炎癥因子及血生化指標在支架內(nèi)再狹窄中作用的研究進展

王海瑞，劉兆玉

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

?綜述?

炎癥因子及血生化指標在支架內(nèi)再狹窄中作用的研究進展

王海瑞，劉兆玉

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

本文主要介紹對支架內(nèi)再狹窄（ISR）有影響作用的炎癥因子和血生化指標。首先對支架術后再狹窄機制做一簡要回顧，并在此基礎上，總結(jié)歸納以前關于影響ISR的炎癥因子研究的最新進展，并對影響ISR的血生化指標的研究做一綜述，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)關于血生化指標影響ISR的綜述。最后主要討論炎癥因子在ISR中的病理學意義及血生化指標對ISR具有的實用價值及預測療效作用。

血管疾??；支架；縮窄，病理性

近年來隨著介入技術的發(fā)展，下肢動脈硬化閉塞癥（Lower extremity arteriosclerosis obliterans，LEASO）支架置入術在臨床中得到越來越廣泛的應用。但隨著接受治療的LEASO患者數(shù)量逐年增加，支架置入術的預后逐漸引起關注。 支架內(nèi)再狹窄（In－stent restenosis，ISR）是 LEASO 支架術后最常見的并發(fā)癥，定義為支架置入后動脈造影管腔凈丟失率＞50%，ISR嚴重影響手術的治療效果和生存質(zhì)量。ISR的治療是現(xiàn)階段臨床面臨的較為棘手的問題，故預防ISR的發(fā)生顯得更為重要。國內(nèi)外越來越多學者關注ISR的相關影響因素，本文主要就炎癥因子及血生化指標在ISR中作用的研究進展做一綜述。

1 ISR的發(fā)生機制

ISR的主要機制：早期ISR主要是血栓形成，管壁彈性回縮，晚期主要是新生內(nèi)膜過度增殖，血管平滑肌細胞的激活、增殖、向內(nèi)皮遷移，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生及沉積導致管壁重塑[1]。近年來，隨著ISR機制研究的深入，越來越多針對ISR的措施被采取，以期達到防治ISR發(fā)生的目的，例如抗血小板藥物降低支架內(nèi)血栓形成風險，支架置入克服球囊擴張后血管彈性回縮，使支架術后早期通暢率明顯提高，但遠期通暢率仍不盡如人意，ISR發(fā)生率仍較高，主要是支架擴張導致局部管壁炎癥反應、內(nèi)皮損傷及功能紊亂，導致新生內(nèi)膜過度增殖及血管重塑。

2 炎癥因子與LEASO術后ISR的相關性研究

2.1 炎癥因子與LEASO關系的研究背景

首先了解一下動脈粥樣硬化是炎癥性疾病的曲折認識過程。早在1815年膽固醇發(fā)現(xiàn)之時，雖然還沒有發(fā)現(xiàn)膽固醇與動脈粥樣硬化有關系，但已意識到炎癥是引起動脈粥樣硬化的主要原因，1858年Virchow在動脈斑塊中發(fā)現(xiàn)炎癥細胞，1908年Osler發(fā)現(xiàn)炎癥和感染在粥樣硬化斑塊的病理機制中發(fā)揮重要作用，然而20世紀以來，研究者卻逐漸忽略炎癥假說，更多強調(diào)膽固醇在動脈粥樣硬化中的推動作用。直至20世紀末，越來越多證據(jù)表明炎癥機制是膽固醇學說的替代機制，Ross[2]明確表明動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，其他研究者也逐漸認識，動脈粥樣硬化不僅是病理性脂質(zhì)沉積紊亂，還是內(nèi)皮損傷和炎癥共同引起的動態(tài)和進展性病理過程?，F(xiàn)階段大量文獻報道，炎癥在外周動脈疾?。≒eripheral arterial disease，PAD） 及冠狀動脈疾病（Coronary artery disease，CAD）的發(fā)生、發(fā)展方面起到一定作用。

綜合以上對動脈粥樣硬化炎癥機制的認識過程，明確炎癥因子確實對PAD及CAD發(fā)生及發(fā)展起到一定作用，另外一些研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應與頸動脈支架術后再狹窄也密切相關，近年來隨著研究的深入，逐漸認識到炎癥因子對LSASO術后ISR起到主要作用，主要是除動脈粥樣硬化疾病本身刺激炎癥因子分泌增加以外，球囊擴張及支架置入過程可導致血管結(jié)構損傷及內(nèi)皮功能紊亂，誘發(fā)局部炎癥反應，炎癥因子分泌進一步增加，而炎癥因子促進新生內(nèi)膜過度增殖（以血管平滑肌細胞活化、遷移、增生為特征）和細胞外基質(zhì)過度合成沉積，促進ISR的病理進程。由此得出結(jié)論，支架置入過程中對內(nèi)皮損傷及置入后對血管持續(xù)刺激，導致炎癥細胞合成分泌炎癥細胞因子，而炎癥因子在ISR中起到主要作用。因此下面主要介紹一些與ISR密切相關的炎癥因子。

2.2 內(nèi)皮素－1與一氧化氮

內(nèi)皮素－1（endothelin－1，ET－1）是內(nèi)皮細胞分泌的 21 氨基酸生物活性多肽，是目前公認最強的收縮血管因子；一氧化氮（NO）是一種生物活性內(nèi)皮細胞衍生松弛因子，在一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）的作用下由左旋精氨酸生成。下肢動脈腔內(nèi)支架成形術時，內(nèi)皮細胞損傷，刺激ET－1原位合成及分泌增加、NO分泌減少，導致血管收縮，同時ET－1通過促進血管平滑肌增殖及轉(zhuǎn)移，血管重構，均與ISR有關。江濤等[3]研究發(fā)現(xiàn)下肢動脈腔內(nèi)治療后ET－1及P－選擇素較術前顯著升高，認為可能是球囊成形術及支架置入術對血管內(nèi)皮牽拉，血管內(nèi)皮內(nèi)儲存ET－1釋放或ET－1原位合成增多，通過ET－1強烈收縮血管及促進血管平滑肌增殖作用，引起血管狹窄。另外研究者[4]發(fā)現(xiàn)ET－1能使血管平滑肌發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，進而促進血管平滑肌增殖及轉(zhuǎn)移，導致血管重構。而任為等[5]研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)皮素與慢性下肢動脈缺血呈正相關，究其原因是下肢動脈缺血時，血流對內(nèi)皮細胞切應力減小，ET－1分泌增加。史作磊等[6]研究發(fā)現(xiàn)膝下動脈硬化閉塞癥球囊擴張成形術后ET－1升高1周，NO水平明顯下降，發(fā)生ISR時ET－1再次升高，NO水平再次降低，這也印證ET－1的動態(tài)變化與LEASO的不良預后有一定相關性。

2.3 C－反應蛋白

C－反應蛋白（C－reactive protein，CRP）主要是 IL－6 刺激肝臟產(chǎn)生，主要作用：吸引單核細胞到血管內(nèi)皮下，上調(diào)組織因子及其他促炎癥因子，抑制NO釋放。CRP引起ISR的病理機制主要是參加新生內(nèi)膜增殖，同時導致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，增加血栓形成的機會。大量研究已經(jīng)證明[7－13]，CRP不僅是PAD的獨立危險因素，其與外周血管疾病介入治療的預后也有一定相關性，F(xiàn)iessinger等[7]通過較大橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，CRP血清水平較高的患者，踝肱指數(shù) （Ankle brachial index，ABI）值相對較低，且血清CRP水平與ABI值呈負相關。另外一些研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的PAD患者在CRP含量較低時對動脈支架成形術良好預后有足夠的預測效能，且CRP水平減低不僅有助于PAD癥狀改善，還減少向嚴重肢體缺血發(fā)展的危險。既往CRP與冠狀動脈粥樣硬化相關的研究，國內(nèi)已經(jīng)有很多文獻報道，何文軍等[14]發(fā)現(xiàn)血管炎癥反應與冠狀動脈支架植入術后ISR明顯相關，隨著血清CRP水平增加，支架術后發(fā)生ISR的機率明顯增加。以前有研究[15]表明圍手術期血清炎性標志物水平升高，ISR發(fā)生率亦增大，但另外一項通過對1 152例冠心病支架置入患者的研究[16]，發(fā)現(xiàn)基線CRP水平并不能預測ISR的發(fā)生率。因此仍需進一步研究確定支架術后定期檢測CRP是否較圍手術期檢測對ISR有更大的預測效能，目的是明確炎癥因子的最佳檢測方式，并發(fā)揮最大檢測效能。

2.4 白介素類細胞因子

白介素（IL）類細胞因子是多種細胞產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)，主要參與和介導炎癥反應。IL類細胞因子參與ISR的病理及生理反應過程，主要參與新生內(nèi)膜過度增殖、血管重構等晚期 ISR 過程。 IL－1、IL－6、IL－8、IL－12、IL－18 等細胞因子促進炎癥反應，進而促進ISR的發(fā)生。關于IL類細胞因子與ISR的相關研究已經(jīng)有較多文獻報道，并對其導致ISR的機制也進行一定的研究。愛丁堡動脈實驗[17]發(fā)現(xiàn)IL－1促動脈粥樣硬化作用主要是通過增加IL－6產(chǎn)量大導致，其作為PAD患者預后療效的預測性指標。Zurakowski等[18]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動脈支架成形術 （Percutaneous coronary intervention，PCI）隨訪期間定期檢測CRP、IL－6和IL－10水平可預測ISR的發(fā)生危險，但是還需研究證明降低非特異炎癥過程是否能減少ISR的發(fā)生風險。Funayama等[19]發(fā)現(xiàn)，冠脈支架術后ISR發(fā)生者術前及術后的IL－6水平均較未發(fā)生ISR者明顯升高。呂磊等[20]研究發(fā)現(xiàn) IL－12/信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子 4（IL－12/STAT4）對人臍動脈平滑肌細胞不僅有促進增殖的作用，且同時抑制血管平滑肌細胞凋亡，認為可能是IL－12/STAT4信號途徑被激活，IL－12在此過程中起到重要作用。IL－10是Fiorentino等在1989年發(fā)現(xiàn)，主要由多種炎癥細胞分泌，能抑制多種促炎癥因子產(chǎn)生和抑制免疫反應，研究者主要關注IL－10抗炎作用是否對ISR的發(fā)生起保護作用。從CAD患者得到的數(shù)據(jù)可以看出[21－22]，急性冠脈綜合征患者中血清IL－10水平較高的患者，其它促炎癥因子含量下降及支架手術預后更好。Feldman等[23]通過對人為產(chǎn)生動脈粥樣硬化的家兔行頸動脈球囊成形術后，進行重組IL－10治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)家兔血管內(nèi)炎癥細胞浸潤明顯減少，血管中膜平滑肌細胞增殖明顯降低。

2.5 選擇素

選擇素包括P－選擇素、L－選擇素和 E－選擇素，P－選擇素在血管疾病方面的研究較多。P－選擇素主要儲存在血小板和內(nèi)皮細胞內(nèi)。血管內(nèi)膜損傷、內(nèi)皮下膠原和血小板黏附蛋白的暴露，觸發(fā)血小板活化，P－選擇素釋放增加[24]。有鑒于此，選擇素與外周血管疾病及ISR關系較為密切，尤其是下肢動脈支架置入后血管壁損傷（血管內(nèi)膜損傷、內(nèi)皮下膠原和血小板黏附蛋白的暴露），觸發(fā)血小板活化，P－選擇素釋放。P－選擇素主要涉及血小板活化、聚集，對支架置入后血小板血栓形成導致急性血管閉塞起到一定作用，學者[25]研究發(fā)現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征支架術后早期血漿P－選擇素持續(xù)升高與術后早期ISR的發(fā)生有一定相關性。L－選擇素主要由不同類型白細胞表達，如粒細胞、單核細胞和淋巴細胞。E－選擇素正常不表達，僅表達于活化內(nèi)皮細胞表面，主要作用是促進白細胞與內(nèi)皮細胞黏附，并介導白細胞之間、白細胞與血小板之間的黏附。

3 血生化指標與LEASO支架術后再狹窄的相關性研究

3.1 血清β2微球蛋白及血清肝素輔助因子Ⅱ

血清中β2微球蛋白主要由白細胞、淋巴細胞產(chǎn)生，盡管其不是動脈粥樣硬化性疾病所特有，但卻是截止目前發(fā)現(xiàn)與動脈粥樣硬化病變嚴重程度最緊密的血清標志物[26]，肝素輔助因子Ⅱ（Heparin cofactorⅡ，HcⅡ）是血漿中肝素依賴性抗凝血酶蛋白，具有抑制血栓形成的作用[27]。大量研究證明β2微球蛋白及HcⅡ可作為支架術后療效評估的隨訪指標。秦永林等[28]通過對54例下肢動脈狹窄或閉塞患者介入治療后隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，ISR組較通暢組血清β2微球蛋白水平升高明顯，該研究認為血清β2微球蛋白水平對下肢動脈支架手術的預后起到預測作用。盧衡等[29]研究發(fā)現(xiàn)，下肢動脈硬化閉塞患者介入術前血清HcⅡ活性較低組的血管ISR程度及發(fā)生率均高于較高組，這也是對支架術后ISR預測指標的嘗試性研究。盡管上述血清標志物對發(fā)現(xiàn)動脈硬化性疾病特異性較低，但是對于介入手術預后隨訪仍有一定臨床意義，值得進一步研究，以便在臨床中廣泛使用。

3.2 膽紅素與血紅蛋白

近年來研究者對膽紅素研究發(fā)現(xiàn)，其不僅有溶血及肝膽疾病的診斷價值，同時在體內(nèi)具有抗氧化活性。關于膽紅素在抗氧化方面的作用已有文獻報道[30]，主要機制是捕獲自由基，保護脂質(zhì)和脂蛋白不被氧化，進一步研究發(fā)現(xiàn)膽紅素降低是動脈粥樣硬化的危險因素，膽紅素含量的變化主要通過血紅素氧合酶（Hemeoxygenase，HO）/一氧化碳（CO）－膽紅素系統(tǒng)實現(xiàn)[31]。劉昆等[30]研究發(fā)現(xiàn)外周血管疾病患者膽紅素水平較正常人降低，與動脈粥樣硬化嚴重程度呈負相關，并推測動脈硬化閉塞癥患者膽紅素減低是HO－1表達活性下降導致。隨著膽紅素與動脈硬化閉塞癥相關研究的深入，學者也關注血紅蛋白與動脈硬化閉塞癥的關系，原因為血紅蛋白分解產(chǎn)物正是膽紅素。既往較多冠狀動脈介入手術（Percutaneous coronary intervention，PCI）預后的研究，表明貧血與PCI不良預后明顯相關，改善貧血后PCI預后也得到一定改善，貧血是CAD支架術后早期及長期死亡率獨立預測因素[33－34]。Wang等[35]學者分析8 825個行PCI的患者發(fā)現(xiàn)，貧血是PCI術后長期肢體缺血事件、死亡率、主要相關心臟事件的獨立預測指標[35]。鑒于血紅蛋白與CAD的關系，研究進一步發(fā)現(xiàn)LEASO患者中貧血者較正常人發(fā)生率高，血紅蛋白相關指標與LEASO發(fā)生呈負相關[36]。貧血是外周血管疾病住院患者截肢率及死亡率的獨立預測因素[37]。我們在相關研究中也發(fā)現(xiàn)LEASO合并貧血患者支架術后更容易發(fā)生ISR，且隨其程度加重，ISR的發(fā)生率逐漸增加。綜上可見，膽紅素及血紅蛋白與LEASO支架術后ISR有一定相關性，在臨床工作中，術前及術后定期監(jiān)測膽紅素及血紅蛋白含量對預測ISR有一定實用價值。

4 臨床意義

以上討論各種影響因子對支架置入術后ISR同時具有病理學意義及預測應用價值。炎癥因子主要參與支架術后ISR的發(fā)生發(fā)展病理過程，對炎癥因子的研究不僅可以對ISR的發(fā)生機制深入了解，而且可為預防和治療ISR提供新的治療靶點和途徑，通過對炎癥因子的針對性治療以期改善支架術后遠期通暢率，例如支架置入前后常規(guī)給予抗血小板治療，置入藥物涂層支架抑制支架術后炎癥反應、抑制血管平滑肌細胞增殖，他汀類藥物抑制支架術后炎癥反應[38]等。雖然對ISR相關的血清學因子研究較少，但現(xiàn)有的研究表明支架置入后定期監(jiān)測各種血清標志物的變化，可及時預測血管ISR的發(fā)生，進而采取針對性預防措施防治ISR，隨著接受LEASO支架置入術患者數(shù)量的不斷增加，偏遠地區(qū)患者可在基層醫(yī)院定期通過最基本的血常規(guī)、生化等檢查了解支架的通暢情況，避免不必要的造影檢查，明顯減輕了患者的經(jīng)濟負擔。

綜上所述，學者在不斷探索對ISR有決定性作用的影響因子，且伴隨著對ISR機制及影響因子了解的深入，臨床醫(yī)生可采取針對性防治策略，同時LEASO支架置入術后遠期療效也將得到進一步的提高。

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Research progress of inflammatory factors and blood biochem ical indexes in in-stent restenosis

WANG Hai-rui,LIU Zhao-yu
(Department of Radiology,Shenjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

This paper describes the inflammatory factors and blood biochemical indexes that have an impact on in－stent restenosis(ISR).First,the mechanism of ISR is briefly reviewed.On the basis of the above,we summarize the latest progress in the study of inflammatory factors affecting ISR,and review the research on blood biochemical indexes affecting ISR.Up to now,no review has been made on the influence of blood biochemical indexes on ISR.Finally,we discuss the pathological significance of the inflammatory factors in ISR,and the clinical value of practical and predictive efficacy of blood biochemical indexes for ISR.

Vascular disease;Stents;Constriction,pathologic

R543；R815

A

1008－1062（2017）04－0294－04

2016－08－26；

2016－09－27

王海瑞（1989－），男，遼寧朝陽人，在讀碩士研究生。 E－mail：1786093555＠qq.com

劉兆玉，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，110004。 E－mail：Liuzy＠sj－h(huán)ospital.org