表達(dá)和分泌，形成級(jí)聯(lián)放大作用，加劇炎癥反應(yīng)[13]。FIB產(chǎn)物纖維蛋白還可介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附及炎性因子的分泌，影響血管內(nèi)皮的通透性及血管張力，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[14]，而在晚期病變中，纖維蛋白可通過與低密度脂蛋白結(jié)合，參與壞死核的發(fā)展。對(duì)于斑塊破裂后血栓的形成，F(xiàn)IB同樣發(fā)揮著重要的作用，F(xiàn)IB作為凝血因子參與共同凝血途徑，形成纖維蛋白凝塊。此外，F(xiàn)IB可通過γ肽鏈C端與血小板表面糖蛋白Ⅱb / Ⅲa受體結(jié)合，促使血小板聚集，加速血栓的形成[10]。

3 FIB的心血管疾病臨床應(yīng)用價(jià)值

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，居各種死因之首。生物標(biāo)志物在識(shí)別低、中、高?；颊咧芯哂兄匾呐R床意義。FIB自1847年首次提出以來，在100多年的歷史長(zhǎng)河中，逐漸被發(fā)現(xiàn)在出血或凝血疾病中發(fā)揮作用[15]。尤其近幾十年來，其在心血管領(lǐng)域中的應(yīng)用價(jià)值得到了基礎(chǔ)試驗(yàn)和臨床研究的重視。

3.1 FIB與心血管疾病的相關(guān)性

近二十年來，大量的前瞻性流行病學(xué)研究和臨床觀察研究提供了血漿FIB水平和心血管疾病關(guān)系的數(shù)據(jù)。多項(xiàng)研究證實(shí)，F(xiàn)IB與心血管疾病相關(guān)[7,14]。余亞仁等[16]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血漿FIB水平顯著高于非冠心病人群。Zhang等[17]進(jìn)一步在一項(xiàng)漢族人群大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB水平與冠脈狹窄程度Gensini評(píng)分具有顯著相關(guān)性。Umemoto等[18]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重血管痙攣的心絞痛患者外周血FIB水平顯著高于輕度血管痙攣的心絞痛患者及穩(wěn)定型心絞痛患者；同時(shí)，無心血管疾病的受試者血漿FIB水平顯著低于有心肌梗死（MI）、心絞痛或外周動(dòng)脈疾病史的患者。研究發(fā)現(xiàn)，在三氯化鐵誘導(dǎo)的血栓形成小鼠模型中，高FIB血癥的小鼠血栓形成的速度較快，且血栓更加穩(wěn)固[19]。臨床研究表明，血漿FIB水平還可作為急性冠脈綜合征患者血栓病變的危險(xiǎn)因素[20]。Amdur等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)（房顫）患者的血漿FIB水平顯著升高。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高敏C反應(yīng)蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白具有顯著的相關(guān)性。Di Giovine等[22]的研究表明，血漿FIB水平與心血管疾病高危因素糖尿病顯著相關(guān)：糖尿病患者的血漿FIB水平顯著高于非糖尿病患者。Pacilli等[23]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB與糖化血紅蛋白水平顯著相關(guān)，然而僅限于冠心病合并2型糖尿病患者。不過也有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中高水平的FIB與冠心病發(fā)病率及嚴(yán)重程度無關(guān)[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病肥胖型心血管疾病患者高水平FIB對(duì)氯吡格雷的抗血小板治療具有抑制作用[24]。臨床研究顯示，高水平FIB患者中高血壓發(fā)病率較高[25]。

上述研究結(jié)果表明，F(xiàn)IB與心血管疾病及多種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素具有相關(guān)性，然而不同人群（是否合并其他疾病、不同性別以及是否服藥等）的血漿FIB水平對(duì)于提示疾病風(fēng)險(xiǎn)程度的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待于進(jìn)一步的研究。

3.2 FIB的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值

國(guó)內(nèi)外諸多研究顯示，F(xiàn)IB獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中具有重大的意義。1980年Meade等[26]在以白人男性為研究對(duì)象的NPHS研究中發(fā)現(xiàn)，高水平FIB患者的心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。隨后多項(xiàng)研究也證實(shí)，血漿FIB水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在較強(qiáng)的正相關(guān)性[27]。2005年在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上發(fā)表的納入31項(xiàng)研究的一項(xiàng)Meta分析提示，F(xiàn)IB與冠心病、腦卒中發(fā)病率及血管或非血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈相關(guān)[7]。以城市社區(qū)人群為研究對(duì)象的愛丁堡動(dòng)脈研究表明，F(xiàn)IB處于較高水平的人群17年間患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[28]。2012年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究顯示，在無已知心血管疾病的人群中，將FIB水平納入傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中，可以有效矯正模型中部分人群的危險(xiǎn)分層，避免額外的不良心血管事件發(fā)生，提示普通人群檢測(cè)FIB在心血管疾病預(yù)測(cè)中有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[29]。在接受擇期經(jīng)皮冠脈介入治療且強(qiáng)化氯吡格雷治療的患者中，高水平FIB增加缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于氯吡格雷治療后殘余血小板活性；高水平FIB與圍手術(shù)期MI風(fēng)險(xiǎn)有顯著正相關(guān)性，提示在接受強(qiáng)化抗血小板治療的患者中，高水平FIB患者的MI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高[30]。然而，ARIC研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已患有冠心病的患者，F(xiàn)IB不能獨(dú)立于其他心血管疾病危險(xiǎn)因素，有效預(yù)測(cè)再發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

Shankar等[25]通過一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性隊(duì)列人群研究發(fā)現(xiàn)，在男性中，F(xiàn)IB與高血壓事件的發(fā)生率呈顯著正相關(guān)，而在女性中兩者則無相關(guān)性。Jae等[32]的研究進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)IB對(duì)于預(yù)測(cè)男性的高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值。2006年，納入8 410例受試者的哥本哈根城市心臟研究發(fā)現(xiàn)，7.5年期間，F(xiàn)IB高水平的患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[33]。隨后Conen等[34]開展的納入24 734例女性受試者的WHS研究表明，F(xiàn)IB是房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有效預(yù)測(cè)因子。

3.3 FIB基因多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性

近10年來，F(xiàn)IB與心血管疾病的相關(guān)研究已深入到基因水平，F(xiàn)IB基因多態(tài)性與血漿FIB水平和心血管疾病的相關(guān)性研究成為熱點(diǎn)。人FIB的表達(dá)受編碼3條肽鏈的基因調(diào)控，都定位于4號(hào)染色體上的一個(gè)簇（4q23-q32）[14]。Kolz等[35]在MONICA/KORA研究中發(fā)現(xiàn)，分別位于纖維蛋白原α鏈（FGA）和β鏈（FGB）的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs2227401、rs2227401與外周血高水平FIB顯著相關(guān)，而位于纖維蛋白原γ鏈（FGG）單倍體上的 rs1049636則與低水平的FIB相關(guān)。隨后多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，諸多SNP位點(diǎn)可顯著影響外周血FIB水平，而目前影響FIB水平的SNP位點(diǎn)多位于FGB基因啟動(dòng)子區(qū)，諸如-1420G/A、-455G/A及-854G/A等[13]。此外，除了FIB本身基因SNP位點(diǎn)對(duì)血漿FIB水平的影響，多種參與調(diào)控FIB基因表達(dá)的其他基因的SNP位點(diǎn)也與血漿FIB水平顯著相關(guān)，如干擾素調(diào)節(jié)因子1的rs2522056位點(diǎn)、IL6受體的rs6734238位點(diǎn)、白介素-1受體拮抗劑的位點(diǎn)s315921等[36,37]。然而，研究發(fā)現(xiàn)，這些影響FIB水平的基因SNP位點(diǎn)均與冠心病、腦卒中以及深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[37]。

4 小結(jié)與展望

FIB作為凝血因子參與血栓的形成，同時(shí)也可作為促炎因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)展過程。大量研究證實(shí)，F(xiàn)IB在識(shí)別心血管疾病高危人群及冠脈狹窄嚴(yán)重程度中具有重要的臨床意義。作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，F(xiàn)IB也得到了大量流行病學(xué)證據(jù)的支持。然而，F(xiàn)IB在識(shí)別糖尿病患者冠心病發(fā)病率、冠脈狹窄程度及在不同人群中對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力仍有不同的研究結(jié)果，今后的研究需進(jìn)一步對(duì)入選人群特征進(jìn)行深入分析。此外，影響血漿FIB水平的多個(gè)SNP位點(diǎn)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，這對(duì)于從基因角度探討FIB是否為心血管疾病的致病因素，也提出了新的挑戰(zhàn)。

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650000 昆明市，云南省阜外心血管病醫(yī)院 檢驗(yàn)科（李曉娟）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心（李鐵威、張洋）

李曉娟 檢驗(yàn)醫(yī)師 學(xué)士 主要研究方向?yàn)樾难芗膊∩瘶?biāo)志物 Email：lixiaojuanyykl@163.com 通訊作者：張洋 Email：zhangyang_817@163.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1240-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.026

2017-07-16）

（編輯：朱柳媛）