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    睡眠剝奪和海馬依賴性記憶☆

    2017-01-15 01:23:16苗素云倪麗艷王利唐吉友
    中國神經(jīng)精神疾病雜志 2017年4期
    關(guān)鍵詞:可塑性依賴性海馬

    苗素云倪麗艷王利唐吉友

    ·綜述·

    睡眠剝奪和海馬依賴性記憶☆

    苗素云*倪麗艷△王利※唐吉友◎○☆

    睡眠剝奪海馬學(xué)習(xí)記憶食欲素

    睡眠剝奪(sleep deprivation,SD)是指由于環(huán)境或自身原因無法滿足正常睡眠的情況,表現(xiàn)為睡眠減少或睡眠中斷(sleep disruption)。SD分為完全性睡眠剝奪(total sleep deprivation,TSD)和選擇性睡眠剝奪(selective sleep deprivation,SSD),后者又分為非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠剝奪(nonrapid eyemovement sleep deprivation,NREMSD)和快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠剝奪(rapid eye movement sleep deprivation,REMSD)。其對大腦的主要影響之一是認(rèn)知功能損害。學(xué)習(xí)記憶包括復(fù)雜的過程,如信息獲取、編碼、短時(shí)儲存、長期鞏固及記憶的提取等,其中每個(gè)過程受損都可導(dǎo)致記憶損害。海馬結(jié)構(gòu)包括海馬、齒狀回(dentate gyrus,DG)、下托、前下托和內(nèi)嗅皮層,是邊緣-認(rèn)知系統(tǒng)的一個(gè)重要部分,接受各個(gè)皮層來源的感覺信息,其基本作用是將獲得的信息進(jìn)行編碼、短時(shí)儲存,在認(rèn)知功能中起重要作用。研究證實(shí),睡眠對海馬依賴性記憶(hippocampus-dependentmemory)形成是必不可少的,長期SD或睡眠中斷不僅能降低海馬的活性,而且也能抑制海馬神經(jīng)元再生,導(dǎo)致記憶功能減退[1]。本文將回顧文獻(xiàn),探討海馬是對睡眠缺失特別敏感的腦區(qū),海馬可塑性改變是SD誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶損害的主要機(jī)制之一。

    1 睡眠剝奪和海馬依賴性記憶損害

    1.1 學(xué)習(xí)前睡眠剝奪損害記憶形成動(dòng)物研究表明[2],學(xué)習(xí)之前SD會損害記憶的獲取和編碼過程。通常研究海馬依賴性行為模式的動(dòng)物模型是巴普洛夫恐懼條件反射。在學(xué)習(xí)記憶前采用小平臺水環(huán)境法對大鼠進(jìn)行SD 72 h,然后將足底電擊和聲音信號關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)SD顯著影響恐懼記憶任務(wù),SD的大鼠對聲音信號表現(xiàn)出的凍結(jié)行為時(shí)間比沒有SD的大鼠下降88%,表明學(xué)習(xí)前SD損害海馬依賴性記憶能力。

    為評估SD對健康人新情景記憶形成的影響,學(xué)習(xí)前對志愿者進(jìn)行SD 24 h,然后應(yīng)用功能磁共振(functional MRI,fMRI)結(jié)合圖像識別測試進(jìn)行研究,結(jié)果顯示在情景記憶編碼期間海馬功能顯著減退,圖像識別水平下降19%[3]。在記憶編碼期間海馬區(qū)域激活減少,表明學(xué)習(xí)前SD可能會影響海馬功能和記憶編碼,引起學(xué)習(xí)記憶功能減退。

    1.2 學(xué)習(xí)后睡眠剝奪損害記憶鞏固研究海馬依賴性空間任務(wù)學(xué)習(xí)的常用動(dòng)物模型是Morris水迷宮。SMITH等[4]最早用水迷宮研究睡眠在學(xué)習(xí)和記憶形成中的作用,左海馬依賴性任務(wù)模式訓(xùn)練4 d后將大鼠分組,一組立刻進(jìn)行SD 12 h,另一組12 h后再進(jìn)行相同時(shí)間的SD,另設(shè)一組沒有SD的大鼠,結(jié)果顯示,第一組大鼠學(xué)習(xí)尋找平臺的過程更緩慢。這提示SD特別損害需要海馬參與的記憶鞏固過程。

    為研究慢性睡眠限制(sleep restriction,SR)對青少年記憶鞏固的影響,對506名青少年進(jìn)行1周的SR,每晚給予5 h睡眠,SR前要求被試記住一段散文,其中一半的內(nèi)容要求重點(diǎn)記憶,在SR前、SR后及SR 6周后進(jìn)行自由回憶測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常睡眠組(每晚9 h睡眠)在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)重點(diǎn)內(nèi)容記憶優(yōu)于非重點(diǎn)內(nèi)容記憶,而SR組在SR后及SR 6周后2個(gè)時(shí)間點(diǎn)重點(diǎn)內(nèi)容記憶受到影響[5]。該研究提示慢性SR可能減弱陳述性記憶鞏固的優(yōu)先次序優(yōu)勢。

    2 睡眠剝奪損害學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制

    2.1 睡眠剝奪損害長時(shí)程增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是海馬神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性(synaptic plasticity),長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)和長時(shí)程抑制(longterm drepression,LTD)是突觸可塑性的主要表現(xiàn)形式,是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)貯存信息的主要機(jī)制。越來越多的證據(jù)表明,睡眠可以促進(jìn)突觸可塑性形成,而SD對海馬突觸可塑性產(chǎn)生不利影響[6]。

    研究發(fā)現(xiàn)SD不利于海馬的LTP誘導(dǎo),并降低LTP水平[6-7]。ZAGAAR等[6]采用改良多平臺法對大鼠進(jìn)行急性SD 24 h處理,然后將大鼠麻醉,在DG區(qū)誘發(fā)晚期LTP(late phase long-term potentiation,L-LTP),在DG區(qū)記錄細(xì)胞外電位。雖然這個(gè)刺激程序在對照組大鼠能正常誘導(dǎo)出LTP,但SD組大鼠L-LTP的感應(yīng)現(xiàn)象被抑制。

    MARKS等[7]對大鼠進(jìn)行不同時(shí)間段的REMSD,然后在體觀察大鼠DG區(qū)顆粒細(xì)胞LTP變化。REMSD 3 h、6 h以及9 h后,LTP隨剝奪時(shí)間增長而呈“時(shí)間”依賴性降低。3 h SD使LTP從38.7%降至7.6%,6 h SD使LTP降至1.5%,而9 h SD組徹底測不到LTP。這些結(jié)果表明,即使3 h的短暫SD也能導(dǎo)致突觸可塑性變化。

    也有少數(shù)關(guān)于SD對其他類型海馬突觸可塑性LTD影響的研究,發(fā)現(xiàn)與SD抑制LTP的效果相反,SD可能提高LTD,也可能對LTD沒有影響[8]。對大鼠進(jìn)行12 h SD后,用低頻強(qiáng)直刺激海馬的CA1區(qū)神經(jīng)元誘發(fā)LTD,發(fā)現(xiàn)SD引起海馬CA1區(qū)LTD興奮性突觸后電位顯著升高,而增高的LTD能引起記憶獲取和鞏固的并行下降[9]。

    2.2 睡眠剝奪改變谷氨酸受體表達(dá)和功能SD能引起谷氨酸受體在海馬表達(dá)減少以及功能降低。參與LTP和LTD形成的谷氨酸受體家族之一是離子通道型受體家族,其中包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)和a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA受體)。SD降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致NMDA受體亞單位組成以及表面表達(dá)的改變,從而影響受體激活[10]。對大鼠進(jìn)行72 h SD并進(jìn)行神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn),在CA1細(xì)胞遠(yuǎn)端樹突記錄到的NMDA受體介導(dǎo)的電流振幅下降;全細(xì)胞記錄還發(fā)現(xiàn),CA1區(qū)的錐體細(xì)胞對于謝弗側(cè)枝(schaffer collateral)刺激出現(xiàn)NMDA/AMPA比值下降,而未SD的大鼠NMDA/AMPA比值正常[11]。

    SD還能導(dǎo)致NMDA受體體系結(jié)構(gòu)的變化。HAGEWOUD等[12]用溫和刺激法對小鼠進(jìn)行6 h或12 h SD,然后用免疫印跡法評估SD對海馬AMPA受體亞單位蛋白水平和磷酸化的影響,發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)AMPA受體磷酸化在GluA1亞單位的S845位點(diǎn)減少,且在12 h SD后與對照組相比有顯著差異。S845位點(diǎn)磷酸化對受體與細(xì)胞膜的結(jié)合非常重要,因此考慮SD可能降低了AMPA受體在膜表面的表達(dá)。

    除了谷氨酸受體的表達(dá)和功能改變外,SD還會影響谷氨酸的含量和釋放。魔角旋轉(zhuǎn)質(zhì)子磁共振波譜法是一種定量探測神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物的體外成像技術(shù),常用來評估不同腦區(qū)的谷氨酸水平。研究發(fā)現(xiàn)大鼠6 h或12 h SD后,海馬和丘腦的谷氨酸水平增高[13]。

    2.3 睡眠剝奪改變基因表達(dá)和翻譯過程轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponse element binding protein,CREB)能調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的表達(dá),通常由環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(cyclic adenosinemonophosphateprotein kinase A,cAMP-PKA)信號激活,SD阻礙海馬cAMP-PKA信號通路,從而擾亂認(rèn)知過程[6,14-15]。對嚙齒動(dòng)物的研究表明,72 h REMSD能降低海馬磷酸化CREB(PCREB)水平[15],而另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)24 h的REMSD就能使海馬DG區(qū)總CREB及P-CREB表達(dá)減少[18]。SD干擾執(zhí)行記憶編碼和鞏固的主要分子機(jī)制,尤其在cAMP-PKA信號通路的基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生紊亂。

    腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經(jīng)再生、神經(jīng)元存活和突觸可塑性的重要啟動(dòng)子,其表達(dá)是在CREB的控制之下。對大鼠進(jìn)行24 h SD,發(fā)現(xiàn)海馬DG區(qū)出現(xiàn)L-LTP抑制,BDNF降低,與之平行的P-CREB表達(dá)也降低[6]。而服用咖啡因4周能防止SD誘導(dǎo)的總CREB、P-CREB及鈣調(diào)蛋白激酶Ⅳ(calmodulin kinaseⅣ,CaMKⅣ)和BDNF減少,并阻止LTP的損害[14]。

    VECSEY等[16]測試5 h SD對小鼠海馬基因表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)533個(gè)基因表達(dá)出現(xiàn)變化。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是參與記憶鞏固過程的蛋白質(zhì)合成調(diào)整基因,5 h的SD導(dǎo)致總mTOR以及磷酸化mTOR水平降低,而睡眠恢復(fù)后2.5 h,mTOR回到基礎(chǔ)水平[16];海馬的突觸可塑性也在相同的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常[17]。

    2.4 慢性睡眠剝奪損害海馬的神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)發(fā)生包括細(xì)胞增殖、分化、成熟、遷移、存活以及新生細(xì)胞的功能整合到現(xiàn)有海馬網(wǎng)絡(luò)。這些新生神經(jīng)元有助于海馬功能發(fā)揮,并且在學(xué)習(xí)和記憶形成中發(fā)揮作用。對嚙齒類動(dòng)物的研究表明,短期SD(<1 d)可以促進(jìn)海馬DG區(qū)神經(jīng)發(fā)生[18],而長期睡眠不足或睡眠中斷(>2 d)最終降低海馬細(xì)胞增殖和新生神經(jīng)元形成[1]。

    對于慢性SD,文獻(xiàn)研究一致表明新生細(xì)胞的增殖和存活受到抑制。GUZMA′N-MARI′N等[19]最早報(bào)道96 h TSD后大鼠海馬DG區(qū)細(xì)胞增殖受到抑制。通過間歇性跑步機(jī)強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)法對大鼠實(shí)施4 d的TSD,然后用5-溴脫氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2’-deoxyuridine,BrdU)標(biāo)記大腦切片的新生細(xì)胞,結(jié)果表明,SD組大鼠(運(yùn)動(dòng)3 s/停止12 s)海馬DG區(qū)BrdU陽性細(xì)胞數(shù)與環(huán)境對照組(運(yùn)動(dòng)15min/停止60min)相比下降54%,與無SD組相比下降68%[19]。最近的研究應(yīng)用不同SD方法和持續(xù)時(shí)間,證實(shí)48 h SD后海馬DG區(qū)細(xì)胞增殖減少,新生細(xì)胞存活降低以及分化成熟神經(jīng)元減少[1]。

    2.5 睡眠剝奪改變食欲素系統(tǒng)食欲素(Orexin)是下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)肽,有兩種亞型:Orexin-A和B,又稱為Hypocretin 1和2(Hcrt1和2),分別激活兩種G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面受體Orexin 1受體(OX1R)和Orexin 2受體(OX2R)。其中Gq蛋白/磷脂酶C/蛋白激酶C(Gq/PLC/ PKC)是Orexin-A的關(guān)鍵信號通路,可通過調(diào)控細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2)的激活促進(jìn)細(xì)胞增殖而參與學(xué)習(xí)記憶[20]。然而,Orexin神經(jīng)元對SD高度敏感,睡眠剝奪能增加Orexin的合成、釋放和受體表達(dá)[21]。對大鼠進(jìn)行96 h REMSD,發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑核、下丘腦及大腦皮層中Orexin水平增高,而恢復(fù)睡眠3 d后降至正常。臨床研究也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者血漿中Orexin-A水平升高[22-23]。REMSD誘導(dǎo)的Orexin-A過度表達(dá)可導(dǎo)致大鼠雙側(cè)海馬神經(jīng)元損害,給予OX1R或OX2R拮抗劑能減輕SD的不利影響[24];AOU等[25]發(fā)現(xiàn)給予1 nmol/L和10 nmol/LOrexin-A時(shí),大鼠在水迷宮任務(wù)中均表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶能力減退。海馬切片的謝弗側(cè)枝-CA1電生理結(jié)果顯示,1~30 nmol/L(1 nmol/L、3 nmol/L、10 nmol/L和30 nmol/L)Orexin-A于腦室注射,可產(chǎn)生劑量依賴性和時(shí)間依賴性LTP抑制[25]。原發(fā)性失眠患者中,伴有記憶減退患者的Orexin-A水平明顯高于不伴有記憶減退患者[22]。上述研究提示SD可能通過提高腦內(nèi)Orexin-A水平,引起海馬神經(jīng)細(xì)胞損害,導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退。

    3 展望

    隨著人們生活節(jié)奏加快、社會競爭壓力的增大、不健康的生活方式以及特殊職業(yè)增加等,SD現(xiàn)象已非常普遍,這勢必會影響人們的身體健康和正常生活。若長期處于SD狀態(tài),可引起人或動(dòng)物思維紊亂、學(xué)習(xí)記憶受損。面對SD和由此引起的記憶損害,盡管有如此多的發(fā)生機(jī)制,但目前有效的解決辦法卻極為有限。有研究報(bào)道,咖啡因能預(yù)防SD誘導(dǎo)的海馬依賴性記憶損害[14],但是該藥物干預(yù)SD與記憶損害之間的作用靶點(diǎn)不明確,而且能干擾睡眠結(jié)構(gòu),長期應(yīng)用會引起睡眠紊亂,反而加重記憶損害。因此進(jìn)一步探討海馬與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的分子與細(xì)胞機(jī)制和特異性靶點(diǎn),對開發(fā)有效藥物治療SD伴隨的學(xué)習(xí)記憶功能損害具有重要臨床意義。

    SD誘導(dǎo)內(nèi)源性O(shè)rexin-A高表達(dá),引起海馬神經(jīng)元損傷,造成正常海馬功能損害,這將成為睡眠剝奪影響學(xué)習(xí)記憶的主要分子與細(xì)胞機(jī)制。通過特異性阻斷和調(diào)控這一信號通路上的某一靶點(diǎn),既能改善睡眠,又能逆轉(zhuǎn)SD所致的學(xué)習(xí)記憶損害。因此,對Orexin及其受體參與睡眠—覺醒和學(xué)習(xí)記憶機(jī)制的研究,對尋找新靶點(diǎn)防治睡眠障礙及其所造成的學(xué)習(xí)記憶損害,具有重要的臨床意義。

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    R740(

    2016-10-09)

    A(責(zé)任編輯:肖雅妮)

    10.3969/j.issn.1002-0152.2017.04.014

    ☆國家自然科學(xué)基金(編號:81471345)

    *山東省泰安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(泰安271000)

    △山東省巨野縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

    ※山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科

    ◎山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(濟(jì)南250014)

    ○☆通信作者(E-mail:tangjiyou@sohu.com)

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