休止期脫發(fā)診療新進(jìn)展

章星琪

510080廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

休止期脫發(fā)診療新進(jìn)展

章星琪

510080廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

正常毛囊周期循環(huán)往復(fù)，經(jīng)過生長期（anagen）2～8年、退行期（catagen）4～6周、休止期（telogen）2～4個(gè)月和脫出期（exogen）。脫出期是自毛干脫出后至下一個(gè)周期的新毛干長出為止，為休止期晚期和生長期早期。整個(gè)頭皮有約10萬個(gè)毛囊，90%～95%處于生長期，5%～10%處于休止期，僅有少數(shù)毛囊處于退行期，每天毛發(fā)脫落100～150根［1］。毛囊各自為中心進(jìn)行不同步的周期循環(huán)，正常情況下不會同時(shí)大量脫發(fā)，不同于動物的毛囊會進(jìn)行同步循環(huán)，有明顯的脫毛期。如果毛囊周期循環(huán)出現(xiàn)問題，則會導(dǎo)致異常性脫發(fā)。

休止期脫發(fā)是一種由于毛囊周期紊亂、以大量休止期毛發(fā)同步脫落為特征的彌漫性、非瘢痕性脫發(fā)疾病，由Kligman在1961年命名［2］。此時(shí)頭皮毛囊70%處于生長期，30%處于休止期。休止期脫發(fā)是彌漫性脫發(fā)的最常見的病種，根據(jù)病程長短可分為急性和慢性［1］。急性休止期脫發(fā)起病急，每日脫發(fā)量＞300根，常引起患者心理壓力增大。潛伏期一般為2～3個(gè)月。病程多持續(xù)4～6個(gè)月，95%的患者脫發(fā)能在半年內(nèi)自行得到控制。慢性休止期脫發(fā)往往與慢性病伴發(fā)，可稱為慢性彌漫性休止期脫發(fā)，少數(shù)屬特發(fā)性，即慢性休止期脫發(fā)，無明顯病因。病程常＞6個(gè)月，可長達(dá)2～3年。季節(jié)性休止期脫發(fā)可發(fā)生于正常人，脫發(fā)量較正常略多，但一般不超過100根，且持續(xù)時(shí)間＜1個(gè)月。

一、流行情況和發(fā)病因素

休止期脫發(fā)多為散發(fā)或亞臨床病例，故發(fā)病率未見精確統(tǒng)計(jì)。急性休止期脫發(fā)發(fā)病前2～4個(gè)月可有誘發(fā)因素，如發(fā)熱、重病、住院、手術(shù)、出血、藥物、節(jié)食、產(chǎn)后、重金屬（如砷、鉈、硒等）、日光性、頭皮接觸性皮炎、離婚、喪偶等重大應(yīng)激事件。亦可發(fā)生在每年7～10月份的季節(jié)轉(zhuǎn)換之時(shí)，尋找不到誘因的特發(fā)性病例可占三分之一。

慢性休止期脫發(fā)的誘因包括甲狀腺疾病、缺鐵性貧血、腸病性肢端皮炎、鋅缺乏、節(jié)食［3］、低蛋白血癥、胰腺疾病所致營養(yǎng)不良、惡性腫瘤晚期、SLE和皮肌炎、HIV感染、厭食癥；藥物性包括維A酸、細(xì)胞毒、抗甲狀腺、抗驚厥、抗凝、抗高血壓藥如β阻滯劑和血管緊縮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鋰劑、重金屬鎘［4］、HPV疫苗、多巴胺激動劑、拉莫三嗪、丙戊酸鎂等［2］。目前尚未發(fā)現(xiàn)休止期脫發(fā)與遺傳相關(guān)。

二、發(fā)病機(jī)制

本病由毛囊周期紊亂所致，毛囊周期改變?nèi)缟L期和休止期的縮短或延長、毛囊同步循環(huán)均可誘導(dǎo)毛干在休止期同步脫出，從而導(dǎo)致休止期脫發(fā)的發(fā)生。Headington等［5］認(rèn)為，造成休止期脫發(fā)的機(jī)制有以下5種：①即刻生長期逸出（immediate anagen release），如應(yīng)激造成生長期縮短提前進(jìn)入休止期；②延遲生長期逸出（delayed anagen release），如產(chǎn)后脫發(fā)；③即刻休止期逸出（immediate telogen release），如外用米諾地爾導(dǎo)致休止期變短；④短生長期綜合征（short anagen syndrome），即生長期短導(dǎo)致毛發(fā)呈短發(fā)狀態(tài)，如先天性少毛癥和外胚葉發(fā)育不良；⑤延遲休止期逸出（delayed telogen release），即休止期延長，如季節(jié)性脫發(fā)。而Rebora主張可以歸納為3種［6］：①毛干過早脫出，如使用米諾地爾時(shí)導(dǎo)致提前進(jìn)入生長期和休止期縮短，而發(fā)生的早期脫發(fā)；②毛干同步脫出，如產(chǎn)后脫發(fā)和季節(jié)性脫發(fā)，分別是生長期延長和休止期延長；③毛囊提早進(jìn)入休止期，如藥物、節(jié)食和自身免疫等病理性因素造成生長期毛囊提前進(jìn)入休止期。

急性休止期脫發(fā)的發(fā)生機(jī)制大多是即刻生長期逸出即毛囊提早進(jìn)入退行期；而產(chǎn)后脫發(fā)的機(jī)制是延遲生長期逸出或同步脫出中的生長期延長類型，即妊娠時(shí)生長期延長脫發(fā)減少，分娩后同步脫出；季節(jié)性脫發(fā)則是同步脫出中的休止期延長類型。另外，在HIV病毒感染患者發(fā)生休止期脫發(fā)時(shí)，可觀察到毛囊干細(xì)胞凋亡，可能是其發(fā)生機(jī)制之一。然而，慢性休止期脫發(fā)的成因可能是原發(fā)的、特發(fā)性的，也可能是毛囊生長期長度差異減少所致［7］。

在臨床上，導(dǎo)致毛囊提早進(jìn)入休止期最多見的是應(yīng)激，致病因素導(dǎo)致處于生長期Ⅰ～Ⅴ期的毛囊細(xì)胞有絲分裂終止，快速進(jìn)入休止期，導(dǎo)致大面積脫發(fā)同步發(fā)生。缺鐵、缺鋅、低蛋白和營養(yǎng)不良主要是影響毛母質(zhì)快速分裂的細(xì)胞合成DNA和蛋白質(zhì)，應(yīng)激事件和精神壓力可作為主要誘因、加重因素和對脫發(fā)的反應(yīng)，應(yīng)激可釋放P物質(zhì)、促腎上腺皮質(zhì)激素和神經(jīng)生長因子等，均可誘導(dǎo)毛囊從生長期進(jìn)入退行期。

三、臨床表現(xiàn)和處理

1.臨床表現(xiàn)：急性休止期脫發(fā)的發(fā)病急，患者往往能夠說出脫發(fā)增多的日期。每日脫發(fā)量常達(dá)200～300根，甚至可超過1 000根，整個(gè)病程脫發(fā)總數(shù)可超過1萬根。男女均可罹患，但女性多見，原因可能是女性頭發(fā)長，脫落后容易引起重視［8］?；颊呖捎蓄^皮微痛或敏感的伴隨現(xiàn)象。急性休止期脫發(fā)病程一般＜3個(gè)月，少數(shù)達(dá)4～6個(gè)月?；颊叱１容^焦慮，恐懼是否會全部脫光及大病的征兆。部分患者脫發(fā)嚴(yán)重，可造成毛發(fā)稀疏。脫發(fā)多突然停止，也可以是緩慢停止。一般3～6個(gè)月后，新生毛發(fā)生成替代舊毛發(fā)，毛發(fā)稀疏情況得到改善。

慢性休止期脫發(fā)常累及中年女性［9］，病程長且有波動。產(chǎn)后脫發(fā)常累及1/3～1/2的產(chǎn)婦，發(fā)生于分娩后2～5個(gè)月［10］。季節(jié)性脫發(fā)多發(fā)生于7～10月，可能是日光照射所致。特發(fā)性的慢性休止期脫發(fā)多發(fā)生于中年女性，脫發(fā)情況時(shí)好時(shí)壞，病程＞6個(gè)月，可能與生長期縮短有關(guān)。由器質(zhì)性病變造成的慢性彌漫性休止期脫發(fā)，多數(shù)與營養(yǎng)不良、長期慢性疾病伴發(fā)。藥物引起的常發(fā)生于用藥后6～12周，機(jī)制是藥物導(dǎo)致毛囊提早進(jìn)入休止期。如果持續(xù)用藥脫發(fā)持久不愈，可停藥3個(gè)月以驗(yàn)證藥物與脫發(fā)的相關(guān)性。

頭部檢查可見毛發(fā)分布正常，密度正?；驕p低，極少數(shù)患者則明顯降低。少數(shù)患者可在短期內(nèi)失去一半或三分之二的毛發(fā)，但未見毛發(fā)完全脫落而造成全禿的報(bào)道。脫發(fā)為彌漫性，全頭均勻分布，枕部與其他部位同等受累，但前額短發(fā)和顳部毛發(fā)變薄是本病較為明顯的征象。頭皮正常，無炎癥表現(xiàn)，毛干無變細(xì)，并可有大量新生短發(fā)。拉發(fā)試驗(yàn)陽性或弱陽性，即脫落的毛發(fā)達(dá)不到陽性標(biāo)準(zhǔn)的10%，只有1%～2%,但遠(yuǎn)比正常人多。脫落毛發(fā)的發(fā)根多為杵狀發(fā)，不同于斑禿患者多具有生長期發(fā)根的改變。

2.皮膚鏡征象和其他影像檢查：頭皮的皮膚鏡征象主要為多量毳毛生長，毛囊單位的毛干數(shù)目正?；蚵詾闇p少，終毛發(fā)干直徑較均勻，粗細(xì)差異＜20%，無斷發(fā)、黑點(diǎn)等征象［11-12］。另外還可見頭皮近皮面毛干的色素減退，而且隨病程延長，皮膚鏡下色素減退毛干的比例呈線性下降，毳毛比例則呈線性上升，提示可通過頭皮皮膚鏡下毳毛及色素減退毛干的比例大致判斷患者后期病程長短。

頭皮毛發(fā)圖像分析檢查的原理基于毛干只在生長期延長。在剃發(fā)后2～3 d取相，可以區(qū)分延長的生長期毛干和不延長的退行期/休止期，并計(jì)算比例。尚可進(jìn)行拔發(fā)試驗(yàn)和發(fā)根顯微相檢查［13］，以觀察休止期發(fā)根占所有發(fā)根的比例，確定有無休止期發(fā)根增多現(xiàn)象。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查與病理表現(xiàn)：可進(jìn)行血常規(guī)、鐵蛋白、血清鐵、甲狀腺功能、性激素水平如睪酮和雙氫睪酮、性激素結(jié)合蛋白、泌乳素、結(jié)締組織病自身抗體、C反應(yīng)蛋白、血細(xì)胞沉降率、梅毒血清學(xué)檢查等。

正常頭皮的休止期毛囊大約占所有毛囊的6.5%，生長期∶休止期的比例為14∶1，終毛∶毳毛的比例為8∶1。急性休止期脫發(fā)的頭皮組織病理改變與健康人無差異，甚至超過健康人，即生長期∶休止期比例正?；蚋摺Ｔ蚩赡苁腔顧z時(shí)已有多量新生毳毛出現(xiàn)，此時(shí)毛囊已經(jīng)進(jìn)入生長期，故存在多量的生長期毛囊，生長期比休止期達(dá)到或高于正常。無毛囊微小化，終毛比毳毛正常，可與雄激素性脫發(fā)相鑒別，后者是4∶1，甚至可達(dá)2∶1。慢性休止期脫發(fā)的休止期毛囊增多，占所有毛囊的11%，生長期∶休止期改變至8∶1，終毛比毳毛則正常。另外，頭皮組織內(nèi)基本上無，或者很輕微的炎癥改變［14］。毛囊計(jì)數(shù)應(yīng)為在橫切片的皮脂腺層面進(jìn)行，此水平為永久毛囊，而計(jì)算生長期比休止期和終毛比毳毛則需要在其下的周期毛囊層面或豎切面進(jìn)行。

4.診斷和鑒別診斷：診斷主要通過病史和臨床表現(xiàn)，以及毛發(fā)?？茩z查。鑒別診斷主要是彌漫性斑禿、雄激素性脫發(fā)即男性型、女性型脫發(fā)。彌漫性斑禿的發(fā)病亦為急性，脫發(fā)往往比急性休止期脫發(fā)嚴(yán)重，可見小脫發(fā)斑，脫落的發(fā)根是生長期和休止期毛干，皮膚鏡有典型的征象，如感嘆號發(fā)、斷發(fā)、黑點(diǎn)等［15］。雄激素性脫發(fā)有特定的脫發(fā)區(qū)域，一般只累及頂部和頂枕部，而枕部尤其是下枕部毛發(fā)正常［16-17］。尚有極少數(shù)患者主訴長期大量脫發(fā)，但毛發(fā)密度及分布并無異常，需要排除心因性假性脫發(fā)，必要時(shí)需組織病理學(xué)檢查以確診。

5.治療與預(yù)后：急性彌漫性脫發(fā)常引起患者的恐慌和心理問題，影響美容和生活質(zhì)量。治療首先是通報(bào)病情和安撫患者，預(yù)報(bào)病程常能使患者得到安慰。停用誘導(dǎo)退行期的藥物如β阻滯劑、維A酸、他巴唑等抗甲狀腺藥物、抗凝劑等，補(bǔ)充鐵、鋅和蛋白質(zhì)，可使用多種維生素和微量元素。外用5%米諾地爾酊，使休止期縮短，加速生長期的發(fā)生。治療前景在于發(fā)現(xiàn)對調(diào)整毛囊周期針對性更強(qiáng)的藥物，如抑制退行期和脫出期，使毛發(fā)更長久地存留在毛囊中。

急性休止期脫發(fā)是自限性疾病，絕大部分患者的脫發(fā)常在數(shù)月內(nèi)自行緩解。如果長期不緩解，需要考慮雄激素性脫發(fā)和彌漫性斑禿，以及腸道吸收不良、貧血、慢性失血的可能性。另外，產(chǎn)后脫發(fā)患者愈后會在一定時(shí)間內(nèi)有周期性脫發(fā)增多情況，即遺留毛囊周期同步化的情況。少數(shù)女性急性休止期脫發(fā)和產(chǎn)后脫發(fā)患者可繼發(fā)女性型脫發(fā)［10,18］。

四、毛囊周期研究進(jìn)展

毛干合成和著色僅在生長期進(jìn)行，在退行期發(fā)生一系列改變，毛囊退行性變、毛球黑素停止合成、毛乳頭濃縮、向上移動、停止在膨大部水平以下。休止期時(shí)細(xì)胞增殖和生化活動相對靜止，此時(shí)杵狀發(fā)仍在發(fā)鞘內(nèi)［19］。在排出期毛干排出是主動性的，有蛋白酶參與。

毛囊周期的調(diào)控因素有很多種，多個(gè)信號傳導(dǎo)通道分子參與周期調(diào)控［20］。生長期是由下列因素引起的：WNT家族（WNT3a和 WNT7a），β聯(lián)蛋白、noggin、STAT3信號通路、Shh（sonic hedgehog）等；退行期則由轉(zhuǎn)化生長因子β1和β2、成纖維細(xì)胞生長因子5、神經(jīng)營養(yǎng)因子3和4、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、p75和催乳素等誘導(dǎo)；在骨形態(tài)發(fā)生蛋白4和轉(zhuǎn)化生長因子的影響下，毛囊停滯于休止期［21］。另外，內(nèi)分泌因素、神經(jīng)精神因素等亦參與其中，各種因素相互影響，協(xié)同作用。目前尚不清楚是何種始動因素導(dǎo)致休止期的產(chǎn)生，冀望進(jìn)一步的研究能夠明辨關(guān)鍵分子，加以干涉，以期達(dá)到預(yù)防和治療的目的。

五、結(jié)語

休止期脫發(fā)以大量休止期毛發(fā)同步脫落為特征，其中急性休止期脫發(fā)是彌漫性脫發(fā)的常見病種，起病急，每日脫發(fā)量可達(dá)200～300根或以上。誘發(fā)因素通常包括發(fā)熱、重病、手術(shù)、藥物等重大應(yīng)激事件，病程多持續(xù)3個(gè)月左右。治療重點(diǎn)在于病情通告及心理輔導(dǎo)，口服多種維生素等營養(yǎng)藥物，外用5%米諾地爾，以促進(jìn)休止期毛囊轉(zhuǎn)入生長期，加速生發(fā)過程。

［1］Malkud S.Telogen Effluvium:a Review［J］.J Clin Diagn Res,2015,9（9）:WE01-03.DOI:10.7860/JCDR/2015/15219.6492.

［2］Grover C,Khurana A.Telogen effluvium［J］.Indian J Dermatol VenereolLeprol,2013,79（5）:591-603.DOI:10.4103/0378-6323.116731.

［3］Kaimal S,Thappa DM.Diet in dermatology:revisited［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2010,76（2）:103-115.DOI:10.4103/0378-6323.60540.

［4］Abdel Aziz AM,Sh Hamed S,Gaballah MA.Possible relationship between chronic telogen effluvium and changes in lead,cadmium,zinc,and iron total blood levels in females:a case-control study［J］.Int J Trichology,2015,7（3）:100-106.DOI:10.4103/0974-7753.167465.

［5］Headington JT.Telogen effluvium.New concepts and review［J］.Arch Dermatol,1993,129（3）:356-363.

［6］Rebora A.Telogen effluvium revisited［J］.G Ital Dermatol Venereol,2014,149（1）:47-54.

［7］Gilmore S,Sinclair R.Chronic telogen effluvium is due to a reduction in the variance of anagen duration［J］.Australas J Dermatol,2010,51（3）:163-167.DOI:10.1111/j.1440-0960.2010.00654.x.

［8］楊雨清,戚世玲,李水鳳,等.2例急性休止期脫發(fā)的臨床表現(xiàn)［J］.臨床皮膚科雜志,2014,43（9）:545-547.

［9］Chen W,Yang CC,Todorova A,et al.Hair loss in elderly women［J］.EurJDermatol,2010,20（2）:145-151.DOI:10.1684/ejd.2010.0828.

［10］Rebora A,Guarrera M,Drago F.Postpartum telogen effluvium［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30（3）:518.DOI:10.1111/jdv.12914.

［11］Miteva M,Tosti A.Hair and scalp dermatoscopy［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（5）:1040-1048.DOI:10.1016/j.jaad.2012.02.013.

［12］Lacarrubba F,Micali G,Tosti A.Scalp dermoscopy or trichoscopy［J］.Curr Probl Dermatol,2015,47:21-32.DOI:10.1159/000369402.

［13］章星琪.毛發(fā)疾病領(lǐng)域診斷技術(shù)和方法［J］.中華皮膚科雜志,2012,45（9）:683-686.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2012.09.030.

［14］Sinclair R,Jolley D,Mallari R,et al.The reliability of horizontally sectioned scalp biopsies in the diagnosis of chronic diffuse telogen hair loss in women［J］.J Am Acad Dermatol,2004,51（2）:189-199.DOI:10.1016/S0190.

［15］Zhao Y,Zhang B,Caulloo S,et al.Diffuse alopecia areata is associated with intense inflammatory infiltration and CD8+T cells in hair loss regions and an increase in serum IgE level［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2012,78（6）:709-714.

［16］Torres F,Tosti A.Female pattern alopecia and telogen effluvium:figuring out diffuse alopecia［J］.Semin Cutan Med Surg,2015,34（2）:67-71.DOI:10.12788/j.sder.2015.0142.

［17］Bittencourt C,Ferraro DA,Soares TC,et al.Chronic telogen effluvium and female pattern hair loss are separate and distinct forms of alopecia:a histomorphometric and immunohistochemical analysis［J］.Clin Exp Dermatol,2014,39（8）:868-873.DOI:10.1111/ced.12406.

［18］Perez-Mora N,Goren A,Velasco C,et al.Acute telogen effluvium onset event is associated with the presence of female androgenetic alopecia:potential therapeutic implications［J］.Dermatol Ther,2014,27（3）:159-162.DOI:10.1111/dth.12101.

［19］Geyfman M,Plikus MV,Treffeisen E,et al.Resting no more:redefining telogen,the maintenance stage of the hair growth cycle［J］.Biol Rev Camb Philos Soc,2015,90（4）:1179-1196.DOI:10.1111/brv.12151.

［20］Plikus MV,Van Spyk EN,Pham K,et al.The circadian clock in skin:implications for adult stem cells,tissue regeneration,cancer,aging,and immunity［J］.J Biol Rhythms,2015,30（3）:163-182.DOI:10.1177/0748730414563537.

［21］Lee J,Tumbar T.Hairy tale of signaling in hair follicle development and cycling［J］.Semin Cell Dev Biol,2012,23（8）:906-916.DOI:10.1016/j.semcdb.2012.08.003.

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2016-12-14）

（本文編輯：吳曉初）