食品中金黃色葡萄球菌致病性研究進(jìn)展

王 璇,王 娉,葛毅強(qiáng),陳 穎

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食品中金黃色葡萄球菌致病性研究進(jìn)展

王 璇1,2,王 娉1,葛毅強(qiáng)2,3,陳 穎1

金黃色葡萄球菌作為一種重要的食源性致病菌，可通過(guò)多種途徑污染食品產(chǎn)生毒素而使食用者出現(xiàn)葡萄球菌性食物中毒癥狀。但除引發(fā)食品安全問(wèn)題外，金黃色葡萄球菌還會(huì)造成臨床感染。對(duì)其致病性進(jìn)行研究既有利于預(yù)防和控制食源性疾病的發(fā)生，也能為臨床治療提供新的切入點(diǎn)。本文分析了食品中常見(jiàn)菌株類(lèi)型及其特性，總結(jié)了食品加工方式對(duì)菌株致病性的影響以及目前致病性研究的主要技術(shù)方法，以期為金黃色葡萄球菌致病性相關(guān)研究提供參考。

金黃色葡萄球菌；食品安全；致病性

金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)簡(jiǎn)稱(chēng)金葡菌，隸屬于葡萄球菌屬(Staphylococcus)，在自然界中分布廣泛，無(wú)論是空氣、水、土壤等外界環(huán)境還是人畜皮膚粘膜表面或排泄物中均可檢測(cè)到它們的存在[1]。近年來(lái)由金葡菌引起的食物中毒事件仍是威脅廣大消費(fèi)者生命健康的主要食品安全問(wèn)題之一。2015年我國(guó)食物中毒人數(shù)占全年中毒總?cè)藬?shù)的53.7%。而這其中由金葡菌引起的食物中毒事件發(fā)生率高居前四位[2]。據(jù)歐洲食品安全局的報(bào)告顯示，在歐洲僅2013年由葡萄球菌屬引起的食源性疾病事件就高達(dá)386件，占?xì)W盟各國(guó)所報(bào)道疫情總數(shù)的7.4%，其中多數(shù)事件是由金葡菌引起[3]。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心估算在美國(guó)平均每年發(fā)生約240000起葡萄球菌性食物中毒事件，造成約1000人住院治療，甚至出現(xiàn)中毒人員死亡的情況[4]。

1 食源性金黃色葡萄球菌的致病性

腸毒素(Staphylococcalenterotoxins, SEs)是公認(rèn)的金葡菌引發(fā)食物中毒的主要致病物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)包括SEA～SEE、SEG～SET在內(nèi)的19種具有催吐活性的腸毒素，以及3種不具有催吐活性或目前未確證是否具有催吐活性的類(lèi)腸毒素蛋白SElU、SElU2、SElV[5]。腸毒素具有熱穩(wěn)定性，在100 ℃下加熱30 min仍有活性，因此若食物被產(chǎn)腸毒素的金葡菌污染，即使經(jīng)過(guò)加熱處理滅活菌體后，仍有可能造成食用人員食物中毒[6]。除腸毒素外，殺白細(xì)胞素(panton-valentine leukocidin, PVL)、中毒休克綜合征毒素1(toxic shock syndrom toxin, TSST-1)、表皮剝脫毒素(exfoliative toxins, ETs)以及血漿凝固酶、耐熱核酸酶等其它金葡菌相關(guān)毒素和侵襲性酶類(lèi)也可誘發(fā)人體化膿性感染、壞死性感染、中毒性休克、肺炎、膿毒血癥等疾病。這些復(fù)雜多樣的致病因子使得不同型別的金葡菌致病性差異較大。

1.1 食品中常見(jiàn)的菌株類(lèi)型及致病特性 對(duì)金葡菌進(jìn)行分型后，可以確定分離基質(zhì)中金葡菌的優(yōu)勢(shì)克隆群(clonal complex, CC)[7]。目前金葡菌食品分離株中常見(jiàn)克隆群為CC398和CC5，這兩種克隆群菌株不僅在各類(lèi)食品中分布廣泛，而且呈全球蔓延趨勢(shì)，并有一定的致病特性。

1.1.1 CC398 2005年CC398克隆群菌株首次在歐洲地區(qū)的農(nóng)場(chǎng)牲畜及其排泄物上分離出[8]。感染該菌株的人群主要是與牲畜直接接觸的養(yǎng)殖人員。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)與養(yǎng)殖人員間接接觸或牲畜糞便等排泄物處理不當(dāng)使菌株傳播到養(yǎng)殖場(chǎng)外等情況均有可能使菌株脫離牲畜定植到人體，并在人與人之間傳播引發(fā)相關(guān)感染病癥[9]。而近年來(lái)，越來(lái)越多的CC398克隆株從動(dòng)物源性食品中被分離出。2012年P(guān)aterson[10]等從英國(guó)5個(gè)農(nóng)場(chǎng)采集的散裝牛奶中分離出7株CC398克隆株，這是CC398在英國(guó)食品樣品中首次檢出的報(bào)道。2015年Chairat[11]等人首次從非洲肉類(lèi)食品樣品中檢測(cè)出CC398克隆群相關(guān)菌株。Song[12]等人從我國(guó)上海市生鮮及加工食品中分離的金葡菌中也發(fā)現(xiàn)了這一克隆群菌株的存在。除上述國(guó)家外，美國(guó)、加拿大、澳大利亞等國(guó)家也已出現(xiàn)了CC398在食品中檢出的報(bào)道[13]。CC398菌株具有一定的致病特性。研究人員發(fā)現(xiàn)從生鮮或加工類(lèi)食品中分離出的CC398菌株，常攜帶可表達(dá)PVL的毒力基因[12]。PVL易引發(fā)皮膚、軟組織感染、肺炎等疾病。且CC398克隆群是耐甲氧西林金葡菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus, MRSA)中的常見(jiàn)克隆群，對(duì)包括甲氧西林在內(nèi)的青霉素類(lèi)藥物具有耐受性，而此類(lèi)產(chǎn)PVL的MRSA-CC398菌株與其他產(chǎn)PVL菌株相比致死率更強(qiáng)。有報(bào)道表明MRSA引起感染或肺炎的病人中，PVL檢出陽(yáng)性的患者死亡率達(dá)100%，而陰性的患者死亡率為47%，陽(yáng)性致死率擴(kuò)大1倍[14]。此外，近期Kraushaar[15]等人在市售火雞中分離的兩株MRSA-CC398克隆株中檢測(cè)出了sed腸毒素基因，因此該克隆群菌株也可能產(chǎn)腸毒素，誘發(fā)食用人員食物中毒。這一系列報(bào)道表明CC398克隆群已在全球食品中蔓延，除與牲畜直接接觸之外，通過(guò)食用相關(guān)動(dòng)物源性食品也可能使這一源于牲畜的菌株克隆群定植于人類(lèi)，引發(fā)食物中毒或相關(guān)感染。

1.1.2 CC5 CC5作為另外一種全球常見(jiàn)的金葡菌MRSA克隆群，與CC398畜源MRSA(LA-MRSA)不同的是，CC5主要是院內(nèi)感染MRSA(HA-MRSA)與社區(qū)感染MRSA(CA-MRSA)。近期美國(guó)NIH的Otto的研究表明，所有的CA-MRSA的克隆都是高毒力的，并且沒(méi)有明確的毒力靶標(biāo)[16]。但近幾年從食品中分離出的CC5克隆株常檢測(cè)出腸毒素基因，如Merz[17]等人在瑞士兔肉加工廠的原料兔宰體上分離出的137株金葡菌中，CC5為主要克隆群，并從該克隆群菌株中檢測(cè)出sea、seb、sed、sej、ser5種腸毒素基因；日本1994-2012年間83起葡萄球菌中毒事件中分離出的203株金葡菌中，10.8%的菌株也為CC5克隆群菌株，為第四大優(yōu)勢(shì)克隆群，且菌株均檢出seg、sei、sem、sen、seo腸毒素基因[7]。seg、sei、sem等基因所產(chǎn)毒素均已證實(shí)與葡萄球菌中毒患者的嘔吐癥狀相關(guān)[18]。而在我國(guó)，Chang[19]等人對(duì)2010-2014年間3476份食品樣品中分離的336株金葡菌檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)86株可產(chǎn)腸毒素，而這86株中20株為CC5克隆群菌株，這些菌株分離基質(zhì)涵蓋食品中的牛奶及乳制品和各類(lèi)肉類(lèi)產(chǎn)品。這一系列研究不僅表明CC5克隆群是各國(guó)食品中分離出金葡菌的主要型別之一，呈全球蔓延趨勢(shì)，還表明該型別菌株普遍為腸毒素基因攜帶菌株，具有較強(qiáng)的產(chǎn)腸毒素能力。

1.2 食品加工、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸對(duì)菌株致病性的影響

1.2.1添加防腐劑對(duì)菌株致病性的影響 甜菜堿、茶多酚、山梨酸鉀等常用食品防腐劑對(duì)食品中的金葡菌均具有較好的抑制或殺滅功能。然而除作用于菌體外，防腐劑對(duì)金葡菌腸毒素基因的表達(dá)也可產(chǎn)生影響。Souza[20]等人發(fā)現(xiàn)香芹酚和百里酚在亞致死劑量濃度下可抑制腸毒素產(chǎn)生，王瓊[21]等人則發(fā)現(xiàn)苯甲酸鈉，ε-聚賴(lài)氨酸，殼聚糖，茶多酚，Nisin 這六種防腐劑除也可顯著降低sea、sed，等腸毒素基因在轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)。腸毒素作為引發(fā)食品中毒的主要致病因子，防腐劑對(duì)其表達(dá)的抑制作用，可大大削弱金葡菌的致病力。但防腐劑的添加不是都產(chǎn)生抑制作用，Zeaki[22]等人的研究結(jié)果表明噬菌體可以調(diào)控sea基因的表達(dá)，NaCl作為一種防腐劑可通過(guò)誘導(dǎo)噬菌體裂解增加SEA的表達(dá)量，加大葡萄球菌性食物中毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，防腐劑應(yīng)用過(guò)程中，除考慮到可防止食品腐敗變質(zhì)的作用，還應(yīng)考慮防腐劑對(duì)毒力因子表達(dá)的影響，從而更好地評(píng)估在食品加工過(guò)程中添加防腐劑可能出現(xiàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 冷凍加工對(duì)對(duì)菌株致病性的影響 近年來(lái)速凍食品因食用方便被廣大消費(fèi)者所認(rèn)可，速凍食品在加工過(guò)程需急速冷凍，并在-18 ℃下貯藏、運(yùn)輸和銷(xiāo)售，在這種低溫冷凍脅迫下，金葡菌部分菌株因細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損而死亡，但還有部分菌株會(huì)進(jìn)入向死亡過(guò)渡的亞致死狀態(tài)。盡管在這種狀態(tài)下細(xì)菌活力降低，但在一定條件下可通過(guò)損傷修復(fù)可使菌株恢復(fù)正常，其致病性也可恢復(fù)原狀[23]。且索標(biāo)等人[24]研究發(fā)現(xiàn)冷凍脅迫下存活的亞致死金葡菌中分別與感染侵襲宿主和耐藥性相關(guān)的兩種毒力因子clfA和msrR的表達(dá)量不降反升。這些表明經(jīng)過(guò)冷凍加工的食品可能會(huì)使金葡菌某些毒力因子的轉(zhuǎn)錄水平增強(qiáng)，表達(dá)量更多，致病力更強(qiáng)。一旦解凍使這些亞致死狀態(tài)的金葡菌恢復(fù)活性，對(duì)消費(fèi)者健康可能產(chǎn)生更大危害。

1.2.3 發(fā)酵加工對(duì)菌株致病性的影響 據(jù)Portocarrero[25]等人研究發(fā)現(xiàn)低酸發(fā)酵肉制品—干腌火腿與歐式薩拉米發(fā)酵香腸從未引起食物中毒事件，分析這與在發(fā)酵加工過(guò)程中向肉中加入鹽類(lèi)物質(zhì)使肉類(lèi)水分活度下降，低于金葡菌可存活的限值有關(guān)。此外發(fā)酵過(guò)程中的腌制與干燥步驟的溫度分別為0～5 ℃與10～15.6 ℃，在這種溫度下金葡菌的生長(zhǎng)和毒素產(chǎn)生均受到抑制。除此之外，乳酸菌作為一種乳酸發(fā)酵加工方式中不可缺少的微生物，對(duì)金葡菌生長(zhǎng)和腸毒素的產(chǎn)生也有一定的影響。早有研究發(fā)現(xiàn)保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌這兩種乳酸菌均可明顯抑制金葡菌的生長(zhǎng)和毒素的產(chǎn)生[26]，這其中其代謝產(chǎn)物乳酸菌素等物質(zhì)發(fā)揮主要抑制作用[27]。

1.2.4 食品儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、銷(xiāo)售環(huán)節(jié)環(huán)境因素對(duì)對(duì)菌株致病性的影響 即使在加工過(guò)程中經(jīng)過(guò)嚴(yán)格質(zhì)量安全把關(guān)的食品被消費(fèi)者食用時(shí)也可能引發(fā)葡萄球菌性食物中毒，這是因?yàn)槭称窂募庸S過(guò)渡到消費(fèi)者手中還需歷經(jīng)儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、銷(xiāo)售等環(huán)節(jié)，即使食品最初菌株含量尚未達(dá)到可產(chǎn)腸毒素的105cfu/g，但在這些環(huán)節(jié)的環(huán)境因素影響下菌株生長(zhǎng)后產(chǎn)生100～200 ng的少量毒素即有可能使食用人員食物中毒[28]。因此食品儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、銷(xiāo)售過(guò)程中的環(huán)境因素對(duì)食品中金葡菌的致病性也存在很大影響。這其中溫度為首要因素，Min[29]等人研究發(fā)現(xiàn)在20～30 ℃范圍內(nèi)壽司中腸毒素均隨金葡菌量的增多而增多，但在17 ℃下儲(chǔ)藏96 h后仍無(wú)明顯的毒素增多現(xiàn)象，可以認(rèn)為低于17 ℃儲(chǔ)藏壽司可抑制金葡菌腸毒素的產(chǎn)生。Rajkovic[30]等人則發(fā)現(xiàn)向已檢測(cè)不含金葡菌的牛肉火腿分別接種可產(chǎn)SEA、SEB、SEC、SED的菌株后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是真空還是有氧環(huán)境下，儲(chǔ)藏于22～37 ℃下的牛肉火腿中均檢出了接種菌株應(yīng)產(chǎn)腸毒素，但12 ℃下儲(chǔ)藏的牛肉火腿均未檢出?？梢?jiàn)儲(chǔ)藏溫度對(duì)于食品中金葡菌的產(chǎn)毒情況影響很大。除溫度外，環(huán)境的水分活度也是影響菌株產(chǎn)毒的一大因素之一，低水分活度可抑制腸毒素產(chǎn)生，其他條件最適情況下，水分活度低至0.82時(shí)毒素的產(chǎn)生即受到抑制[25]。

2 研究金黃色葡萄球菌致病性常用的技術(shù)方法

對(duì)金葡菌的致病性進(jìn)行研究既有助于預(yù)防和控制食物中毒和臨床感染等疾病的發(fā)生，通過(guò)確定菌株的致病機(jī)理也為研發(fā)和篩選出更加安全有效的臨床治療手段具有重要意義。目前關(guān)于金葡菌的致病性研究常用的方法包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法、免疫學(xué)方法、分子生物學(xué)方法和基因組學(xué)方法四大類(lèi)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法通常選用猴[18]、兔[31]、豬[32]、小鼠[33]等動(dòng)物作實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行致病特性研究、不同金葡菌致病差異研究。且在金葡菌新型疫苗研制過(guò)程中小鼠和兔等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常被作為免疫模型，通過(guò)檢測(cè)其免疫前后各項(xiàng)指標(biāo)變化對(duì)疫苗進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，提供給科研人員基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來(lái)分析所構(gòu)建疫苗的有效性和可行性，從而為臨床應(yīng)用研究奠定基礎(chǔ)[34]。

免疫學(xué)技術(shù)通常用于快速有效檢測(cè)金葡菌外毒素，進(jìn)而確定菌株致病性。在金葡菌腸毒素檢測(cè)上免疫學(xué)技術(shù)應(yīng)用較廣泛[21]，且已有多種商業(yè)化的試劑盒或試紙條出現(xiàn)，具有快速、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。此外，免疫學(xué)技術(shù)在金葡菌相關(guān)疫苗研制中常在疫苗綜合評(píng)價(jià)過(guò)程中用于檢測(cè)抗體產(chǎn)生情況等指標(biāo)[35]，從而為評(píng)價(jià)所研制疫苗的有效性和可行性提供數(shù)據(jù)參考。

用于金葡菌致病性研究的分子生物學(xué)技術(shù)主要包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)相關(guān)技術(shù)和DNA重組技術(shù)。PCR技術(shù)主要用于檢測(cè)編碼各類(lèi)毒力因子的金葡菌毒力基因，從而在預(yù)測(cè)菌株的產(chǎn)毒能力、致病性上發(fā)揮作用。在PCR技術(shù)不斷發(fā)展的基礎(chǔ)上，衍生出的包括實(shí)時(shí)熒光定量PCR[36]、多重PCR[37]、環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(loop-mediated isothermal amplification, LAMP)[38-39]在內(nèi)的一系列相關(guān)技術(shù)，從不同方面進(jìn)一步提高了毒力基因的檢測(cè)性能。而DNA重組技術(shù)作為一種分子生物學(xué)技術(shù)常用于構(gòu)建基因突變株，用于相關(guān)毒力基因在某類(lèi)病癥的作用機(jī)理研究上[40-41]。

在微生物致病性相關(guān)研究上，全基因組序列為研究人員提供更為豐富而全面的基因組結(jié)構(gòu)信息來(lái)確定哪一種基因或基因的組合可能造成中毒或感染等病癥，從而有針對(duì)性地進(jìn)行靶向基因治療，對(duì)臨床診斷治療、新藥和抗生素研發(fā)提供依據(jù)，也為理解新型毒力菌株的演變過(guò)程，為變異菌株進(jìn)進(jìn)行有效地預(yù)防和控制提供有利手段。2001年Kuroda[42]等人利用第一代鳥(niǎo)槍法測(cè)序技術(shù)首次對(duì)金葡菌進(jìn)行了全基因組測(cè)序。到目前為止已有116株金葡菌公布了全基因組序列，金葡菌基因組序列的長(zhǎng)度在2.6～3.2 Mb之間，G+C含量在32.69%～33.00%之間。在全基因組序列信息的基礎(chǔ)上，利用比較基因組學(xué)將菌株之間致病性狀的表型差異與基因組序列差異相關(guān)聯(lián)，來(lái)發(fā)現(xiàn)與致病相關(guān)的特異基因，預(yù)測(cè)其轉(zhuǎn)錄蛋白功能，為進(jìn)一步理解致病菌株的致病機(jī)制[43]，系統(tǒng)地研究該菌、開(kāi)發(fā)相關(guān)治療藥物提供了更為詳細(xì)的基因組學(xué)信息。

3 結(jié)束語(yǔ)

通過(guò)在基因組水平上全面分析菌株的基因序列信息后并與其它同種或不同種個(gè)體或群體進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)菌株間遺傳上的共性和特性，結(jié)合生物信息學(xué)分析等手段，將基因型與其表型性狀相關(guān)聯(lián)，可在一定程度上加深對(duì)菌株致病相關(guān)分子機(jī)制和遺傳基礎(chǔ)的了解。目前關(guān)于金葡菌的全基因組測(cè)序分析主要集中于院內(nèi)感染或社區(qū)感染的臨床分離株，而對(duì)于食源性分離株的研究較少。對(duì)從食品中分離出的金葡菌進(jìn)行全基因組測(cè)序研究，可補(bǔ)充這類(lèi)基質(zhì)中分離菌株基因的結(jié)構(gòu)、功能及其致病性的特點(diǎn)和演變。越來(lái)越多不同來(lái)源不同特點(diǎn)金葡菌株全基因組測(cè)序的完成，也將使金葡菌致病性的發(fā)生機(jī)制和進(jìn)化演變的分子機(jī)理更加清晰。

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Review on pathogenicity ofStaphylococcusaureusin food

WANG Xuan1,2, WANG Ping1, GE Yi-qiang2,3, CHEN Ying1

(1.Agro-productSafetyResearchCenter,ChineseAcademyofInspectionandQuarantine,Beijing100176,China；2.CollegeofFoodScienceandNutritionalEngineering,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing100083,China;3.ChinaRuralTechnologyDevelopmentCenter,MinistryofScienceandTechnology,Beijing100045,China)

Staphylococcusaureus, an important foodborne pathogen, can contaminate foods through variety of ways and produce enterotoxin that may causeStaphylococcalfood poisoning. In addition to food safety problems,Staphylococcusaureuscould also cause clinical infection. The study of its pathogenicity is not only beneficial to prevent and control foodborne diseases, but also provide a new point for clinical treatment. This paper analyzes the types and characteristics of common strains ofStaphylococcusaureusin food, and summaries the effect of food processing on pathogenicity and the methods for pathogenicity research in order to provide reference for the related study on pathogenicity ofStaphylococcusaureus.

Staphylococcusaureus; food safety; pathogenicity

Chen Ying, Email: chenyingcaiq@163.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.06.016

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(No.2016YFD0401102)和中國(guó)檢驗(yàn)檢疫科學(xué)研究院院所基金項(xiàng)目(No.2016JK006)聯(lián)合資助

陳 穎，Email: chenyingcaiq@163.com

1.中國(guó)檢驗(yàn)檢疫科學(xué)研究院農(nóng)產(chǎn)品安全研究中心，北京 100176； 2.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)工程學(xué)院，北京 100083； 3.科技部中國(guó)農(nóng)村技術(shù)開(kāi)發(fā)中心，北京 100045

R378.1

A

1002-2694(2017)06-0553-06

2016-11-18 編輯：李友松

This study was supported by the National key Research and Development Plan (No.2016YFD0401102) and the fund project supported by the Chinese Academy of Inspection and Quarantine (No.2016JK006).