膳食因素與乳腺癌發(fā)病及其預(yù)防關(guān)系的研究進(jìn)展

趙 明，翟燕紅

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，北京 100026，2.檢驗(yàn)科，北京 100026)

膳食因素與乳腺癌發(fā)病及其預(yù)防關(guān)系的研究進(jìn)展

趙 明1，翟燕紅2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，北京 100026，2.檢驗(yàn)科，北京 100026)

乳腺癌在世界范圍內(nèi)是女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來(lái)隨著生活水平的提高，我國(guó)從傳統(tǒng)的膳食模式轉(zhuǎn)而逐漸趨于西方化，而女性乳腺癌發(fā)病率也在迅速增長(zhǎng)。由于膳食因素一直被研究者視為乳腺癌發(fā)病的一個(gè)重要影響因素，該文通過(guò)查閱既往文獻(xiàn)回顧了肉類(lèi)、牛奶、大豆類(lèi)食物和蔬菜水果等膳食因素與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。由于膳食因素作為可調(diào)控的危險(xiǎn)因素，對(duì)于乳腺癌的預(yù)防具有重要意義，因此亟需設(shè)計(jì)良好、大樣本的研究來(lái)明確如何從膳食因素方面降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺癌；膳食；危險(xiǎn)因素；預(yù)防

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在美國(guó)平均每八名女性就有一人可能罹患，而中低收入國(guó)家女性的發(fā)病率也在不斷增高[1]。由于乳腺癌對(duì)婦女健康、社會(huì)經(jīng)濟(jì)等造成的不利影響和嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，很多研究者致力于乳腺癌危險(xiǎn)因素及其一級(jí)預(yù)防的相關(guān)研究。目前研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的危險(xiǎn)因素很多與膳食相關(guān)。瞿蕾等[2]探討了基本情況、遺傳、生育、疾病和膳食等因素與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在膳食因素方面食用豬肉和羊肉均是乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而食用雜糧、食用奶及奶制品、食用黃豆及其制品、食用新鮮蔬菜和水果均是乳腺癌發(fā)病的保護(hù)因素。生態(tài)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌高發(fā)國(guó)家的動(dòng)物性食物、水果和飲料以及酒精飲料的消費(fèi)比乳腺癌低發(fā)國(guó)家要高1.5～2倍；而谷物和蔬菜的消費(fèi)則要低1.5倍[3]。因此，膳食因素作為可調(diào)控的危險(xiǎn)因素，對(duì)于乳腺癌的預(yù)防可能具有重要意義。但人群研究由于樣本異質(zhì)性和研究設(shè)計(jì)等因素的影響，結(jié)論仍不明確?，F(xiàn)以系統(tǒng)性綜述為基礎(chǔ)，輔以流行病學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)論，將最新研究進(jìn)展綜述如下，以期為乳腺癌的膳食預(yù)防提供更多的依據(jù)。

1動(dòng)物性食物與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

1.1紅肉和加工肉類(lèi)

紅肉是指豬肉、牛肉、羊肉的總和；加工肉則包括以腌、熏或發(fā)酵等方式而制成的熱狗、香腸、火腿、腌肉、肉干、罐頭肉或肉類(lèi)醬汁等。一些早期的生態(tài)學(xué)研究認(rèn)為乳腺癌發(fā)病率與人均肉類(lèi)食品攝入量有密切關(guān)系，可能與紅肉本身含有血紅素鐵、N-亞硝基化合物(NOC)或加工過(guò)程中產(chǎn)生的NOC、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴等物質(zhì)有關(guān)，也有研究者認(rèn)為可能與紅肉和加工肉類(lèi)所含脂肪過(guò)氧化產(chǎn)生的自由基有關(guān)[4]。

近年來(lái)研究者針對(duì)紅肉和/或加工肉類(lèi)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了許多研究，但結(jié)論尚不明確。2010年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述對(duì)10項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果受評(píng)價(jià)采取的模型和發(fā)表偏移等影響，紅肉攝入(攝入最高vs.對(duì)照組)和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的固定效應(yīng)整體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值(summary relative risk estimate，SRRE)為1.02(95%CI:0.98～1.07)，隨機(jī)效應(yīng) SRRE為1.07(95 %CI: 0.98～1.17)，此外研究的異質(zhì)性也較大，尚無(wú)法推斷紅肉和/或加工肉類(lèi)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在關(guān)聯(lián)[5]。在此后發(fā)表2項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(樣本量分別為n=88 803和n=44 231)認(rèn)為紅肉和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[6-7]。另一項(xiàng)利用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial, RCT)研究數(shù)據(jù)的研究也認(rèn)為加工肉類(lèi)與乳腺癌發(fā)病正相關(guān)[8]。但也有2項(xiàng)研究認(rèn)為紅肉與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[9-10]。而Guo等[11]對(duì)14項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行系統(tǒng)性綜述和meta分析，認(rèn)為攝入紅肉(攝入最高組vs.攝入最低組)的整體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(relative risk,RR)為1.10(95%CI:1.02～1.19)，攝入加工肉類(lèi)的整體RR為1.08(95%CI:1.01～1.15)，并且增加120g/d紅肉攝入的整體RR為1.11(95 %CI:1.05～1.16)，增加50g/d加工肉類(lèi)的整體RR為1.09(95%CI:1.03～1.16)。最近Inoue-Choi等[12]的研究(包括193 742例絕經(jīng)后婦女)發(fā)現(xiàn)，總的紅肉攝入與區(qū)域/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌正相關(guān)；加工紅肉與原發(fā)性、區(qū)域/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌正相關(guān)；而加工紅肉中的亞硝酸鹽攝入量與原發(fā)性乳腺癌正相關(guān)；血紅素?cái)z入量與總的乳腺癌以及所有分期的乳腺癌正相關(guān)。

盡管越來(lái)越多的研究證實(shí)紅肉和/或加工肉類(lèi)可能增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但由于研究可能受研究對(duì)象納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、食物暴露時(shí)期(兒童期、青春期、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后)、雌孕激素受體狀態(tài)和腫瘤分期等影響，此外還有食物烹調(diào)和加工因素的影響，因此仍有待更高質(zhì)量的隊(duì)列研究或干預(yù)性研究進(jìn)一步加以論證。

1.2牛奶和乳制品

一直以來(lái)研究者對(duì)于乳制品與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系存在著不同的觀點(diǎn)。由于乳制品中富含鈣、維生素D、丁酸鹽、乳鐵蛋白和共軛亞油酸等抗癌物，因此有研究者認(rèn)為乳制品是保護(hù)因素[13]；但也有研究者認(rèn)為高乳制品攝入可增加飽和脂肪的攝入從而增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，此外牛奶中的污染物(如殺蟲(chóng)劑)、激素(雌激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1)可能也會(huì)導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors,IGFs)可由人體自身產(chǎn)生，并對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、遷移和存活發(fā)揮短期/長(zhǎng)期調(diào)控作用。IGFs對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖和存活也有促進(jìn)作用，并且在一些乳腺癌組織中還發(fā)現(xiàn)IGF受體的高表達(dá)和高活化。2009年Qin等的一篇系統(tǒng)性綜述認(rèn)為牛奶攝入與循環(huán)血中IGF-1水平正相關(guān)。

目前不同前瞻性研究和綜述對(duì)于乳制品和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。1993年Boyd等的一篇Meta分析認(rèn)為牛奶和奶酪攝入量與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。而此后的一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為總的乳制品，而不是牛奶，與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈劑量-反應(yīng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系[15]；亞組分析則發(fā)現(xiàn)低脂乳制品與高脂乳制品、絕經(jīng)前婦女與絕經(jīng)后婦女相比，這種負(fù)相關(guān)聯(lián)系更顯著。Zang等[16]對(duì)22項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和5項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，發(fā)現(xiàn)乳制品高攝入組(gt;600g/d)和中攝入組(400～600g/d)的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與低攝入組(lt;400g/d)相比分別降低了10%和6%；分別按乳制品種類(lèi)進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)攝入酸奶和低脂乳制品與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)，而攝入全脂牛奶、脫脂牛奶、奶酪/黃油或高脂乳制品則未見(jiàn)明顯降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；此外亞洲的病例對(duì)照研究表明牛奶或乳制品攝入可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且存在劑量反應(yīng)的線性關(guān)系，而亞洲人群的乳制品量攝入明顯低于西方人群，這也提示不同人種的乳腺癌病因可能不同，對(duì)于亞洲人群而言，即使是每日攝入250g牛奶或乳制品的人群與不攝入的人群相比，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也可降低15%。

雖然通過(guò)目前的研究數(shù)據(jù)基本可以判定乳制品不是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，但仍亟需大樣本的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證不同種類(lèi)乳制品對(duì)不同人群，特別是亞洲人群的作用，以便為膳食指南的制定提供更強(qiáng)有力的依據(jù)。

2植物性食物與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

2.1大豆類(lèi)食品

大豆類(lèi)食品是亞洲國(guó)家的主要食物來(lái)源之一，其所含的主要成分大豆異黃酮屬于植物雌激素，其中染料木黃酮和二羥基異黃酮是研究最多的植物雌激素。實(shí)驗(yàn)表明，異黃酮具有抑制乳腺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的作用[17]。最早是由1992年Lee等的研究發(fā)現(xiàn)食用富含大豆類(lèi)傳統(tǒng)飲食的華裔新加坡女性乳腺癌發(fā)病率較低，但是只發(fā)生在絕經(jīng)前女性。2003年Yamamoto等進(jìn)行的一項(xiàng)包含21 852例日本女性、隨訪9年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)味噌湯和大豆異黃酮，而并非大豆類(lèi)食品，對(duì)乳腺癌具有保護(hù)作用，并且這種保護(hù)作用在絕經(jīng)后女性中更明顯。2008年Wu等分別對(duì)亞洲和西方人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于亞洲女性而言，攝入異黃酮(攝入最高組vs.攝入最低組)可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，大豆類(lèi)食品與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈劑量-反應(yīng)的負(fù)相關(guān)性；而對(duì)于西方人群而言，膳食中異黃酮的攝入量與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則沒(méi)有明顯關(guān)系；而Chen等[18]將研究人群按絕經(jīng)與否分類(lèi)后也得到了類(lèi)似的結(jié)論。此外，研究還發(fā)現(xiàn)即使是對(duì)于已經(jīng)診斷為乳腺癌的亞洲人群，攝入大豆類(lèi)食品也有利于健康[19]，這可能與亞洲人群從兒童期起就將大豆類(lèi)食物作為主要食物有關(guān)。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)在青春期攝入大豆類(lèi)食品可影響初潮后雌孕激素受體活性和乳腺腺體分化[20-21]，這也提示大豆類(lèi)食品的暴露時(shí)期可能會(huì)影響乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

盡管目前研究結(jié)論尚不一致，但未發(fā)現(xiàn)關(guān)于大豆類(lèi)食物對(duì)乳腺癌發(fā)病影響的不利證據(jù)，無(wú)論是對(duì)所有女性而言，還是對(duì)已經(jīng)診斷為乳腺癌的人群。不過(guò)仍需審慎對(duì)待異黃酮補(bǔ)充劑，因?yàn)楦邼舛鹊闹参锎萍に乜赡軙?huì)對(duì)健康有害。

2.2蔬菜水果

蔬菜水果含大量具有抗癌作用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括維生素C、維生素E、葉酸、異硫氰酸鹽、蛋白酶抑制劑、植物化學(xué)物(蕃茄紅素、酚類(lèi)化合物、黃酮類(lèi)化合物等)等，因而其與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系備受關(guān)注。自上世紀(jì)80年代起，許多學(xué)者就提倡多吃蔬菜水果以預(yù)防慢性疾病，從90年代開(kāi)始有研究證據(jù)表明蔬菜水果可預(yù)防癌癥的發(fā)生，其中包括乳腺癌，但時(shí)至今日研究結(jié)論仍不一致。

2.2.1蔬菜

2012年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述對(duì)15項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，攝入蔬菜水果(攝入最高組vs.攝入最低組)的整體RR為0.89(95%CI:0.80～0.99)，但單獨(dú)蔬菜并不能降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(整體RR為0.99，95%CI:0.92～1.06)[22]。研究結(jié)論存在爭(zhēng)議的原因可能與攝入蔬菜的種類(lèi)有關(guān)。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)一些蔬菜，特別是十字花科蔬菜具有顯著的抗癌作用。十字花科蔬菜的主要活性成分包括以芥子油苷為前體存在的異硫氰酸鹽、3-吲哚甲醇及其代謝產(chǎn)物3,3’-二吲哚甲烷。Liu等[23]對(duì)13項(xiàng)流行病學(xué)研究(包括11項(xiàng)病例對(duì)照研究和2項(xiàng)隊(duì)列研究)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，攝入十字花科蔬菜可顯著降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.85，95%CI:0.77～0.94)。此外，一項(xiàng)隨機(jī)干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，每天喝胡蘿卜汁有利于提高超重乳腺癌患者的血漿類(lèi)胡蘿卜素水平，從而起到抗氧化作用[24]。而pooled分析研究證實(shí)血中類(lèi)胡蘿卜素水平與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)，特別是對(duì)于體重正常女性或針對(duì)ER-乳腺癌更為顯著[25]。還有研究者認(rèn)為激素受體狀態(tài)也會(huì)影響到研究結(jié)果。最近Emaus等[26]的一項(xiàng)大規(guī)模歷時(shí)11.5年的前瞻性隊(duì)列研究(n=335 054)發(fā)現(xiàn)，高蔬菜攝入可降低總的乳腺癌，特別是ER-乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2水果

水果由于富含具有抗氧化活性的多酚類(lèi)物質(zhì)，通常都被認(rèn)為可降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一些水果，例如山竹、棗、蘋(píng)果、柑橘類(lèi)和漿果類(lèi)水果等均被證實(shí)具有抑制乳腺癌細(xì)胞的作用[27]。2012年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述認(rèn)為，攝入水果與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低具有弱相關(guān)性，攝入最高組與攝入最低組相比，整體RR為0.92(95%CI:0.86～0.98)；此外，研究者認(rèn)為如果只在納入隊(duì)列時(shí)評(píng)估膳食攝入量，那么隨訪過(guò)程中膳食情況的改變可能會(huì)影響到最終研究結(jié)果，因?yàn)閬喗M分析發(fā)現(xiàn)，在膳食攝入量不變的人群中蔬菜水果可降低41%(95%CI:0.40～0.87)的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而在膳食攝入量改變的人群中則未發(fā)現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)(RR=1.26,95%CI:0.63～2.5)[23]。研究結(jié)果存在爭(zhēng)議的原因可能與調(diào)查的時(shí)期有關(guān)，許多膳食調(diào)查是在中年期或更晚的時(shí)期，而乳腺組織對(duì)致癌暴露的易感期更可能是在兒童期和成年早期。一項(xiàng)歷時(shí)25年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，青春期的水果攝入與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，攝入最高組(2.9份/天)與攝入最低組(0.5份/天)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.75(95%CI:0.62～0.90)，并且這種負(fù)相關(guān)聯(lián)系在雌激素和孕激素受體陰性的乳腺癌中更為明顯；此外，成年早期攝入富含α-胡蘿卜素的蔬菜水果可降低絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；青春期多攝入蘋(píng)果、香蕉和葡萄，成年早期多攝入柑橘可明顯降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而青春期或成年早期果汁的攝入則與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)系[28]。

綜上所述，由于人們?nèi)粘Ｉ攀硵z入的復(fù)雜性，難以針對(duì)膳食因素進(jìn)行精確的流行病學(xué)調(diào)查研究，亟需膳食調(diào)查研究方法的改進(jìn)以及相關(guān)生物標(biāo)志物研發(fā)。此外，由于研究還受到研究人群(如亞洲和西方)、腫瘤分型和分期、食物暴露時(shí)期等因素的影響，目前只有酒精、體脂和體力活動(dòng)是較明確的與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的膳食和生活方式相關(guān)因素[29]，因此,迄今為止尚無(wú)研究者公認(rèn)的預(yù)防乳腺癌的膳食建議。即使是WCRF/AICR預(yù)防癌癥建議，研究也只發(fā)現(xiàn)依從酒精和體重建議是乳腺癌的保護(hù)因素，依從膳食建議(包括多吃蔬菜水果、全谷類(lèi)食物和豆類(lèi)食物，限制紅肉、高能量密度食物和高鹽食物攝入，避免吃加工肉類(lèi)等)則與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)系[30]。由于乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康和生活質(zhì)量，因此有待更多設(shè)計(jì)良好、大樣本的前瞻性研究或干預(yù)性研究，來(lái)明確如何從膳食因素方面降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：王慰敏]

Researchprogressofdietaryfactorsassociatedwithbreastcancerriskandprevention

ZHAO Ming1, ZHAI Yan-hong2

(1.DepartmentofNutrition, 2.DepartmentofClinicalLaboratory,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in females worldwide. With the improvement of living standard in recent years, the traditional Chinese dietary pattern has gradually changed to western dietary pattern, and accordingly, the incidence rate of breast cancer in Chinese women increases rapidly. As dietary factors have long been thought to play a major role in the development of breast cancer, this article briefly reviewed literatures about the relationship between specific foodstuffs such as meat, milk, soy food, vegetables and fruits and risk of breast cancer. As diet is an important and modifiable risk factor affecting cancer development, there is an emerging need for well-designed, large-scale observational and intervention studies that could possibly shed light on the measures on reducing risk of breast cancer in terms of diet.

breast cancer; diet; risk factors; prevention

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.059

R737.9

A

1673-5293(2017)11-1487-04

2017-06-07

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院中青年學(xué)科骨干培養(yǎng)專(zhuān)項(xiàng)資助項(xiàng)目(編號(hào)：fcyy201625)

趙 明(1982—)，女，公共衛(wèi)生主治醫(yī)師，博士研究生，主要從事婦幼營(yíng)養(yǎng)研究。

翟燕紅，副主任技師。