呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診療中的應(yīng)用進(jìn)展

張 婷 綜述 袁開(kāi)芬 趙國(guó)厚 審校

·綜述·

呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診療中的應(yīng)用進(jìn)展

張 婷 綜述 袁開(kāi)芬※趙國(guó)厚 審校

支氣管哮喘是多種細(xì)胞參與、與氣道高反應(yīng)相關(guān)的氣道慢性炎癥性疾病，是全球性的健康問(wèn)題。其中嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘發(fā)病機(jī)制中的主要效應(yīng)細(xì)胞。呼出氣一氧化氮(Fractional ex-haled nitric oxide，F(xiàn)eNO)作為氣道過(guò)敏和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物，是一種簡(jiǎn)便、快捷、安全、可接受度好的支氣管哮喘的檢查方法，深入了解FeNO在支氣管哮喘診療中的應(yīng)用進(jìn)展，對(duì)支氣管哮喘患者的診斷、指導(dǎo)治療、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)有重大意義。

呼出氣一氧化氮 支氣管哮喘 診療

支氣管哮喘簡(jiǎn)稱哮喘，是與氣道高反應(yīng)相關(guān)的一種氣道慢性炎癥性疾病，由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與，是最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一[1]。目前，哮喘已成為威脅全球公共健康最常見(jiàn)的慢性疾病[2]。近年來(lái)哮喘的患病率和病死率呈不斷上升趨勢(shì)[2]，因此尋求簡(jiǎn)便而有效的治療方案及監(jiān)測(cè)手段成為臨床工作中亟待關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。支氣管肺泡灌洗、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及支氣管內(nèi)膜活檢雖可直接監(jiān)測(cè)氣道炎癥，且靈敏性高，但均具有侵入性，操作耗時(shí)，對(duì)專業(yè)技術(shù)水平要求甚高，而呼出氣一氧化氮(FeNO)作為當(dāng)前研究較多的一種氣道炎癥標(biāo)志物，具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)[3]，所以近幾年來(lái)FeNO測(cè)定與支氣管哮喘的關(guān)系日益受到關(guān)注。本文對(duì)FeNO在支氣管哮喘診療中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述，使臨床工作者加深對(duì)FeNO在支氣管哮喘診療中臨床意義的了解。

1.支氣管哮喘流行病學(xué)

哮喘是世界上最常見(jiàn)的慢性疾病之一，根據(jù)馮曉凱等進(jìn)行的我國(guó)支氣管哮喘患病率流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)哮喘總體的患病率為1.24%，將部分地區(qū)哮喘患病率和其既往患病率相比較，提示我國(guó)哮喘患病率明顯增加，預(yù)示著在未來(lái)的幾十年由于哮喘這一疾病給我國(guó)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)將更加沉重[4]。在強(qiáng)調(diào)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的當(dāng)代，工業(yè)化飛速發(fā)展，環(huán)境污染也日趨加重，哮喘的發(fā)病率及死亡率也逐年增加，這一疾病已成為全球性的公共健康問(wèn)題[5]。

2.支氣管哮喘與嗜酸性粒細(xì)胞

哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的，主要表現(xiàn)為以氣道慢性炎癥、氣道對(duì)多種刺激因素表現(xiàn)的高反應(yīng)性、廣泛多變的可逆性氣流受限和氣道重構(gòu)(即隨病程延長(zhǎng)而導(dǎo)致的一系列氣道結(jié)構(gòu)的改變)，并伴有嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)增多。其臨床表現(xiàn)為喘息、胸悶或咳嗽等一系列癥狀反復(fù)發(fā)作，夜間及凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。在支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制中，嗜酸性粒細(xì)胞在起著很重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞是支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的主要效應(yīng)細(xì)胞[6]。嗜酸性粒細(xì)胞活化后可以分泌大量包括嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶、嗜酸性顆粒主要的堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白等在內(nèi)的生物活性物質(zhì)，它們的細(xì)胞毒性很強(qiáng)，可損傷氣道上皮細(xì)胞，從而產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性、慢性氣道阻塞及氣道炎癥等一系列臨床癥狀，導(dǎo)致了哮喘的許多病理生理改變[7]。而支氣管哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞增多則主要是通過(guò)兩個(gè)機(jī)制：①骨髓釋放EOS，經(jīng)過(guò)敏反應(yīng)刺激作用后，嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子在內(nèi)的多種細(xì)胞因子分泌增多，在這些細(xì)胞因子的特異性的趨化和激活作用下，使EOS不僅可以至內(nèi)皮細(xì)胞上，還可以自由穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層，促使EOS在肺組織內(nèi)聚集。②哮喘患者體內(nèi)EOS的正常凋亡被抑制，使得EOS積聚在體內(nèi)，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

3.呼出氣一氧化氮與嗜酸性粒細(xì)胞

內(nèi)源性NO是由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)及NOS的輔助因子(黃素腺嘌呤二核苷酸、黃素單核苷酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、四氫葉酸、血紅素等)作用下氧化體內(nèi)L-精氨酸末端胍基氧原子而成[8]。NOS包含固有型NOS(cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)兩大類。當(dāng)某些因素刺激作用下導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物，激活cNOS產(chǎn)生少量NO以行使正常的生理功能。iNOS平時(shí)則基本不表達(dá)，而在各種細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞等時(shí)，引起iNOS大量合成，從而產(chǎn)生大量NO以發(fā)揮其抗炎作用[8]。FeNO一部分由鈣依賴性cNOS產(chǎn)生，一部分由氣道上皮細(xì)胞表達(dá)。在正常人上皮中也可表達(dá)iNOS，在肺部炎性病變時(shí)可誘導(dǎo)iNOS產(chǎn)生，增加了各種炎癥信號(hào)如炎癥前細(xì)胞因子的反應(yīng)性，導(dǎo)致FeNO增多[8]。環(huán)境污染、感染及過(guò)敏等因素均可引起氣道炎癥，從而導(dǎo)致FeNO濃度升高，當(dāng)炎癥減輕時(shí)FeNO濃度下降，因此FeNO可作為氣道炎癥的指標(biāo)。慢性氣道炎癥是哮喘的病理基礎(chǔ)，氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness，AHR)是哮喘的基本的病理生理特征，因此就臨床癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率、療效和預(yù)后評(píng)估幾方面而言，哮喘與氣道炎癥都有著直接或間接的關(guān)系。龔穎等就曾研究報(bào)道哮喘患者FeNO測(cè)值顯著升高[9]。作為氣道過(guò)敏和嗜酸性細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物，F(xiàn)eNO被稱為“炎癥尺度”，這一檢查方法操作簡(jiǎn)便、快捷、安全、可接受度好的支氣管哮喘的檢查方法[10]，已在診斷、治療、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中起到了較好的作用。

4.FeNO在哮喘中診斷及嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)中的意義

臨床上可用于檢測(cè)氣道炎癥的方法很多，如支氣管鏡下支氣管灌洗液、支氣管內(nèi)膜活檢等，但上述兩檢測(cè)方法都是侵入性檢查，從而難以在臨床上廣泛開(kāi)展。而作為一種無(wú)創(chuàng)、操作要求簡(jiǎn)便的氣道炎癥指標(biāo)，F(xiàn)eNO檢測(cè)對(duì)于支氣管哮喘的診斷特異性達(dá)到90%以上[11]，增加了哮喘的檢測(cè)手段，已被采納到GINA哮喘管理方案中[12]。據(jù)霍龍、范曉云等研究提示哮喘急性發(fā)作的患者FeNO水平顯著高于正常人群，不僅如此，輕度組、中度組及重度組哮喘患者FeNO水平依次升高，可見(jiàn)其與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而各組FeNO測(cè)量值與肺功能各指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)性，間接證明了肺功能檢查與氣道炎癥之間無(wú)明顯相關(guān)性[13]。因此FeNO是哮喘診斷的一個(gè)重要指標(biāo)，在對(duì)哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)評(píng)價(jià)亦具有重要的參考價(jià)值。

5.FeNO在哮喘治療中的指導(dǎo)意義

臨床上對(duì)哮喘的治療主要是減緩氣道炎癥，韓守信、韓曉梅等人研究[14]，哮喘患者在經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍治療后，其支氣管肺泡灌洗液中EOS凋亡百分比顯著增加，表明在哮喘患者抗炎治療中，糖皮質(zhì)激素主要是通過(guò)促進(jìn)EOS凋亡來(lái)發(fā)揮作用，以減少其在體內(nèi)的聚集，從而緩解哮喘氣道炎癥。根據(jù)劉霞、許文兵等研究結(jié)果[15]，表明FeNO增高的哮喘患者可能對(duì)吸入的ICS/LABA治療敏感性更高，吸入ICS/LABA治療后，患者的氣道炎癥得到了有效控制，臨床癥狀得到明顯改善，F(xiàn)eNO值越高吸入ICS/LABA后臨床癥狀改善越明顯，表明FeNO是預(yù)測(cè)ICS/LABA療效的指標(biāo)。由此可見(jiàn)，在哮喘的治療過(guò)程中FeNO監(jiān)測(cè)可以幫助臨床醫(yī)師選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，比如?duì)于FeNO升高的哮喘患者可首選激素抗炎治療；對(duì)于FeNO非升高型的哮喘，此時(shí)激素抗炎效果不佳，則需要考慮是否需要采用其他治療措施。通過(guò)檢測(cè)FeNO水平來(lái)指導(dǎo)哮喘治療方案的選擇，指導(dǎo)吸入激素劑量以減少激素用量，甚至有些學(xué)者提出以FeNO水平達(dá)標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)的新策略來(lái)治療哮喘。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)有些哮喘患者雖然支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性，但是當(dāng)FeNO水平>33ppb時(shí)吸入糖皮質(zhì)激素能有所獲益，說(shuō)明FeNO在預(yù)測(cè)對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性方面的作用優(yōu)于對(duì)哮喘的診斷作用[16]，所以FeNO在哮喘的治療上具有重要的指導(dǎo)意義。

6.結(jié)語(yǔ)

綜上所述，呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘的診斷、治療、預(yù)后判斷具有重要應(yīng)用價(jià)值，且操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，能夠在臨床上廣泛開(kāi)展，但由于檢測(cè)時(shí)影響因素較多，應(yīng)該由專人培訓(xùn)后負(fù)責(zé)操作，盡量避免影響結(jié)果的判讀。支氣管哮喘患者的診療及管理方面，臨床上仍需結(jié)合肺功能檢測(cè)。

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Application of FeNO in the diagnosis and treatment of bronchial asthma

(ZHANGTing,YUANKaifen,ZHAOGuohou.The3thdepartmentofrespiratoryinKunmingMedicalUniversitysecondaffiliatedhospital,Kunming650101,China.)

Bronchial asthma is a variety of cells involved in airway hyper responsiveness，and related chronic inflammatory airway disease，is a global health problem.The eosinophillic granulocyte is the main effector cells in the pathogenesis of asthma.FeNO as airway allergy and eosinophilic inflammation markers，is a simple，quick，safe and acceptable degree of good inspection method of bronchial asthma，recognizing breath nitric oxide research progress in the application of the value of diagnosis and treatment of bronchial asthma，contribute to the diagnosis，treatment and prognosis of patients with bronchial asthma，recurrence monitoring has great significance.

FeNO, Bronchial asthma, Diagnosis and treatment

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.03.025

2017-4-8

※為通訊作者